口服EGFR-TKIs的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及藥物藥物相互作用研究進(jìn)展—丁晨

1、口服EGFR-TKIs的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)以及藥物藥物相互作用研究進(jìn)展丁晨（中國(guó)藥科大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京210009）摘 要 口服活性的小分子EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）抑制劑的發(fā)展促進(jìn)了非小細(xì)胞肺癌。具有EGFG活化轉(zhuǎn)化基因的患者對(duì)EGFR-TKIs（表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑）有很好的響應(yīng)，且具有較好的臨床效果。第一代可逆ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑EGFR-TKIs吉非替尼和厄洛替尼在第一，第二防線或維持治療上都是有效的。盡管最初受益，大多數(shù)患者在一年之內(nèi)產(chǎn)生抗藥性，病例的50-60涉及到T790M突變。最近，不可逆EGFR-TKIs阿法替尼、Dacomitinib能夠共價(jià)結(jié)合并且抑

2、制ErbB家族中的多受體（EGFR,HER2和HER4）。這些藥物目前主要用于第一道防線的治療評(píng)估，但也用于確定第一代EGFR-TKIs是否獲得了耐藥性。阿法替尼是獲準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）EGFR活化突變的第一個(gè)ErbB家族阻滯劑；Dacomitinib還在三期臨床研發(fā)中*。突變體選擇性EGFR抑制劑（AZD9291、CO-1686、HM61713），專屬性靶向T790M的耐藥變異已進(jìn)入前期研發(fā)。該EGFR-TKIs不同于其靶激酶的頻譜，可逆性的結(jié)合EGFR受體，在此綜述中我們主要討論其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和潛在的藥物相互作用。1 藥代動(dòng)力學(xué)特性吸收和生物利用度口服吸收的EGFR-TK

3、Is較緩慢，使得大量的個(gè)體間及個(gè)體內(nèi)胃腸道的吸收程度趨于平緩。健康受試者和實(shí)體瘤患者均在給藥吉非替尼37小時(shí)后達(dá)到血藥濃度峰值1。單一的250mg劑量的吉非替尼給藥后的口服利用度最高能達(dá)到60%（Table 1）2。這是單獨(dú)給藥，且不受進(jìn)食影響2。然而，高pH值3條件下聯(lián)合用藥治療方法會(huì)增加胃的pH值，如與組胺H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑連用能降低吉非替尼吸收和生物利用度。若在吉非替尼給藥前后有規(guī)律的服用高劑量的抗酸劑，也會(huì)產(chǎn)生類似的結(jié)果（Table 2）3。厄洛替尼顯示出了與吉非替尼類似的吸收特性45。然而，由于進(jìn)食能增加其生物利用度（60%幾乎100%），厄洛替尼應(yīng)該在餐前1或是餐后2小時(shí)

4、后給藥45。像吉非替尼一樣，厄洛替尼的溶解度是pH依從性的，且其吸收易受胃酸抑制藥物的影響而減少5?；加袑?shí)體瘤的受試者給藥阿法替尼后25小時(shí)達(dá)到了血藥濃度峰值6。阿法替尼的完全生物利用度未知7。進(jìn)食有調(diào)節(jié)阿法替尼暴露8的作用，因此，患者需在餐前1h或餐后23h服用79。大量的患者間有血漿濃度變化6，這也符合其他獲批的口服EGFR-TKIs的標(biāo)準(zhǔn)。潛在的，由于腸道的外轉(zhuǎn)運(yùn)飽導(dǎo)致了阿法替你生物利用度的變化，也使得增加至最高血漿濃度和超過(guò)治療范圍20-50mg的暴露6（AUC，血漿濃度時(shí)間曲線下的面積）值呈非線性關(guān)系6。阿法替尼在整個(gè)生理pH范圍1-7.510有很好的溶解度，因此預(yù)期阿法替尼不與胃酸

5、抑制藥物有相互作用。Dacomitinib在口服給藥45mg時(shí)有80%的生物利用度且在單劑量和多劑量給藥是顯示出了線性動(dòng)力學(xué)1112。進(jìn)食對(duì)暴露的影響甚微，但胃酸抑制劑的使用應(yīng)盡可能避免13。因?yàn)閷?duì)于其他EGFR-TKIs而言，個(gè)體間的差異很大（變異系數(shù)高達(dá)50%），部分原因歸結(jié)為Dacomitinib較低的溶解度（BCS類依賴pH溶解型化合物）13。Table 1Table 2吉非替尼，厄洛替尼和Dacomitinib表現(xiàn)出了pH依賴性溶解度對(duì)吸收的影響（Table 2）。吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼應(yīng)空腹給藥; Dacomitinib的數(shù)據(jù)表明食物的攝入對(duì)其生物利用度沒(méi)有影響。有限的藥物動(dòng)

6、力學(xué)數(shù)據(jù)已經(jīng)報(bào)道了突變選擇性EGFR - TKIs。 CO-1686最初是作為自由基制劑管理，現(xiàn)今改用其氫溴酸鹽顯著改善了吸收，亦減少了其藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的變化14。現(xiàn)有的證據(jù)表明給成比例給藥能增加暴露，CO-1686血漿半衰期為4-5h14，HM61713為8-11h，AZD9291為50h。分布EGFR-TKIs有廣泛的組織分布，以及與血漿蛋白有中度到高度的結(jié)合的特征（吉非替尼90%，Dacomitinib 9798%）（Table 1）1518。因此，它們的分布體積很高，使得腫瘤病患體內(nèi)藥物的半衰期延長(zhǎng)（23天）2,6,12，其中半衰期較短的厄洛替尼（36h）19和阿法替尼（37h）6

7、。一次給藥阿法替尼后的8天內(nèi)取得了穩(wěn)態(tài)血漿濃度，但沒(méi)有證據(jù)顯示隨后周期中數(shù)據(jù)值的波動(dòng)。全血中血漿比例的提高，象征著阿法替尼在紅細(xì)胞中有中等程度的分布20。Dacomitinib在紅細(xì)胞及血漿之間顯示了類似的分布。有證據(jù)顯示多劑量給藥Dacomitinib后經(jīng)過(guò)輕微積累，其半衰期預(yù)計(jì)能延長(zhǎng)72h12。代謝與阿法替尼相比，吉非替尼，厄洛替尼以及Dacomitinib借由CYP-450依賴性酶在肝臟進(jìn)行廣泛的代謝。吉非替尼經(jīng)由CYP2D6和CYP3A5代謝21，產(chǎn)物主要是無(wú)效的O-去甲基吉非替尼15,21,22，之后和母體化合物一起被排泄。厄洛替尼經(jīng)由CYP3A4/3A5代謝，較小程度上由CYP1A

8、1/1A2的同工酶代謝，產(chǎn)物為有活性的去甲厄洛替尼，隨后又依次經(jīng)過(guò)氧化和葡萄糖醛酸化23,24。肝外借由腸道中的CYP3A4，肺部的CYP1A1以及腫瘤組織中的CYP1B1的代謝也有可能促進(jìn)厄洛替尼的代謝和清除。厄洛替尼及其活性的去甲基代謝產(chǎn)物在抑制EGFR酪氨酸激酶的活性上被認(rèn)為具有等價(jià)性。眾所周知吸煙能夠減少關(guān)鍵的CYP酶25，且這之后亦可能影響到經(jīng)由這些酶代謝的治療藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)的性質(zhì)。目前，研究顯示受試的CYP1A1/1A2煙民增加了厄洛替尼的代謝和清除，并且隨后按照標(biāo)準(zhǔn)的治療給藥減少了藥物暴露（詳見(jiàn)要五要五相互作用部分）26。在實(shí)體瘤患者身上，厄洛替尼在現(xiàn)煙民的血漿清除率高

9、于前煙民或是從未吸煙的受試者24個(gè)百分點(diǎn)16。在健康受試者身上，厄洛替尼在現(xiàn)煙民比之于前煙民或是不吸煙的受試者有較高血漿清除率，且暴露（AUC）低于后者3050個(gè)百分點(diǎn)26。ErbB家族的不可逆性阻滯劑中，Dacomitinib經(jīng)歷氧化和谷胱甘肽介導(dǎo)的共軛代謝，包括CYO2D6和CYP3A4的作用，其代謝產(chǎn)物O-去甲Dacomitinib相比在體外有與母體化合物類似的活性17。相反，阿法替尼經(jīng)歷了最小生物轉(zhuǎn)化以及CYP介導(dǎo)的氧化代謝可忽略不計(jì)。取而代之的是，代謝主要是與蛋白質(zhì)發(fā)生非酶催化的Michael加成產(chǎn)物，以及產(chǎn)生一些親核小分子20。此外，除了阿法替尼，還有一些潛在重要的與經(jīng)由CYP相關(guān)

10、性酶代謝、抑制或誘導(dǎo)的其他一些具有相互作用的藥物。吸煙的影響也與此相關(guān)，且會(huì)進(jìn)一步在藥物藥物相互作用中進(jìn)行討論。尚未報(bào)道有關(guān)CYP相關(guān)酶與突變選擇性EGFR-YKIs的相互作用。Table 32 藥物藥物相互作用潛在的相互作用被認(rèn)為包括個(gè)體的EGFR-TKIs與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，CYP酶（例如：抑制劑、誘導(dǎo)物或底物）以及胃酸抑制劑（H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑）的相互作用（Table 4）。與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體的相互作用ATP-結(jié)合盒藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體P-糖蛋白(P-gp，也稱為多藥耐藥蛋白1或是ABC子族B成員1 ABCB1)，乳腺癌耐藥蛋白（BCRP，也稱為ABC子族G成員2 ABCG2），以及多藥耐藥蛋白2（

11、MRP2，也稱為ABC子族C成員2 ABCC2）這三者是公認(rèn)潛在的藥物藥物相互作用2729。攝入溶質(zhì)載體（SLC）轉(zhuǎn)運(yùn)體（例：有機(jī)陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)OAT，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽OATP以及有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT）在轉(zhuǎn)運(yùn)介導(dǎo)中與EGFR-TKIs的藥物相互作用尚不明確30,31。體外研究表明，吉非替尼既是P糖蛋白的底物，同時(shí)也是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP3,32的抑制劑，厄洛替尼則是P糖蛋白和BCRP的底物兼抑制劑33,34，盡管臨床上這些研究結(jié)果的相關(guān)性還不明確。就吉非替尼而言，現(xiàn)有數(shù)據(jù)并未暗示任何的臨床相關(guān)性。厄洛替尼，也被謹(jǐn)慎告知與P糖蛋白抑制劑(如維拉帕米和環(huán)孢菌素)一起服用。上午數(shù)據(jù)可以確證與SLC轉(zhuǎn)運(yùn)

12、體之間的相互作用。Table 4阿法替尼是P糖蛋白及BECP的底物兼抑制劑35。在健康受試者中給藥利托那韋（一種有效的P糖蛋白抑制劑），與此同時(shí)或者6小時(shí)后給藥阿法替尼（40mg），結(jié)果證明其與阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)無(wú)任何相關(guān)性35。然而，另一項(xiàng)研究表明在阿法替尼（20mg）給藥前施用利托那韋暴露增加了近50%35。相比之下，在健康受試者上進(jìn)行阿法替尼與利福平（一種P糖蛋白的誘導(dǎo)物）的共施用，阿法替尼的暴露有了適度的減少（約1/3）35。就產(chǎn)品特性的匯總，如需要一并攝取P糖蛋白抑制劑時(shí)，歐盟給出的建議是使用交錯(cuò)給藥方案，即在在可能大的時(shí)間間隔進(jìn)行阿法替尼的給藥。這意味著，除去阿法替尼最好6小

13、時(shí)（P糖蛋白抑制劑一天給藥兩次）或者12h（P糖蛋白抑制劑一天給藥一次）9。美國(guó)處方信息建議臨床醫(yī)師可酌情考慮阿法替尼的用藥量，與P糖蛋白抑制劑一同給藥時(shí)減少10mg日攝入量，與P糖蛋白誘導(dǎo)物一同給藥時(shí)增加10mg日攝入量7?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明阿法替尼的治療導(dǎo)致其他P糖蛋白底物的血漿濃度變化是不可能的9。與經(jīng)由CYP酶代謝的藥物之間的相互作用大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)相互作用涉及EGFR-TKIs的代謝，尤其是經(jīng)由CYP酶代謝的。CYP有效的抑制劑和誘導(dǎo)物能夠減少EGFR-TKIs參與的個(gè)體的暴露（AUC以及Cmax）。而且，EGFR-TKIs是CYP的底物也能夠減輕其他藥物的代謝。吉非替尼主要由CYP

14、3A4代謝，也可以經(jīng)過(guò)CYP3A5、CYP1A2、CYP2D620，這表明這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)物能夠潛在的影響吉非替尼的暴露。與此最相關(guān)的是CYP3A4，因其在胃腸道中是CYP亞型中占主導(dǎo)地位，此外CYP3A4與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體36也共享著諸多底物和抑制劑。與依曲康唑（一種有效的CYP3A4抑制劑）一同給藥，能增加吉非替尼的暴露高達(dá)80%；而與利福平（一種有效的CYP3A4誘導(dǎo)物）一同給藥，能減少其暴露高達(dá)83%；苯妥英鈉（一種CYP3A4弱誘導(dǎo)物）則僅有較小的影響37,38。此外，出于對(duì)潛在毒性的考慮吉非替尼的受試者施用有效的CYP3A4抑制劑時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)控；反之，出于療效較低的考慮那些施用

15、CYP3A4誘導(dǎo)物的患者也需要被監(jiān)控（Table 4）。鑒于上述的案例，給藥時(shí)藥物的劑量調(diào)整是必要的。體外研究表明吉非替尼是CYP2D6的弱抑制劑37。尚無(wú)有關(guān)于CYP2D6抑制劑一同給交的數(shù)據(jù)報(bào)道。吉非替尼與美托洛爾（一種CYP2D6底物）的一同給藥，使得美托洛爾的暴露增加了35%，但這些變化既無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義又無(wú)臨床相關(guān)性37。厄洛替尼是一種有效的CYP1A1抑制劑，也是CYP3A4、CYP2C8中等程度的抑制劑，體外試驗(yàn)表明它也是經(jīng)由UGT1A1介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化的強(qiáng)抑制劑39。此外，厄洛替尼與CYP3A4額抑制劑和誘導(dǎo)物還有潛在的相互作用。臨床研究表明，能抑制CYP3A4的酮康唑增加了厄洛

16、替尼暴露達(dá)到86%40；反之，與CYP3A4誘導(dǎo)物利福平一同給藥，其暴露減少大于50%41。而且，與環(huán)丙沙星（CYP3A4、CYP1A2的雙重抑制劑）一同給藥時(shí)能增加其暴露高達(dá)39%，這表明當(dāng)厄洛替尼與環(huán)丙沙星或其他CYP1A2抑制劑一同給藥時(shí)需謹(jǐn)慎。吸煙誘導(dǎo)CYP1A1和CYP1A2可增加厄洛替尼的暴露達(dá)5060%4,40。厄洛替尼并未顯示出對(duì)CYP3A4/2C8底物紫杉醇有影響42。服用華法林（一種CYP3A4底物）4,43的患者也被報(bào)道其出血以及增加的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率水平。病例報(bào)告也建議謹(jǐn)慎將CYP3A4、CYP2C8底物諸如辛伐他汀、苯妥英44,45一起給藥。受限于CYP1A1在人體組織

17、內(nèi)的表達(dá)46，CYP1A1的強(qiáng)抑制劑的生理學(xué)相關(guān)性尚未闡明。相比較而言，體外研究表明阿法替尼既不是CYP450的抑制劑也非其誘導(dǎo)物7，因此不可能影響CYP相關(guān)酶的底物的代謝。Dacomitinib的體外試驗(yàn)47表明它是CYP2D6的底物兼抑制劑。帕羅西?。–YP2D6的有效抑制劑）在健康顯著而廣泛的CYP2D6代謝能力受試者上的研究表明其增加了Dacomitinib暴露達(dá)37%48。Dacomitinib在CYP2D6弱代謝者身上未做研究，杰克可能相似或與前者相比至多多10%49的暴露。Dacomitinib暴露的適度影響不大可能是臨床相關(guān)的，這表明當(dāng)與CYP2D6抑制劑一同給藥時(shí)給藥劑量的調(diào)

18、整是不必須的49。當(dāng)在廣泛的CYP2D6受試者中，Dacomitinib與美沙芬（一種CYP2D6底物）一同給藥時(shí)美沙芬的暴露增加了近（900%），而Dacomitinib的暴露機(jī)會(huì)沒(méi)有變化。這即突出了Dacomitinib作為一種強(qiáng)效的CYP2D6抑制劑47。此外與高度CYP2D6代謝依從性的藥物一起服用時(shí)可能需要調(diào)整給藥劑量或選用替代藥物。與胃酸抑制藥物的相互作用如上述所討論的，一同給藥H2受體拮抗劑或者質(zhì)子泵抑制劑時(shí)能夠大幅降低吉非替尼、厄洛替尼、Dacomitinib的血漿濃度水平。鑒于癌癥患者經(jīng)常需要酸還原療法來(lái)對(duì)抗胃食管反流病的癥狀，這種相互作用是臨床相關(guān)的。然而，BR.21實(shí)驗(yàn)治

19、療NSCLC49的回顧性分析闡明了胃酸抑制藥物與厄洛替尼一同給藥時(shí)未對(duì)藥物血漿濃度、l臨床結(jié)果（無(wú)進(jìn)展生存期PFS或總生存期OS）造成重大影響及其他不良反應(yīng)50。進(jìn)一步的單中心分析表明胃酸分泌抑制劑對(duì)NSCLC（n=100）51或是那些隱性EGFR活化突變患者無(wú)影響(n=43)52。吸煙如上述所討論的，吸煙減少了厄洛替尼的暴露。在BR.21實(shí)驗(yàn)中，比之于從未吸煙的受試者現(xiàn)煙民對(duì)厄洛替尼有較低的完全或部分的響應(yīng)（3.9% V.S. 24.7%；p <0.001）49，且經(jīng)歷較小的毒性49。其穩(wěn)定狀態(tài)波谷處的血漿濃度是前煙民或從未吸煙的受試者低2倍53。與從未吸煙的NSCLC患者相比，現(xiàn)煙民

20、在厄洛替尼給藥劑量成倍增加時(shí)其暴露趨于穩(wěn)定狀態(tài)，乃至于增加至最大耐受劑量一倍事故（150mg/天增至300mg/天）54。給藥濃度300mg/天的吸煙受試者的穩(wěn)態(tài)血漿濃度及皮疹及腹瀉的發(fā)病率與那些給藥150mg/天從不吸煙的受試者相當(dāng)54。基于這些數(shù)據(jù)，在煙民身上厄洛替尼的給藥量可考慮增加（至多300mg/天）26,54。然而，目前為止仍無(wú)證據(jù)顯示與150mg/天厄洛替尼的給藥相比，300mg/天在煙民身上的給藥量在PFS上有任何顯著改善55。此外，對(duì)堅(jiān)持吸煙的患者厄洛替尼的選擇性及給藥認(rèn)識(shí)一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。吸煙史對(duì)在此討論的其他藥物的暴露并無(wú)顯著影響22,24。注：本文編譯自S. Peters

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