氨噻肟酸和AE活性酯合成方案

1、氨噻肟酸和AE-活性酯的合成氨噻肟酸化學(xué)名稱：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺基乙酸分子式：C6H7N3O3S分子量：201.20英文名稱為：(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic acidCAS：65872-41-5；化學(xué)結(jié)構(gòu)式：氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成高效抗生素類藥物第三代頭孢菌素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。無(wú)水氨噻肟酸為白色或類白色的針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)在182184，水溶性為0.6g/100 ml(20)；含水氨噻肟酸也為白色或類白色的結(jié)晶粉末，熔點(diǎn)為167170，在多數(shù)有機(jī)溶劑中不溶，可

2、溶于熱水、強(qiáng)堿、強(qiáng)酸溶液中，高溫分解并放出硫化氫氣體。有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮膚，應(yīng)避免接觸皮膚，避免接觸眼睛。名稱外觀含量/%純度/%水分/%熔點(diǎn)/灼燒殘?jiān)?%指標(biāo)白色結(jié)晶或類白色粉末99.0099.000.301800.3目前國(guó)內(nèi)相當(dāng)一部分企業(yè)將氨噻肟酸轉(zhuǎn)化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的頭孢類抗生素已經(jīng)超過(guò)了10種，每年國(guó)內(nèi)的產(chǎn)量超過(guò)400噸，使用氨噻肟酸的頭孢類藥物主要品種有頭孢泊肪、頭孢氨唾醚醋、頭孢唾肪、頭孢吡肪、頭孢地秦、頭孢哩南、頭孢唆肪哇、唾二哇頭孢菌素、頭孢特倫、頭孢克肪、頭孢三嗓、氨唾磺哇頭孢菌素、頭孢唾林、噠臻頭孢菌素頭孢匹羅等。直接使用氨噻肟酸合成的產(chǎn)品

3、有AE-活性酯、鹽酸頭孢吡肟一水合物Z-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸鹽、頭孢噻肟、頭孢唑肟鈉等。氨噻肟酸最早是由Alfred Huwiler和Leander Tenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯經(jīng)過(guò)肟化、環(huán)合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解獲得。我國(guó)在上世紀(jì)80年代初期開(kāi)始研制氨噻肟酸，最早開(kāi)始生產(chǎn)氨噻肟酸的廠家是浙江黃巖永寧制藥，當(dāng)時(shí)氨噻肟酸的市場(chǎng)價(jià)格高達(dá)60余萬(wàn)/噸。此后，又有橫店得邦、石家莊三通工貿(mào)公司等單位開(kāi)發(fā)氨噻肟酸產(chǎn)品。當(dāng)時(shí)的工藝相對(duì)比較繁瑣，原料成本在20萬(wàn)/噸左右，但是市場(chǎng)的需求量只有35噸左右。隨著市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大，技術(shù)也在不斷提高。原來(lái)工

4、藝是每進(jìn)行一步反應(yīng)，都需要將產(chǎn)物蒸餾提純，不但造成工藝路線時(shí)間長(zhǎng)，而且反應(yīng)收率降低，通過(guò)改用一種溶劑進(jìn)行全部反應(yīng)，逐漸使成本降低到15萬(wàn)左右，產(chǎn)品的價(jià)格也降低到30萬(wàn)/噸以內(nèi)。目前國(guó)內(nèi)一般是將雙乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再經(jīng)過(guò)肟化、醚化、環(huán)合、水解等步驟制備氨噻肟酸系列產(chǎn)品，國(guó)外一般是由雙乙烯酮直接與液溴或液氯反應(yīng)，制備成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，最終制備出氨噻肟酸系列產(chǎn)品。國(guó)外工藝比國(guó)內(nèi)現(xiàn)有工藝減少了使用乙醇酯化和最后水解的步驟，縮短了反應(yīng)路線，降低了產(chǎn)品成本，提高了收率。目前我國(guó)氨噻肟酸的產(chǎn)量已經(jīng)接近2000噸，大多數(shù)使用乙酰乙酸乙酯為起始原料，山東金城醫(yī)藥工業(yè)

5、公司建立雙乙烯酮生產(chǎn)線，應(yīng)是為AE活性酯的生產(chǎn)配套，使用雙乙烯酮與液溴或液氯直接反應(yīng)制備4-鹵代的丁酸衍生物，進(jìn)而生產(chǎn)氨噻肟酸系列產(chǎn)品，如氨噻肟酸、頭孢克肟側(cè)鏈酸、頭孢他啶側(cè)鏈酸，將使這些產(chǎn)品的成本有較大程度的降低，將使這些產(chǎn)品的市場(chǎng)發(fā)生巨大的變化。氨噻肟酸常用的合成方法：1）乙酰乙酸乙酯單步法；2）乙酰乙酸甲酯法、3）4-氯乙酰乙酸乙酯法、4）雙乙烯酮法。1）乙酰乙酸乙酯單步法目前國(guó)內(nèi)主要采用乙酰乙酸乙酯單步法生產(chǎn)氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)肟化、甲基化、鹵化、環(huán)合和水解五步反應(yīng)合成氨噻肟酸。該工藝較為成熟，屬于單步法反應(yīng)。肟化反應(yīng) 以乙酰乙酸乙酯、亞硝酸乙酯氣體為原料在58常壓條件

6、下攪拌反應(yīng)，制得中間體2-羥肟乙酰乙酸乙酯，亞硝酸乙酯氣體由亞硝酸鈉和稀硫酸、乙醇制備，其反應(yīng)方程式如下：亞硝酸乙酯為氣體形式，反應(yīng)溫度不可太高，否則損失嚴(yán)重，通常在室溫下反應(yīng)。亞硝化反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率影響較大，當(dāng)反應(yīng)溫度太低時(shí)反應(yīng)速度太慢且亞硝化反應(yīng)不完全，未反應(yīng)的乙酰乙酸乙酯原料經(jīng)下步溴化、環(huán)合后有副產(chǎn)物產(chǎn)生。其反應(yīng)方程式如下：甲基化反應(yīng)在制得的2-羥肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，攪拌下反應(yīng)，然后用乙酸乙酯抽提，酯層水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，加入氯仿結(jié)晶，正己烷重結(jié)晶，得2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯。其反應(yīng)式如下：溴化反應(yīng)2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯用溴素進(jìn)行溴化得到4-溴-2-甲氧

7、亞胺乙酰乙酸乙酯, 反應(yīng)中有大量的溴化氫氣體生成，溴化氫的存在影響反應(yīng)的順利進(jìn)行，采用抽氣的方法除去溴化氫，以使溴化反應(yīng)完全，反應(yīng)后向反應(yīng)液中通入空氣除去剩余的溴化氫氣體，以免影響下步環(huán)合反應(yīng)。（亦可用硫酰氯進(jìn)行氯化，成本較低，但下一步環(huán)化收率較低）環(huán)合反應(yīng)由上步粗品4-溴-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯與硫脲縮合生成取代異硫脲中間體，再經(jīng)脫水、環(huán)合，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值，析出沉淀，抽濾、洗滌、干燥制得氨噻肟酸乙酯。其反應(yīng)式如下：水解反應(yīng)2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸乙酯先用氫氧化鈉進(jìn)行皂化，再用醋酸中和得到氨噻肟酸。氨噻肟酸合成工藝框圖乙酰乙酸乙酯單步法制備氨噻肟酸是國(guó)內(nèi)較為成熟的一

8、種方法，其工藝流程如上圖所示，但每一步需用大量有機(jī)溶劑，后處理相對(duì)復(fù)雜，環(huán)境污染嚴(yán)重。其中鹵化反應(yīng)是最具有危險(xiǎn)性的步驟，鹵化反應(yīng)為強(qiáng)放熱反應(yīng)，必須有良好的冷卻和物料配比控制系統(tǒng)。否則超溫、超壓會(huì)引發(fā)設(shè)備爆炸事故。原料溴素價(jià)高, 具有很強(qiáng)的毒性、腐蝕性和氧化性，因此許多廠家嘗試其他的鹵素代替溴素，改進(jìn)工藝，降低成本，提高安全性。有文獻(xiàn)報(bào)道一鍋法制備氨噻肟酸乙酯：乙酰乙酸乙酯在乙醇和四氫呋喃混合溶劑中攪拌冷卻至- 50 滴加溴的乙醇溶液，同時(shí)通N2 帶走生成的HBr氣體，在510 將制備的亞硝酸乙酯氣體，通入反應(yīng)體系中，維持溫度在10 左右攪拌反應(yīng)20 h，反應(yīng)完成后通N2 帶走未反應(yīng)的肟化劑，升

9、至室溫，加入硫脲攪拌過(guò)夜，再加入碳酸鈉、四丁基溴化銨和硫酸二甲酯，繼續(xù)攪拌，反應(yīng)完成后冷到0 過(guò)濾，濾餅用少量冷的乙醇洗滌。真空干燥得淡黃色固體，熔點(diǎn)：161-163 (文獻(xiàn): 160-161)，質(zhì)量分?jǐn)?shù)98. 0% (HPLC)，收率為73. 8% (以乙酰乙酸乙酯計(jì))。反應(yīng)順序和總收率的關(guān)系反應(yīng)順序總收率/%肟化、鹵化、甲基化、環(huán)合59.3肟化、甲基化、鹵化、環(huán)合61.2鹵化、肟化、環(huán)合、甲基化73.8采用連續(xù)加料法，以乙酰乙酸乙酯為原料，在酸性條件下和溴素反應(yīng)生成4-溴代乙酰乙酸乙酯，再與亞硝酸乙酯氣體發(fā)生肟化反應(yīng)生成4-溴-2-羥肟乙酰乙酸乙酯，加入硫脲環(huán)合生成2-(2-氨基-4-噻唑

10、基)-2-羥肟乙酸乙酯，最后和硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化后水解酸洗得到氨噻肟酸，溶劑為乙醇和四氫呋喃復(fù)合溶劑，反應(yīng)順序?yàn)辂u化、肟化、環(huán)合、甲基化、水解。1）鹵化反應(yīng)：-50，反應(yīng)時(shí)間為8h；2）肟化反應(yīng)：反應(yīng)溫度為5，反應(yīng)時(shí)間為45h，n(4-溴代乙酰乙酸乙酯):n(亞硝酸乙酯)=1:1.4為最佳物料配比；3）環(huán)合反應(yīng)：反應(yīng)溫度為20，反應(yīng)時(shí)間為8h，加料方式為將硫脲分批加入肟化物中；4）甲基化反應(yīng)：四丁基溴化胺為最佳催化劑，物料比為n(氨噻肟酸乙酯):n(硫酸二甲酯)=1:1.2，反應(yīng)溫度為2025；5）水解反應(yīng)：反應(yīng)溫度為50，反應(yīng)時(shí)間為90min，物料配比為n(氫氧化鈉):n(氨噻肟酸乙酯)=

11、2.5:1。此工藝重點(diǎn)在各步反應(yīng)物量的控制。如能實(shí)現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)，不失為一種合理的方法。2）乙酰乙酸甲酯法與乙酰乙酸乙酯單步法相似，由乙酰乙酸甲酯與亞硝酸鈉發(fā)生肟化反應(yīng)制得的2-羥肟乙酰乙酸甲酯，2-羥肟乙酰乙酸甲酯與硫酸二甲酯反應(yīng)甲基化制得2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，上述產(chǎn)物與溴素或硫酰氯制得4-溴(氯)-2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯，4-溴(氯)-2-甲氧亞胺乙酰乙酸甲酯與硫脲反應(yīng)環(huán)合制得氨噻肟酸甲酯，氫氧化鈉進(jìn)行皂化，再用鹽酸中和得到氨噻肟酸，分為肟化、甲基化、溴化、環(huán)合、水解五步，反應(yīng)方程式如下： 此法采用乙酰乙酸甲酯作為初步原料，但其價(jià)格比乙酰乙酸乙酯昂貴，其它方面也沒(méi)有優(yōu)勢(shì)，只有寫(xiě)論文及文章

12、的價(jià)值。在我國(guó)未見(jiàn)采用此方法制備氨噻肟酸的工藝報(bào)道。3）4-氯乙酰乙酸乙酯法由4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)為原料，與亞硝酸鈉肟化得到4-氯-2-羥肟乙酰乙酸甲酯(或乙酯)，上述產(chǎn)物與硫酸二甲酯反應(yīng)制得4-氯-2-甲氧亞胺乙酰甲酯，4-氯-2-甲氧亞胺乙酰甲酯與硫脲反應(yīng)環(huán)合而得到2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-4-甲氧亞胺乙酸甲酯(或乙酯)，然后在堿性條件下進(jìn)行皂化，再用鹽酸中和得氨噻肟酸。反應(yīng)式如下：以4-氯乙酰乙酸甲酯為原料的工藝流程圖：此方法以4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)為原料，省去了鹵化反應(yīng)步驟，安全性大大提高，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，但目前國(guó)內(nèi)4-氯乙酰乙酸甲酯(或乙酯)的來(lái)源有限。4）雙

13、乙烯酮法用雙乙烯酮為原料，經(jīng)氯化、酯化反應(yīng)先制備4-氯代乙酰乙酰乙酯，然后進(jìn)行肟化、甲基化、環(huán)合、水解反應(yīng)合成氨噻肟酸，產(chǎn)品收率可達(dá)50%以上。雙乙烯酮，又名：二乙烯酮；3-羥基丁烯酸-內(nèi)酯；DiketeneCAS NO.:674-82-8分子式 C4H4O2 分子量 84.07性質(zhì) 無(wú)色有刺激臭味的可燃液體。無(wú)色有刺激臭味的可燃液體。相對(duì)密度:1.0897 (20/20)。熔點(diǎn): -6.5。沸點(diǎn): 127.4。折射率:nD(20)1.4379。比熱容:0.1990kJ/(kg·)。閃點(diǎn): 33.9。溶于水及普通有機(jī)溶劑?；瘜W(xué)性質(zhì)活潑。用作有機(jī)原料及農(nóng)藥的中間體。對(duì)組織粘膜有強(qiáng)烈的刺

14、激作用，具有催淚性，中毒嚴(yán)重者能引起肺氣腫、肺水腫，甚至肺出血而死?？諝庵凶罡呷菰S濃度0.51.0mg/m3。操作人員應(yīng)配戴防護(hù)用具。濺到皮膚上應(yīng)用大量水沖洗，嚴(yán)重者延醫(yī)診治。包裝儲(chǔ)運(yùn) 易燃，應(yīng)貯于鋁制或搪玻璃容器中，低溫（05）存放。不得與火、無(wú)機(jī)酸及水接觸，嚴(yán)禁撞擊，以防爆炸。按易燃化學(xué)品規(guī)定貯運(yùn)。制法：以丙酮、醋酐、乙酸酯為原料的熱分解法、一氯乙酰氯脫鹵素法和醋酸裂解乙烯酮二聚法等。目前, 工業(yè)上主要采用醋酸裂解乙烯酮二聚法生產(chǎn)雙乙烯酮。醋酸在750-780、在磷酸三乙酯存在條件下減壓裂解生成乙烯酮, 然后經(jīng)冷卻、分離除去未反應(yīng)的醋酸、水, 在吸收塔內(nèi)以粗雙乙烯酮作為吸收劑進(jìn)行二聚, 生

15、成雙乙烯酮粗品, 再經(jīng)薄膜減壓蒸餾即得雙乙烯酮。其生產(chǎn)過(guò)程主要包括裂解、聚合、精餾和回收三個(gè)階段。AE-活性酯2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯是以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑(促進(jìn)劑DM)為原料重要的醫(yī)藥中間體。AE-活性酯化學(xué)名稱：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯，英文名為：2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetic,thiobenzothiazole ester分子式為：C13H10N3O2S3，分子量為：350.44異名為MAEM，結(jié)構(gòu)式如下：AE-活性酯密度為1.63g/cm

16、, 熔點(diǎn)為126130。本品需室溫保存，需避光、熱，通風(fēng)干燥處密封保存；本品具有感染性，避免接觸眼睛、皮膚、衣物，避免長(zhǎng)時(shí)間或反復(fù)暴露，對(duì)眼睛、皮膚、呼吸系統(tǒng)有刺激性。AE-活性酯產(chǎn)品規(guī)格指標(biāo)名稱指標(biāo)外觀白色或淺黃色結(jié)晶粉末含量/%98.50純度/%99.00熔點(diǎn)/128游離氨噻肟酸：0.10干燥失重0.10AE-活性酯作為醫(yī)藥中間體，主要用于制造頭孢噻肟、頭孢三嗪、頭孢曲松、頭孢他美酯等頭孢菌素類藥物。AE-活性酯作為頭孢類重要的中間體，其需求量逐年增加，AE-活性酯的主要生產(chǎn)國(guó)，產(chǎn)量達(dá)2000噸，仍不能滿足國(guó)際市場(chǎng)的需要，目前生產(chǎn)AE-活性酯的主要廠家有淄博濟(jì)維澤化工有限公司、山東金城醫(yī)藥

17、化工有限公司、山東濰坊玉成化工有限公司、石家莊合佳保健品有限公司、河南南陽(yáng)市威特化工有限責(zé)任公司、江蘇蘇州永拓醫(yī)藥科技有限公司、浙江埃森制藥有限公司、浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司、浙江普洛康裕股份有限公司。生產(chǎn)AE-活性酯的方法比較單一，目前仍采用氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑在三苯基膦催化下縮合反應(yīng)后，再經(jīng)過(guò)提純得到，但是收率較低，產(chǎn)品質(zhì)量較差，資源浪費(fèi)嚴(yán)重，不僅原料成本高，加上目前環(huán)保的要求，生產(chǎn)的后處理階段還要大量投資處理工藝廢水。生產(chǎn)廠家也在不斷改進(jìn)技術(shù)，降低成本，簡(jiǎn)化后處理。傳統(tǒng)制備AE-活性酯的方法是以三苯基膦為脫水劑，在9899%的氨噻肟酸與精制后的二硫化二苯并噻唑在催化劑三乙胺存在下進(jìn)

18、行縮合反應(yīng)，反應(yīng)方程式：反應(yīng)條件為：n(氨噻肟酸):n(DM):n(三乙胺):n(三苯基膦)為1:1.1:1.2:1.1，反應(yīng)溫度為1015，收率為85.3%。該法為絕大多數(shù)生產(chǎn)廠家采用的方法，由于三苯基膦價(jià)格較高（6萬(wàn)元/t），是生產(chǎn)成本居高不下的原因，產(chǎn)品AE-活性酯中含有少量的2-巰基苯并噻唑，美國(guó)已經(jīng)限制其在產(chǎn)品AE-活性酯中的含量。實(shí)驗(yàn)方案的選定：通過(guò)以上數(shù)據(jù)分析，可以得出如下結(jié)論：1） 雙乙烯酮方法是目前較為先進(jìn)的合成氨噻肟酸及AE活性酯的方法。如能解決或生產(chǎn)雙乙烯酮原料，建議公關(guān)此方法。2） 鑒于我國(guó)雙乙烯酮產(chǎn)量（120kt/a），消耗量（50-60kt/a），供大于求，價(jià)格偏低，10000-12000元/t，但其運(yùn)輸不便，危險(xiǎn)性大，一旦途中泄漏，后果