IgE與哮喘的發(fā)病機(jī)制

1、.1IgE哮喘疾病的哮喘疾病的重要機(jī)制和治療靶點重要機(jī)制和治療靶點.2目錄目錄IgE是哮喘疾病的重要機(jī)制是哮喘疾病的重要機(jī)制抗抗IgE治療的臨床應(yīng)用治療的臨床應(yīng)用uIgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用uIgE與哮喘表型uIgE與哮喘氣道重塑.350年來IgE相關(guān)的里程碑事件19667 IgE被發(fā)現(xiàn)11968IWHO正式宣布IgE的發(fā)現(xiàn)11967放射變應(yīng)原吸附試驗的開發(fā)21970血漿分離純化為研究提供了一種人IgE試劑31970s認(rèn)識到IgE在組胺釋放中的作用41989確定了高親和力IgE受體(FcRI)的結(jié)構(gòu)42002繪制了IgE的結(jié)構(gòu)52003奧馬珠單抗在美國獲批用于中重度過敏

2、性哮喘62014奧馬珠單抗在歐洲和美國獲批用于慢性自發(fā)性蕁麻疹*91970在嗜堿性粒細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)人IgE受體(FcRI)41976肥大細(xì)胞的體外培養(yǎng)鑒定4*不能使用H1抗組胺藥物治療2005奧馬珠單抗在歐洲獲批用于重度持續(xù)性過敏性哮喘72016奧馬珠單抗在美國獲批用于6歲未控制的過敏性哮喘101.Johansson SG. Curr Allergy Asthma Rep 2011;11:1737; 2. Wide L, et al. Lancet 1967;2:11057; 3.Ishizaka K, Ishizaka T. J Allergy Clin Immunol 2016;137:164

3、650; 4.Saito H, et al. Allergol Int 2013;62:312; 5. Wan T, et al. Nat Immunol 2002;3:6816; 6.Xolair US Prescribing Information 2016; 7. Xolair European SPC 2016; 9. 10. K,et al.J Immunol 1966 ;97(1):75-85.5IgE的分子結(jié)構(gòu)的分子結(jié)構(gòu)IgE與高親和力受體(Fc?RI)結(jié)合，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)IgE為四肽鏈單體免疫球蛋白為四肽鏈單體免疫球蛋白，由兩條重鏈(H)，與兩條輕鏈(L)經(jīng)鏈間二硫鍵連接而成，V

4、H與VL為結(jié)合抗原部位，IgE重鏈為?鏈，其恒定區(qū)(C)有四個結(jié)構(gòu)域，即C?1-C?4 N-糖基化位點 重鏈(H)輕鏈(L)二硫鍵相連IgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217Holgate ST, et al.Q J Med 1998; 91:171184.IgE與受體結(jié)合與受體結(jié)合IgE主要通過結(jié)合主要通過結(jié)合Fc?RI引起炎癥反應(yīng)引起炎癥反應(yīng) IgE的Fc受體包括高親和力的FC?RI，和低親和力的FC?RII/CD23 IgE與FC?RI的鏈結(jié)合，鏈及鏈參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) FC?RI主要存在

5、于肥大細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞表面.6IgE高親和力受體(Fc?RI)表達(dá)于多種細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞巨噬細(xì)胞血小板上皮細(xì)胞淋巴細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞IgE平滑肌細(xì)胞肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞Hannah J.et al.Nat Rev Immunol 2008;8(3):205-217IgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用.7*對數(shù)刻度IgE水平是哮喘發(fā)病的危險因素血IgE(IU/mL)*哮喘(比值比)*n=2,6570.3213.21032100320 1,000 3,2001.02.55.0102040 本研究在美國普通人群中(n=2657)調(diào)查了自發(fā)報告的哮喘的發(fā)病率與血I

6、gE水平的相關(guān)性Burrows B, et al.N Engl J Med. 1989 Feb 2;320(5):271-7.8IgE水平與哮喘嚴(yán)重程度顯著相關(guān)Carroll WD, et al.Arch Dis Child. 2006 May;91(5):405-9. 選取400例7-18歲哮喘兒童，作為一項哮喘遺傳學(xué)的多中心研究的一部分。收集所有受試者的詳細(xì)表型數(shù)據(jù)。采用允許在個體及家庭水平變化的多層次模型探尋哮喘嚴(yán)重程度與特應(yīng)性指標(biāo)之間的相關(guān)性。旨在確定哮喘兒童的哮喘嚴(yán)重程度增加是否與特應(yīng)性有關(guān).9IgE水平與哮喘未控制相關(guān)，還可導(dǎo)致急性發(fā)作增加Tanaka A,et al. Respi

7、r Res 2014;15(1):144. 患者比例(%)P* =0.014*:p值表示各組之間均有顯著差異IgE水平增加，哮喘未控制比例更高水平增加，哮喘未控制比例更高 一項于2011年-2012年在日本進(jìn)行的回顧性研究：納入154例年齡為2182歲的成年哮喘患者，評估哮喘控制、肺功能水平與IgE水平的相關(guān)性；線性分析目前l(fā)og總IgE水平與患者10年前l(fā)og總IgE水平；IgE水平增加或減少定義為變化值超過0.15log10 kU/L.總總IgE水平增加的患者，既往急性發(fā)作比例更高水平增加的患者，既往急性發(fā)作比例更高既往1年中哮喘急性發(fā)作比例(%)P =0.042.10過敏原是過敏性炎癥的

8、主要觸發(fā)因素，包括病毒、污染物等在內(nèi)的環(huán)境因素也可通過活化上皮和對過敏原進(jìn)行修飾來觸發(fā)炎癥反應(yīng)在炎癥反應(yīng)中，通過活化上皮可募集免疫細(xì)胞如DCs、T細(xì)胞和B細(xì)胞，增強(qiáng)IgE合成的信號。在CD40配基化時，血或扁桃體B細(xì)胞被IL-4或IL-13活化，發(fā)生類別轉(zhuǎn)換重組生成IgE；在2種轉(zhuǎn)錄因子(BLIMP-1和X-盒結(jié)合蛋白1)的影響下，B細(xì)胞也可分化成分泌型漿細(xì)胞，分泌IgE多種環(huán)境因素可觸發(fā)/增強(qiáng)哮喘中的IgE應(yīng)答Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.DC：樹突狀細(xì)胞；Th2：2型T輔助細(xì)胞；ILC2：2型先天性淋巴樣細(xì)胞；B

9、LIMP-1：B細(xì)胞成熟蛋白1過敏原驅(qū)動的過敏原驅(qū)動的Th2炎癥炎癥遺傳因素遺傳因素輔助因子輔助因子病毒污染物金黃色葡萄球菌上皮上皮免疫細(xì)胞免疫細(xì)胞DCs、Th2、ILC2增強(qiáng)增強(qiáng)IgE合成的信號合成的信號IL-4/IL-13CD40配基化BLIMP-1X-盒結(jié)合蛋白1B細(xì)胞IgE+B細(xì)胞產(chǎn)IgE漿細(xì)胞.11多種環(huán)境因素可觸發(fā)多種環(huán)境因素可觸發(fā)/增強(qiáng)哮喘中的增強(qiáng)哮喘中的IgE應(yīng)答應(yīng)答哮喘中，哮喘中，觸發(fā)觸發(fā)IgE應(yīng)答應(yīng)答的環(huán)境因素的環(huán)境因素過敏原過敏原病毒病毒污染物污染物Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.12過敏原與哮喘

10、中IgE的產(chǎn)生相關(guān) 早期已發(fā)現(xiàn)過敏性致敏(特應(yīng)性)與哮喘的聯(lián)系1。特應(yīng)性是過敏原暴露后產(chǎn)生的IgE抗體引起的過敏反應(yīng)2 過敏原是環(huán)境抗體，可誘導(dǎo)特異性IgE生成1 在過敏原暴露的情況下，一個敏感個體是否表現(xiàn)出臨床癥狀依賴于多種因素，如在給定時間內(nèi)的過敏原類型、過敏原數(shù)量、路徑以及個體的氣道反應(yīng)性1 常見的長期過敏原主要包括2:塵螨塵螨寵物皮屑蟑螂1.Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19. 2. Urbano FL,et al.J Manag Care Pharm 2008;14(1):41-49過敏原與哮喘過敏原與哮喘IgE

11、應(yīng)答應(yīng)答.13過敏原與哮喘過敏原與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答HDM所引起的致敏影響近所引起的致敏影響近30%全球人群，全球人群，是哮喘的主要風(fēng)險因素是哮喘的主要風(fēng)險因素1.Arbes SJ Jr, et al.J Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;116(2):377-83. 2.Peat JK, et al.Am J Respir Crit Care Med. 1996 Jan;153(1):141-6. 納入美國NHANES (第三次國家健康和營養(yǎng)調(diào)查)中所有的6-19歲受試者以及隨機(jī)半數(shù)20-59歲受試者，共10863例進(jìn)行10種過敏原及2種對照物的皮膚點刺試驗127

12、.5%n=108636-59歲美國人群中，歲美國人群中，屋塵螨屋塵螨(HDM)皮膚點刺試驗陽性的患者比例皮膚點刺試驗陽性的患者比例 從澳大利亞6個大型兒童隨機(jī)樣本中入選5484例兒童，檢測兒童床的屋塵螨過敏原Der p1水平，旨在確認(rèn)暴露于Der p1以及其水平與哮喘嚴(yán)重程度的相關(guān)性2 屋塵螨致敏兒童發(fā)生哮喘的風(fēng)險與屋塵螨過敏原Der p1的水平有關(guān)校正后，患有哮喘的比值比平均Der p1水平(g/gm)r2=0.82，P=0.013哮喘定義為存在近期喘息和氣道高反應(yīng)性.14Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.過敏原的過敏

13、原的IgE應(yīng)答與多方面因素相關(guān)應(yīng)答與多方面因素相關(guān)010203特應(yīng)性致敏通常與多個過敏原特應(yīng)性致敏通常與多個過敏原(所謂的多原過敏所謂的多原過敏)相關(guān)，每種過敏原相關(guān)，每種過敏原可能在特定患者身上出現(xiàn)的臨床反應(yīng)不同可能在特定患者身上出現(xiàn)的臨床反應(yīng)不同非過敏性因素非過敏性因素(如病毒感染、基因構(gòu)成、觸發(fā)如病毒感染、基因構(gòu)成、觸發(fā)/加重因素如藥物，肥加重因素如藥物，肥胖或胃食管反流胖或胃食管反流)可能影響氣道反應(yīng)性和癥狀可能影響氣道反應(yīng)性和癥狀最為重要一點，最為重要一點，過敏原可引起持續(xù)炎癥，且過敏原可引起持續(xù)炎癥，且IgE應(yīng)答可能是該疾病應(yīng)答可能是該疾病獨立于過敏原暴露而持續(xù)存在的原因獨立于過敏

14、原暴露而持續(xù)存在的原因過敏原與哮喘過敏原與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答.15多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的IgE應(yīng)答應(yīng)答哮喘中，哮喘中，觸發(fā)觸發(fā)IgE應(yīng)答應(yīng)答的環(huán)境因素的環(huán)境因素過敏原過敏原病毒病毒污染物污染物Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.16病毒與哮喘病毒與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答哮喘發(fā)生風(fēng)險與病毒感染相關(guān)哮喘發(fā)生風(fēng)險與病毒感染相關(guān)Jackson DJ, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2008 Oct 1;178(7):667-72. 一項研究，納入259例兒童，從出生到6

15、歲進(jìn)行前瞻性隨訪，采用鼻腔灌洗、培養(yǎng)以及多重逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)評估病毒特異性喘息性呼吸系統(tǒng)疾病的病因及時間，分析病毒特異性喘息疾病與早期哮喘發(fā)生的相關(guān)性喘息性疾病喘息性疾病RV：鼻病毒；RSV：呼吸道合胞病毒；OR：比值比*與無病毒感染相比，P0.05；+與RSV相比，P0.056歲時的哮喘風(fēng)險(%)6040200*+*+.17哮喘患者哮喘患者pDC與與IgE結(jié)合增加，結(jié)合增加，IFN分泌減少分泌減少 病毒感染后，漿細(xì)胞樣DCs分泌IFN-，激活氣道固有免疫應(yīng)答 健康個體氣道的pDCs可分泌大量IFN-對病毒進(jìn)行應(yīng)答 而哮喘患者氣道存在Th2炎癥，使得pDCs表面的高親和力IgE受體FcRI

16、表達(dá)增加，從而可減弱IFN-對氣道病毒感染的應(yīng)答Dunican EM, et al.Ann Am Thorac Soc. 2015 Nov;12 Suppl 2:S144-9.病毒與哮喘病毒與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答健康個體氣道健康個體氣道無Th2炎癥，且循環(huán)IgE水平低哮喘患者氣道哮喘患者氣道存在Th2炎癥，IgE與pDC結(jié)合增加鼻病毒1型干擾素干擾素更少呼吸道易受病毒感染保護(hù)呼吸道免于病毒感染pDC.18IgE增加病毒誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作的機(jī)制：增加病毒誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作的機(jī)制：IgE應(yīng)答對應(yīng)答對pDC抗病毒功能抑制作用抗病毒功能抑制作用Lynch JP, et al.Eur Respir J.

17、2014 Jan;43(1):264-75.病毒與哮喘病毒與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答過敏原感染病毒的細(xì)胞細(xì)胞膜細(xì)胞核內(nèi)質(zhì)體核糖核酸和脫氧核糖核酸細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)免疫受體酪氨酸活化基序域NF-B及IRF7通路.19病毒與哮喘病毒與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答在暴露于呼吸道病毒情況下，在暴露于呼吸道病毒情況下，過敏性哮喘患者的過敏性哮喘患者的INF-水平較對照組更低水平較對照組更低Gill MA et al. J Immunology 2010;184:5999-6006. 一項研究，共納入56例受試者，其中26例過敏性哮喘患者，30例為對照個體。旨在對比過敏性哮喘患者與非哮喘對照個體pDC的流感病毒誘導(dǎo)的應(yīng)答IFN-

18、(pg/ml)P=0.04IFN-(pg/ml)P=0.07.20多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的多種環(huán)境因素可觸發(fā)哮喘中的IgE應(yīng)答應(yīng)答哮喘中，哮喘中，觸發(fā)觸發(fā)IgE應(yīng)答應(yīng)答的環(huán)境因素的環(huán)境因素過敏原過敏原病毒病毒污染物污染物Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.21大氣污染與早期大氣污染與早期IgE致敏也具有相關(guān)性致敏也具有相關(guān)性污染物與哮喘污染物與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答Gruzieva O, et al.J Allergy Clin Immunol. 2012 Jan;129(1):240-6. 在BAMSE出生隊列研究中，納入

19、超過2500例瑞典兒童，在8歲以前進(jìn)行重復(fù)問卷和血樣采集。以氮氧化物的室外濃度作為尾氣顆粒的標(biāo)志、氣體動力學(xué)直徑10mm的顆粒(PM10)主要代表道路灰塵。采用擴(kuò)散模型對住宅、日托中心以及學(xué)校地址周圍的氮氧化物濃度和PM10進(jìn)行評估。在4歲和8歲時，將時間權(quán)重的平均空氣污染的暴露量與常見吸入性和食物過敏原IgE水平進(jìn)行關(guān)聯(lián)4歲時歲時IgE致敏致敏樣本量樣本量交通道路相關(guān)交通道路相關(guān)NOx交通道路相關(guān)交通道路相關(guān)PM10比值比比值比(95% CI)比值比比值比(95% CI)出生第出生第1年年1-4歲歲出生第出生第1年年1-4歲歲花粉2801.83(1.02-3.28)1.05(0.61-1.8

20、1)2.07(0.98-4.39)0.84(0.46-1.52).22污染物與哮喘污染物與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答與生理鹽水相比，柴油廢氣顆粒與生理鹽水相比，柴油廢氣顆粒(DEPs)激發(fā)激發(fā)4天后，局部天后，局部IgE水平明顯升高水平明顯升高Diaz-Sanchez D, et al.J Clin Invest. 1994 Oct;94(4):1417-25. 一項研究，納入11例未吸煙的健康志愿者，年齡23-48歲，使用不同劑量的DEP進(jìn)行鼻激發(fā)試驗，調(diào)查DEP對局部免疫球蛋白產(chǎn)生的影響，并分析鼻腔灌洗前后的局部免疫反應(yīng) 選取4例有代表性的個體，對比其采用DEP或生理鹽水激發(fā)后對IgE水平的影響I

21、gE(ng/ml)第0天第4天第7天第10天DEP激發(fā)生理鹽水激發(fā)DEP：柴油廢氣顆粒.23臭氧和二氧化氮也可增強(qiáng)敏原的過敏能力臭氧和二氧化氮也可增強(qiáng)敏原的過敏能力 其他污染物如臭氧和二氧化氮也可能破壞上皮細(xì)胞連接，增強(qiáng)氣道炎癥，促進(jìn)過敏原顆粒釋放，并誘導(dǎo)常見過敏原(如樺樹花粉Bet v 1)的硝化，從而使過敏原過敏能力增加Froidure A, et al.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):304-19.污染物與哮喘污染物與哮喘IgE應(yīng)答應(yīng)答誘導(dǎo)臭氧、臭氧、SO2氣道炎癥氣道炎癥其他過敏其他過敏原硝化原硝化過敏能力過敏能力促進(jìn)過敏原促進(jìn)過敏原顆粒釋放顆粒釋放.24目錄

22、目錄IgE是過敏性哮喘的重要機(jī)制是過敏性哮喘的重要機(jī)制抗抗IgE治療的臨床應(yīng)用治療的臨床應(yīng)用uIgE在哮喘發(fā)病機(jī)制中的作用uIgE與哮喘表型與哮喘表型uIgE與哮喘氣道重塑.25隨時間推移，人們對哮喘表型的認(rèn)識逐漸加深隨時間推移，人們對哮喘表型的認(rèn)識逐漸加深 隨時間推移，人們對哮喘的認(rèn)識逐漸加深，從哮喘是一種單一疾病到認(rèn)識到其具有復(fù)雜的多種表型，并存在不同的自然史、生理以及治療反應(yīng)Gauthier M, et al.Am J Respir Crit Care Med. 2015 Sep 15;192(6):660-8.對表型的興趣外源性外源性/內(nèi)源性哮喘內(nèi)源性哮喘嗜酸粒細(xì)胞性嗜酸粒細(xì)胞性哮喘哮

23、喘嗜酸粒細(xì)胞性哮喘嗜酸粒細(xì)胞性哮喘高高Th2哮喘哮喘低低Th2哮喘哮喘1900199019501970200020102015年1700年聚類研究聚類研究.26約2/3的哮喘是過敏性的1. Novak N,et al.J Allergy Clin Immunol 2003;112(2):252-262.2. ENFUMOSA. Eur Respir J 2003; 22(3):470-477. 3. Haselkorn T, et al. J Asthma 2006 ; 43(10):745-752.過敏性哮喘的患者比例“約約2/3的哮喘是過敏性的的哮喘是過敏性的1“重癥哮喘患者中過敏性哮喘比

24、例達(dá)重癥哮喘患者中過敏性哮喘比例達(dá)50%-90%2,350%90%對1種常見吸入性過敏原皮膚點刺試驗陽性 ENFUMOSA研究是一項多中心、橫斷面觀察研究，旨在了解重癥哮喘的機(jī)制。研究納入163例重癥哮喘患者，并與158例采用低劑量吸入糖皮質(zhì)激素(倍氯米松中位劑量666mg)治療，控制良好的輕中度哮喘患者進(jìn)行對比3 TENOR研究為一項為期3年的前瞻性觀察研究，納入2985例重癥或難治性哮喘患者，年齡12歲，研究中患者繼續(xù)遵醫(yī)囑用藥。旨在評估進(jìn)行皮膚點刺試驗的患者比例434IgE與過敏性哮喘與過敏性哮喘.27IgE是誘發(fā)過敏性炎癥的關(guān)鍵因子獲取抗原獲取抗原獲取抗原獲取抗原活化的抗原遞呈活化的抗

25、原遞呈血漿外滲血漿外滲血管壁吸收嗜酸性粒細(xì)胞血管壁吸收嗜酸性粒細(xì)胞+單核細(xì)胞單核細(xì)胞肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞嗜堿粒細(xì)嗜堿粒細(xì)胞胞平滑肌收縮平滑肌收縮分泌粘液分泌粘液IgE在過敏性疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，尤其是速發(fā)相反應(yīng)，同時也參與遲發(fā)相反應(yīng)在過敏性疾病的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，尤其是速發(fā)相反應(yīng)，同時也參與遲發(fā)相反應(yīng)IgE介導(dǎo)的哮喘患者過敏性炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致氣道平滑肌收縮/分泌粘液等(速發(fā)相反應(yīng))IgE與樹突狀細(xì)胞(DC)的FCRI結(jié)合，促使Th2細(xì)胞的分化并分泌IL-4等細(xì)胞因子，可級聯(lián)擴(kuò)大IgE的生成，后發(fā)生遲發(fā)相變態(tài)反應(yīng)Dullaers M,et al.J Allergy Clin Imm

26、unol 2012;129(3):635-645IgE與過敏性哮喘與過敏性哮喘.28總總IgE水平與過敏性哮喘的發(fā)生密切關(guān)聯(lián)水平與過敏性哮喘的發(fā)生密切關(guān)聯(lián) 一項美國研究 *報告：哮喘平均哮喘平均發(fā)生率約為發(fā)生率約為8.8%；62.1%的哮喘患者為過敏性哮喘患者 過敏性哮喘患者與非過敏哮喘患者平均總IgE水平分別為110.2 kU/L和和21.7 kU/L 總總IgE與過敏性哮喘之間具有密與過敏性哮喘之間具有密切的關(guān)聯(lián)切的關(guān)聯(lián)1101001,00010,000血清中總IgE抗體(kU/L)非過敏性非過敏性哮喘發(fā)病概率過敏性過敏性0.00.10.20.30.40.50.6 過敏性過敏性*和非過敏性

27、個體中，哮喘的可能和非過敏性個體中，哮喘的可能發(fā)生概率與總發(fā)生概率與總IgE水平的關(guān)系水平的關(guān)系*數(shù)據(jù)來源于2005-2006年的NHANES的研究，共7398例過敏性和非過敏性哮喘患者，其中特異性反應(yīng)定義為1項陽性特異性IgE測試，且陽性反應(yīng)定義為IgE的濃度0.35kU/L。為鑒別是否患者有哮喘的情況，參與者需肯定的回答以下問題：(1)醫(yī)生或其他健康專業(yè)人士，曾經(jīng)告知，你有是否有哮喘？(2)你目前是否有哮喘嗎?陰影區(qū)域表示95%的置信區(qū)間；NHLBI EPR-3：美國國家心臟、肺和血液研究所發(fā)布指南3Gergen PJ, et al. J Allergy Clin Immunol 2009

28、;124(3):447453. IgE與過敏性哮喘與過敏性哮喘.29過敏性和內(nèi)源性哮喘均存在局部過敏性和內(nèi)源性哮喘均存在局部IgE合成合成Ying S, et al.J Allergy Clin Immunol. 2001 Apr;107(4):686-92.I：重鏈基因；C：胚系基因；C轉(zhuǎn)錄和I mRNA的成熟提示存在IgE合成IgE與內(nèi)源性哮喘與內(nèi)源性哮喘C RNA+細(xì)胞/mm2C RNA+細(xì)胞/mm2過敏性哮喘(n=9)非過敏性哮喘(n=9)過敏性對照(n=10)非過敏性對照(n=10)過敏性哮喘(n=9)非過敏性哮喘(n=9)過敏性對照(n=10)非過敏性對照(n=10) 一項研究，納入9例過敏性哮喘患者和10例非過敏性對照個體，進(jìn)行纖