蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南

1、蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南.目目 錄錄（一）前言（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征（三）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)理（四）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的診斷（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理（七）小結(jié).（一）前（一）前 言言 蒽環(huán)類藥物治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確蒽環(huán)類藥物治療血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤療效確切。切。 蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性蒽環(huán)類藥物存在心臟毒性心臟毒性呈進(jìn)展性心臟毒性呈進(jìn)展性與不可逆性，且與不可逆性，且第第1 1次次使用就可能對(duì)心臟造成損傷。使用就可能對(duì)心臟造成損傷。 早期監(jiān)測(cè)和提前預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性顯得尤為重要。早期監(jiān)測(cè)和提前預(yù)防蒽環(huán)心

2、臟毒性顯得尤為重要。急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療急性淋巴細(xì)胞白血病患者使用蒽環(huán)治療5 5年后心肌變化（尸檢）年后心肌變化（尸檢）左圖：心肌纖維化，壞死；左圖：心肌纖維化，壞死； 右圖：心肌細(xì)胞空泡化右圖：心肌細(xì)胞空泡化典型病例典型病例治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的蒽環(huán)類藥物治療血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的蒽環(huán)類藥物 柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR） 去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA） 鹽酸阿霉素（鹽酸阿霉素（ADM)ADM) 表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI） 阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM） 米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT） 吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP） 脂質(zhì)體阿霉素

3、脂質(zhì)體阿霉素 脂質(zhì)體柔紅霉素脂質(zhì)體柔紅霉素 脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素脂質(zhì)體去甲氧柔紅霉素.蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實(shí)體腫瘤蒽環(huán)類藥物是血液腫瘤和實(shí)體腫瘤的基石類藥物！的基石類藥物！ 急性髓細(xì)胞白血病急性髓細(xì)胞白血病 急性淋巴細(xì)胞白血病急性淋巴細(xì)胞白血病 霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤 非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤 乳腺癌乳腺癌 胃癌胃癌 骨肉瘤骨肉瘤 軟組織肉瘤軟組織肉瘤 卵巢癌卵巢癌 .（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征（二）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特征蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類慢性慢性蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物心臟毒性心臟毒性急性急性遲發(fā)性遲發(fā)性在給藥后的幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生，在給藥后的幾小時(shí)或幾天

4、內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的在化療的1年內(nèi)發(fā)生，年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等Drugs 2005; 65: 1005-1024.蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物的最大累積劑量蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物推薦最大累積劑量推薦最大累積劑量阿霉素（阿霉素（ADMADM）550 mg/m550 mg/m2 2（放射治療或合并用藥，（放射治療或合并用藥，

5、350-400 mg/m 350-400 mg/m2 2）表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）900-1000 mg/m900-1000 mg/m2 2（用過（用過ADMADM， 800 mg/m 800 mg/m2 2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）950 mg/m950 mg/m2 2柔紅霉素（柔紅霉素（DNRDNR）550 mg/m550 mg/m2 2去甲氧柔紅霉素（去甲氧柔紅霉素（IDAIDA）290 mg/m290 mg/m2 2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）2000 mg2000 mg（ 用過用過ADM 800 mg ADM 800 mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MI

6、TMIT）160 mg/m160 mg/m2 2（用過（用過ADMADM等藥物，等藥物， 120 mg/m35%35%細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)細(xì)胞心肌纖維消失和胞質(zhì)空泡化：收縮纖維完全消失，細(xì)胞器消失，細(xì)胞核變性胞器消失，細(xì)胞核變性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:630-637.（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè)（五）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的監(jiān)測(cè).蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測(cè)方法蒽環(huán)類藥物心臟毒性監(jiān)測(cè)方法方法方法優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)缺點(diǎn)超聲心動(dòng)圖顯示心臟形態(tài)和功能；病人不需接觸電離輻射；組織多普勒對(duì)監(jiān)測(cè)心臟收縮舒張功能更敏感LVEF檢測(cè)費(fèi)時(shí)，操作重復(fù)性差；L

7、VEF對(duì)監(jiān)測(cè)早期的臨床前心臟病變不敏感；FS和LVEF受前后負(fù)荷影響放射性核素心室顯像術(shù)（MUGA） 很好地評(píng)估射血分?jǐn)?shù)；可評(píng)估局部室壁的運(yùn)動(dòng)和舒張功能 侵入性的病人接觸輻射，影響其重復(fù)性；低空間分辨率；不能顯示瓣膜功能；LVEF對(duì)監(jiān)測(cè)早期的臨床前心臟病變不敏感 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可檢測(cè)出靜息狀態(tài)下掩藏的心臟異常 非常規(guī)應(yīng)用生化標(biāo)記肌鈣蛋白是監(jiān)測(cè)心肌損傷的高特異性和敏感性的標(biāo)記物；是潛在的有效的篩查工具關(guān)于臨床價(jià)值的數(shù)據(jù)比較有限磁共振成像 （MRI） 評(píng)估心肌功能與損傷的有價(jià)值的工具 價(jià)格因素限制其應(yīng)用 CT圖像質(zhì)量與MRI相似 高輻射劑量，應(yīng)用受限心內(nèi)膜心肌活檢提供心臟毒性的組織學(xué)證據(jù)有創(chuàng)傷；需

8、專家操作并解釋結(jié)果；只能檢測(cè)小樣本的心肌組織 ；在中國不適合進(jìn)行Annals of Oncology 2009; 20: 816827.左室射血分?jǐn)?shù)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)(LVEF)和縮短軸分?jǐn)?shù)（和縮短軸分?jǐn)?shù)（FSFS） v常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰常用的監(jiān)測(cè)方法，可區(qū)分危險(xiǎn)人群，對(duì)預(yù)防心衰有重要意義。有重要意義。v然而，然而，LVEFLVEF常會(huì)低估心臟損傷，常會(huì)低估心臟損傷，LVEFLVEF正常者也可正常者也可有亞臨床的心功能損傷。有亞臨床的心功能損傷。v因此，因此，LVEFLVEF對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不對(duì)早期的亞臨床心臟疾病的檢測(cè)并不敏感。敏感。Am J Cl

9、in Pathol 2008;130:688-695vcTn(cTn(心肌肌鈣蛋白心肌肌鈣蛋白) T/I) T/I： 應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療的患者cTn的水平顯著增高，且的水平顯著增高，且與心臟舒張功能不全相關(guān)。與心臟舒張功能不全相關(guān)。 在出現(xiàn)明顯的在出現(xiàn)明顯的LVEFLVEF變化前，變化前，cTnT/TnIcTnT/TnI即可監(jiān)測(cè)到阿霉即可監(jiān)測(cè)到阿霉素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。素等蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的早期心臟毒性。Circulation 1997; 96:2641-2648.生化標(biāo)記物生化標(biāo)記物vBNP ( BNP ( 腦鈉肽腦鈉肽 ) )： 濃度與心衰程度相關(guān)，是判定

10、心衰及其嚴(yán)重濃度與心衰程度相關(guān)，是判定心衰及其嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。程度的客觀指標(biāo)，可依此評(píng)價(jià)心臟功能。 研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間研究顯示癌癥患者接受蒽環(huán)類藥物治療期間BNPBNP的升高與左室功能的損害相關(guān)。的升高與左室功能的損害相關(guān)。J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化標(biāo)記物生化標(biāo)記物. 血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測(cè)評(píng)血生化標(biāo)記物作為抗腫瘤治療中的定期監(jiān)測(cè)評(píng)估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：估，可鑒別心臟毒性的發(fā)生危險(xiǎn)：vTnITnI：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后1212、2424、3636、72h72h和和1 1

11、個(gè)個(gè)月；月；vBNPBNP：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后：化療結(jié)束時(shí)、結(jié)束后72h72h，CC。Annals of Oncology 2010; 21 (Supplement 5): v277v282 化療藥物心臟毒性和放療相關(guān)心臟疾?。夯熕幬镄呐K毒性和放療相關(guān)心臟疾?。篍SMOESMO臨床實(shí)踐指南臨床實(shí)踐指南.The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine

12、 2004;351:145-153.cTnTcTnT升高可較早反映蒽環(huán)造成的心臟損傷。升高可較早反映蒽環(huán)造成的心臟損傷。.（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理（六）蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防和處理.v預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性 右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性v減少蒽環(huán)心臟毒性減少蒽環(huán)心臟毒性 （1）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量）限制蒽環(huán)類藥物累積劑量 （2）改變給藥方法）改變給藥方法 （3）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物）使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物保護(hù)心肌的策略保護(hù)心肌的策略蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如蒽環(huán)和蒽烯二酮類似物（如EPIEPI，IDAIDA）聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)聚乙二

13、醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLDPLD）天然天然抗氧化劑（抗氧化劑（GSH,VC+VEGSH,VC+VE，輔酶，輔酶Q10Q10）每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間每周低劑量及延長持續(xù)滴注時(shí)間鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）鈣離子拮抗劑（如維拉帕米）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（如卡托普利）右丙亞胺右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性可有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性.蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防（高?；颊撸ǜ呶；颊撸?有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過有高血壓病史者、原有心血管疾病者、先前接受過蒽環(huán)類藥物化療或放射治療、年輕患者、年齡蒽環(huán)類藥物化療或放射治

14、療、年輕患者、年齡6565歲成人、非歲成人、非- -美洲后裔、女性、美洲后裔、女性、2121三體綜合征患三體綜合征患者等，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防尤為重要。者等，蒽環(huán)類藥物心臟毒性的預(yù)防尤為重要。Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 8 個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究個(gè)心臟保護(hù)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究: N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts

15、 ), phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),vitamin E C N-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) Amifostine ( 1 study; 28 pts )Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agent

16、s： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Database Syst Rev. 2011;6:CD003917除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對(duì)除右丙亞胺，其他心臟保護(hù)藥物對(duì)蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。蒽環(huán)所致心臟毒性都無明顯的保護(hù)作用。右丙亞胺右丙亞胺有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑有效的蒽環(huán)心臟毒性保護(hù)劑v19951995年，唯一被美國年，唯一被美國FDAFDA批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性批準(zhǔn)成為蒽環(huán)類藥物心臟毒性保護(hù)劑。保護(hù)劑。v19991999年、年、20022002年、年、200

17、82008年多次進(jìn)入年多次進(jìn)入美國腫瘤化療及放美國腫瘤化療及放療保護(hù)劑臨床操作指南療保護(hù)劑臨床操作指南。v20072007年，美國年，美國FDAFDA特批特批DZRDZR為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。為蒽環(huán)藥物外滲時(shí)的搶救劑。v20102010、20112011年，進(jìn)入年，進(jìn)入老年腫瘤老年腫瘤NCCNNCCN指南指南v20102010、20112011年，進(jìn)入年，進(jìn)入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南v20122012年，進(jìn)入中國白血病診療指南年，進(jìn)入中國白血病診療指南.對(duì)于化療導(dǎo)致的心臟毒性，對(duì)于化療導(dǎo)致的心臟毒性，考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！考慮聯(lián)合使用右丙亞胺！.如果治療使用蒽環(huán)

18、類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功如果治療使用蒽環(huán)類藥物，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)心功能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！能！可加用右丙亞胺作為心臟保護(hù)劑！.The Effect of Dexrazoxane on Myocardial Injury in Doxorubicin-Treated Children with Acute Lymphoblastic LeukemiaThe New England Journal of Medicine 2004;351:145-153.右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性且右丙亞胺可有效預(yù)防蒽環(huán)心臟毒性且不影響蒽環(huán)療效。不影響蒽環(huán)療效。.蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性預(yù)

19、防（右丙亞胺最新研究進(jìn)展）（右丙亞胺最新研究進(jìn)展） 右丙亞胺對(duì)國人表阿霉素所致心臟毒性的保護(hù)作右丙亞胺對(duì)國人表阿霉素所致心臟毒性的保護(hù)作用同樣得到了研究的證實(shí)。用同樣得到了研究的證實(shí)。 韓國的一項(xiàng)臨床研究也顯示，在阿霉素累積劑量韓國的一項(xiàng)臨床研究也顯示，在阿霉素累積劑量達(dá)到達(dá)到300mg/m300mg/m2 2時(shí)，心臟事件的發(fā)生概率達(dá)到了時(shí)，心臟事件的發(fā)生概率達(dá)到了61.1%61.1%，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率，而聯(lián)用右丙亞胺則可使心臟事件的發(fā)生率降到降到41.2%41.2%。中華腫瘤防治雜志中華腫瘤防治雜志 2010；17:296298中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志 2010；

20、20：2188-2194J Korean Med Sci 2010; 25: 1336-1342.右丙亞胺（右丙亞胺（DZRDZR）使用方法及注意事項(xiàng)）使用方法及注意事項(xiàng)使用時(shí)間使用時(shí)間第1次使用蒽環(huán)類藥物前聯(lián)合應(yīng)用DZR，可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性。使用劑量使用劑量DZR與蒽環(huán)類藥物的劑量比為10-20：1（推薦DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法使用方法用專用溶媒乳酸鈉配置后，再用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液稀釋至200ml,快速靜脈輸注，30分鐘內(nèi)滴完，滴完后即刻給予蒽環(huán)類藥

21、物。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)為確保全面實(shí)現(xiàn)右丙亞胺的心臟保護(hù)作用，在第1次使用蒽環(huán)類藥物治療時(shí)，即開始右丙亞胺治療，并且每次使用蒽環(huán)類藥物時(shí)都重復(fù)使用右丙亞胺治療。需避光保存，凍干藥物不得在25以上貯存，復(fù)溶藥物應(yīng)立即使用，如果不能立即使用，在2-8下貯存不得超過6小時(shí)。為避免在注射部位出現(xiàn)血栓性靜脈炎，右丙亞胺不得在乳酸鈉溶液稀釋之前輸注。.心臟毒性的治療心臟毒性的治療1、對(duì)癥處理、對(duì)癥處理2、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用、心衰應(yīng)常規(guī)聯(lián)用3種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化種藥物：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和）和 -受體阻滯劑受體阻滯劑3、心臟保護(hù)劑、心臟保護(hù)劑.如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障礙，如果蒽環(huán)類藥物治療后心超顯示左心室功能障