中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問題（上）

1、中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問題（上）         您正在瀏覽的臨床醫(yī)學(xué)論文是中醫(yī)臨床科研設(shè)計(jì)的幾個(gè)問題（上）            關(guān)鍵詞 科研設(shè)計(jì) 健康網(wǎng)訊:          四川省中醫(yī)藥研究院 張 毅 研究員（6 10041）    提高臨床療效和學(xué)術(shù)水平是當(dāng)前中醫(yī)醫(yī)療亟需

2、解決的問題，關(guān)系到"中醫(yī)牌還 能打多久"這個(gè)中醫(yī)的命運(yùn)問題。這個(gè)問題已經(jīng)引起中醫(yī)藥管理部門和中醫(yī)學(xué)術(shù)界 的高度重視，所以，積極進(jìn)行中醫(yī)臨床科研，不僅具有較大的學(xué)術(shù)價(jià)值，也有重要 的歷史意義。    （一）科研目的    研究目的是整個(gè)臨床科研所要研究和解決的問題，它是整個(gè)研究設(shè)計(jì)的核心。 換言之，就是整個(gè)研究研究想要說明的問題、要達(dá)到的目的或目標(biāo)。它是制定臨床 方案或研究計(jì)劃的前提，只有圍繞研究目的來制定臨床研究方案和計(jì)劃，才能達(dá)到 預(yù)期的結(jié)果。研究目的將直接制約和限定著受試對象、處理因素、研究

3、效應(yīng)指標(biāo)。    1.確立研究目的原則和依據(jù)    (1)研究目的應(yīng)具體明確，具有可行性，要結(jié)合中醫(yī)藥特點(diǎn)。一個(gè)臨床研究宜 圍繞一個(gè)主要目的設(shè)計(jì)，一般不宜過多或涉及面過寬。    例：同樣是治療中風(fēng)的藥物，由于該病有中經(jīng)絡(luò)和中臟腑的不同，腦血管疾病 分別有急性期和恢復(fù)期之別，在確定研究目的時(shí)，就不能籠統(tǒng)地"觀察本藥對中風(fēng) 的臨床療效"，而應(yīng)當(dāng)具體寫明是觀察本藥對該病恢復(fù)肢體功能(或語言功能)的臨 床療效，還是側(cè)重在了解該藥對急性期神志昏迷的改變或稱為醒腦開

4、竅作用，二者 在臨床設(shè)計(jì)上其受試對象、處理因素、效應(yīng)指標(biāo)的評價(jià)都是決然不同的。    (2)參照既往實(shí)驗(yàn)室研究。臨床研究前的藥效學(xué)研究證實(shí)已有的藥理效用，可 以在臨床研究中進(jìn)行設(shè)計(jì)。就是說臨床研究目的應(yīng)與藥效學(xué)研究相對應(yīng)。而臨床前 的毒理學(xué)指標(biāo)對研究目的的確立也很有指導(dǎo)意義。一般在毒理學(xué)研究中的某些毒性 反應(yīng)，在臨床研究中也應(yīng)有針對性的設(shè)計(jì)觀察。例：腫瘤的輔助用藥中有升高白細(xì) 胞及提高免疫功能的藥物，因?yàn)槎叩呐R床療程不同，前者一般在一個(gè)月之內(nèi)，而 提高免疫功能的觀察周期一般為2-3個(gè)月，如果慢性毒性研究沒有達(dá)到要求的時(shí)間 ，在確立研究目的時(shí)就不能設(shè)計(jì)觀

5、察其提高免疫的功能。    (3)參照處方組成功能特點(diǎn)或既往的研究工作基礎(chǔ)。由于中藥藥理學(xué)的特殊性 ，其實(shí)驗(yàn)室的藥效學(xué)研究對某些疾病來說，還不容易達(dá)到真實(shí)客觀反映其藥效的要 求，有時(shí)候需要參考其處方組成和功能主治特點(diǎn)，或既往研究基礎(chǔ)來確立研究目的 。還要根據(jù)處方中有無十八反、十九畏或特殊毒性組成的藥，在研究目的中特別指 明安全性觀察將要引起注意的內(nèi)容。    (4)要注意聽取專家的意見。有時(shí)候某個(gè)中藥可能對幾種疾病或多個(gè)方面都有 一定作用，專家可能會(huì)科學(xué)客觀地提出指導(dǎo)性的意見，或主管部門根據(jù)法律法規(guī)要 求，對其做出

6、某些限定。這些在確立研究目的時(shí)，均應(yīng)予以充分關(guān)注。    (5)任何臨床研究目的的確立，由于在人體進(jìn)行，都應(yīng)履行正規(guī)的法律法規(guī)審 批程序，也不應(yīng)延伸或擴(kuò)展研究目的的范圍。    2研究目的表述    (1)首先在臨床研究方案中要有專題進(jìn)行表述，要十分重視其表述的內(nèi)容。    (2)表述要具體明確。比如有的只寫"為觀察本藥的療效及安全性"就不夠具體 規(guī)范，本藥是指什么制劑形式，對什么病證的療效，哪方面的療效（是防治的療

7、效 ，還是治療改善某一癥狀指征的療效，是輔助治療的療效還是合并用藥的效果）等 等，均不得而知，由于目的不明確，在研究設(shè)計(jì)時(shí)容易出現(xiàn)針對性不強(qiáng)，導(dǎo)致整個(gè) 研究的失敗或缺陷過多。    (3)研究目的表述，有時(shí)候可以突出地側(cè)重在某些方面，不一定涉及面太寬， 可以羅列幾點(diǎn)。    如對某腫瘤用藥的研究目的表述："觀察減輕放療、化療毒性的作用；觀 察對氣虛血瘀證候的治療效果；觀察提高某種腫瘤患者免疫功能的作用；觀察 該藥的安全性及不良反應(yīng)"。有時(shí)也需要有針對性地特別指出某一具體方面，例如 "觀

8、察某藥的安全性及耳毒性作用和對皮膚的損害"等等。    （二）病例    選擇合格的病例，是臨床研究的重要環(huán)節(jié)。病例選擇涉及受試樣本、合格受試 者標(biāo)準(zhǔn)和受試病例的導(dǎo)入等內(nèi)容。    1受試樣本    受試樣本主要指接受臨床研究的一部分個(gè)體病例而言。樣本含量的大小一般依 研究階段和受試病種而定。如新藥臨床試驗(yàn)規(guī)定，期臨床研究：受試?yán)龜?shù)一般為 2030例。期臨床研究：研究組例數(shù)不少于100例，對照組例數(shù)與之均等；采取多 中心臨床研

9、究，每個(gè)中心所觀察的例數(shù)（指試驗(yàn)組）不少于20例；避孕藥要求不少 于100例。期臨床研究：研究組一般不少于300例，對照組例數(shù)不少于研究組例數(shù) 的1/3，采取多中心臨床研究，每個(gè)中心所觀察的例數(shù)不少于20例。避孕藥要求不 少于1000例。期臨床研究：新藥試生產(chǎn)期間的臨床研究單位30個(gè)，病例數(shù)不少于 2000例。但是對罕見或特殊病種可說明具體情況，申請減少研究例數(shù)。    在具體臨床研究確定受試樣本（分析研究結(jié)果時(shí)同樣參照）時(shí)，應(yīng)注意以下幾 個(gè)問題：    1.處理好樣本與總體的關(guān)系?？傮w是同質(zhì)的個(gè)體所構(gòu)成的全體，總

10、體所包含的 個(gè)體數(shù)可以為無窮大，而且往往是設(shè)想的或抽象的。要研究總體的規(guī)律，不可能將 總體的所有個(gè)體都觀察到，而只能對總體中所抽取的一部分個(gè)體（樣本）進(jìn)行觀察 ，并依據(jù)樣本所得到的結(jié)果來推測總體的情況。例如，所有高血壓病人都具有患高 血壓這個(gè)同質(zhì)的特征，是一個(gè)總體；用某種新藥觀察治療高血壓病人100例，有效 率為60%；我們所觀察到的只是含量為100的一個(gè)樣本，如果用這個(gè)新藥治療其他高 血壓病人，是否也會(huì)獲得同樣的效果呢？這就需要以樣本的療效來推測總體的療效 。而能否正確地從樣本來推測總體，關(guān)系到研究結(jié)論正確與否的關(guān)鍵問題。    2.樣本的選擇要有代表

11、性。代表性是指從統(tǒng)計(jì)學(xué)上講樣本的抽樣應(yīng)符合總體規(guī) 律，即臨床研究的受試者應(yīng)能代表靶人群的總體特征，既要考慮病種，又要考慮病 情輕重；所選的病種應(yīng)符合藥物的作用特點(diǎn)，在臨床研究中藥物的療效能充分體現(xiàn) 藥物的藥理作用；同時(shí)，在選擇病情的輕重方面也不能偏倚，不能只選輕病人或只 選重病人，更不能研究組選輕病人，對照組選重病人。    3.樣本的含量應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。樣本的大小是涉及研究結(jié)論可靠性以及最有 效利用人力資源的重要問題。在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，若樣本含量過少，所得指標(biāo)不夠穩(wěn)定 ，結(jié)論缺乏充分的根據(jù)；若樣本含量過多，會(huì)增加實(shí)際工作中的困難，并造成人力 和物力的浪費(fèi)

12、。樣本含量的大小應(yīng)根據(jù)研究目的、使用此方法的對象的多少、不同 研究階段、研究目的及評價(jià)方法的難度而定，并應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求。從統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義上將，樣本越大，越和總體的情況相接近，正確性越高；樣本越小，抽樣誤差相 應(yīng)地越大，往往得出錯(cuò)誤的結(jié)論。    但是，樣本的含量往往依從于受試病種。例如降壓藥受試?yán)龜?shù)可根據(jù)上述不同 研究階段選擇樣本數(shù)，因?yàn)槭褂媒祲核幍幕颊咻^多，而且評價(jià)方法簡單易行。但治 療急性心肌梗塞的溶栓藥則例數(shù)可以少些，因?yàn)槿芩ㄖ委熞笤诩毙孕募」Ｈl(fā)病 后68小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，但病人發(fā)病后往往不可能及時(shí)就診，再加上作冠狀動(dòng)脈造影準(zhǔn) 備工作，不能在68小

13、時(shí)進(jìn)行溶栓的患者比較多，且冠狀動(dòng)脈造影技術(shù)有一定難度 ，故樣本量可以少一些。    總之，樣本含量的大小或受試?yán)龜?shù)的多少應(yīng)按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和專業(yè)知識而定，并 考慮研究目的、接受新藥、新方法對象的多少、不同研究階段和研究類型等因素。 如果治療特殊病種病例可以少些，如果是預(yù)防性藥則例數(shù)應(yīng)多。用于治療的藥則可 以相對少些，估計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率則例數(shù)應(yīng)多些。具體例數(shù)應(yīng)該通過統(tǒng)計(jì)計(jì)算得出 。    2. 合格受試者標(biāo)準(zhǔn)    2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)    中醫(yī)

14、臨床科研的目標(biāo)，既有治療中醫(yī)疾病、中醫(yī)證候者，也有治療西醫(yī)疾病和 臨床癥狀者。所以，臨床研究的設(shè)計(jì)要求其基本體例是凡以中醫(yī)病、證為研究對象 者，先考慮中醫(yī)病證和證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)。考慮到臨床實(shí)際中，中醫(yī)病證治療往往參 合西醫(yī)疾病的診斷，所以在以中醫(yī)病、證為研究對象時(shí)，如果中醫(yī)病證與西醫(yī)病名 相對應(yīng)，則應(yīng)加列西醫(yī)病名，并列出西醫(yī)病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及檢測指標(biāo)作為參考；如果 中醫(yī)病證不與西醫(yī)病名相對應(yīng),則可不必列出西醫(yī)病名。在以西醫(yī)病名為研究對象 時(shí)，則先列出西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)列出中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。    21.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)   

15、0;西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)采納國內(nèi)普遍接受的診斷標(biāo)準(zhǔn)，或權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布之標(biāo)準(zhǔn)、全 國性專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)和一些權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)，以及國際上通用標(biāo)準(zhǔn)。對疾病有不同分 型的要列出分型（或分期、分度、分級）標(biāo)準(zhǔn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可 行，要求注明西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源（包括原作者和修訂者）、制定時(shí)間和簡 要的使用說明，以及采用形式如等效采用或參照擬訂。    21.2中醫(yī)病名診斷標(biāo)準(zhǔn)    中醫(yī)病名的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)分別參照各自現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來制定，若無現(xiàn)行標(biāo) 準(zhǔn)，可考慮參照最新版的高等醫(yī)藥院校教材制定，也可采用全國專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)

16、準(zhǔn)或國 際會(huì)議等提出的標(biāo)準(zhǔn)。對疾病有不同分類的要列出分類（或分期）標(biāo)準(zhǔn)。同樣，中 醫(yī)病證診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行，要求標(biāo)明中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源 (包括原作者和修訂者)、制定時(shí)間和簡要的使用說明，以及采用形式如等效采用或 參照擬訂。    21.3中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)    辨證論治是中醫(yī)學(xué)術(shù)的主要特點(diǎn)之一。中藥新藥研制也必須遵循中醫(yī)理論的這 一特點(diǎn)，無論以中醫(yī)病種還是以西醫(yī)病種為研究對象，均離不開中醫(yī)辨證。中藥新 藥研究要突出中醫(yī)辨證特色，體現(xiàn)中醫(yī)的理論特點(diǎn)是必須堅(jiān)持的一項(xiàng)原則，因此中 醫(yī)證候的診斷及觀察對

17、研究任何中藥新藥都是必備的內(nèi)容。    中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)分別參照各自現(xiàn)行的全國統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來制定，若無現(xiàn)行 標(biāo)準(zhǔn)，可考慮參照最新版的高等醫(yī)藥院校教材制定，也可采用全國專業(yè)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)或 國際會(huì)議等提出的標(biāo)準(zhǔn)。同樣，中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)原則上要公認(rèn)、先進(jìn)、可行，要 求標(biāo)明診斷標(biāo)準(zhǔn)的名稱、來源(包括原作者和修訂者)、制定時(shí)間和簡要的使用說明 ，以及采用形式如等效采用或參照擬訂。    中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容一般應(yīng)包括主癥和次癥，并將主癥和次癥分別列出； 要注意到中醫(yī)舌、脈特征；為使觀察指標(biāo)的客觀化，癥狀需分級量化。癥狀的分級

18、 量化應(yīng)根據(jù)病癥情況決定，分級量化要合理，應(yīng)具有權(quán)威性和引之有據(jù)，并標(biāo)明量 化標(biāo)準(zhǔn)及標(biāo)準(zhǔn)來源。缺少公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)而由研究者自行擬定的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)注意進(jìn)行方法學(xué) 和標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)的綜合考察，使其具有合理性、科學(xué)性和先進(jìn)性，特別注意證候的特異 性指標(biāo)或特征性指標(biāo)。例如，瘀血證的共性特征是刺痛，痛有定處，拒按，舌紫暗 或有瘀斑，脈澀。而根據(jù)不同病種瘀血發(fā)生的部位差異則在共性的基礎(chǔ)上表現(xiàn)出該 病種特有的證候特征。如冠心病心絞痛在上述基礎(chǔ)上加胸悶、心痛的特征；血淤胞 宮則有少腹痛、痛經(jīng)、經(jīng)血色黑有血塊或閉經(jīng)等特征。    3. 排除標(biāo)準(zhǔn)   

19、0;根據(jù)研究目的，可考慮以下因素具體決定某種中藥新藥臨床研究的病例排除標(biāo) 準(zhǔn)，如年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既 往病史、過敏史、生活史、治療史、鑒別診斷等方面的要求。研究階段不同，其病 例排除標(biāo)準(zhǔn)也不一致。如新藥期臨床研究排除標(biāo)準(zhǔn)如下： 包括18歲以下的兒 童和50歲以上受試驗(yàn)的人。 健康檢查不合格，肝、腎功能檢查異常者。 經(jīng) 常使用其它藥物或可能對研究藥物過敏者。 妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期，嗜煙、 嗜酒者。 注意排除可能影響研究結(jié)果和研究對象健康的隱性傳染病。 不能表 達(dá)其允諾，如精神病患者，監(jiān)獄中的犯人。    4 病例剔除與脫落標(biāo)準(zhǔn)：    按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，全體受試者均應(yīng)納入統(tǒng)