原發(fā)性高血壓心血管重構(gòu)的機制及氯沙坦的干預(yù)研究

1、    原發(fā)性高血壓心血管重構(gòu)的機制及氯沙坦的干預(yù)研究        【摘要】目的探討血管內(nèi)皮功能失調(diào)、細胞內(nèi)鈣超負荷與高血壓心血管重構(gòu)的關(guān)系及氯沙坦的干預(yù)作用。方法入選原發(fā)性輕中度高血壓(EH)伴左室肥厚病人30例、正常血壓(NT)對照組30例，EH組給予Losartan 50100 mg/d治療40周，治療前后檢測左室重量指數(shù)(LVMI)、頸總動脈內(nèi)膜中層厚(IMT)、血管內(nèi)皮依賴舒張功能、血清一氧化氮(NO)、血漿內(nèi)皮素(ET)、淋巴細胞胞漿內(nèi)游離鈣(Ca2i)等項目。

2、結(jié)果治療前EH組病人IMT、血漿ET、Ca2i均顯著性增加，而血流介導(dǎo)血管舒張(FMD)、血清NO則顯著減少；治療后LVMI、IMT、血漿ET、Ca2i均顯著性減少，而FMD、血清NO則顯著性增加。結(jié)論除腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)外，血管內(nèi)皮功能失調(diào)與細胞內(nèi)鈣超負荷可能是影響高血壓心血管重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)。【關(guān)鍵詞】原發(fā)性高血壓心血管重構(gòu)機制選擇性AT1受體拮抗劑 The mechanism of cardiovascular remodeling in essential hypertensive subjects and the intervenient effects of Losart

3、anHe ZhaochuSu Chengjian（Cardiovascular Department, First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College, Guangzhou 510120）Sun Ming（Cardiovascular Department, Xiang Ya Hospital of Hunan Medical University）【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship among dysfunction of vascular endothelium,

4、 intracellular calcium over-load and cardiovascular remodeling in essential hypertensive subjects and the intervenient effects of Losartan. Methods30 patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy(LVH) were treated with Losartan(50100 mg/d) for 40 weeks. Left ventricular mass

5、index(LVMI), carotid intima-media thicknees(IMT), endothelium-dependent flow-mediated vascular dilation(FMD), Serum Nitric Oxide(NO), Plasma Endothelin(ET), and peripheral lymphocyte cytosolic calcium(Ca2i) were assessed before and after treatment. There were 30 persons in normotensive control group

6、(NT).ResultsCompared with NT group, the IMT, plasma ET and Ca2i were all significantly greater but FMD and serum NO were significantly less in EH group before Losartan treatment. After Losartan treatment, LVMI, IMT, plasma ET and Ca2i were all significantly decreased but FMD and serum NO were signif

7、icantly increased.ConclusionBesides Renin-Angiotensin system(RAS), dysfunction of vascular endothelium and intracellular calciun over-load may be all involved in the process of cardiovascular remodeling.【Key words】Essential HypertensionCardiovascular remodelingMechanismSelective AT1-receptor antagon

8、ist高血壓心血管重構(gòu)的機制復(fù)雜，除腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)與重構(gòu)的關(guān)系較明確外1，還有其他很多可能的因素涉及其中，但有關(guān)研究報道較少，本研究重點探討原發(fā)性高血壓病人血管內(nèi)皮功能、細胞內(nèi)鈣變化與高血壓心血管重構(gòu)的關(guān)系，并以選擇性血管緊張素(Ang )一型受體(AT1)拮抗劑氯沙坦干預(yù)，觀察在降低血壓，逆轉(zhuǎn)靶器官重構(gòu)的同時血管內(nèi)皮功能及細胞內(nèi)鈣的相應(yīng)變化，進一步探討高血壓心血管重構(gòu)的機制。材料與方法1.對象原發(fā)性高血壓(EH)組：隨機選擇輕中度原發(fā)性高血壓2伴左室肥厚(LVH)病人30例，其中男性17例，女性13例，平均年齡(52.3±7.5)歲，收縮壓(SBP)152.6 mm

9、Hg±8.2 mmHg(1 mmHg0.133 kPa)，舒張壓(DBP) 99.7 mmHg±3.2 mmHg，所有病例經(jīng)病史詢問、體檢、實驗室和器械檢查排除繼發(fā)性高血壓、冠狀動脈疾病、高脂血癥、糖尿病、心力衰竭、無吸煙史等；LVH診斷標準為左室重量指數(shù)男性131 g/m2，女性108 g/m23。正常血壓對照(NT)組：30例為正常血壓健康志愿者，男性17例、女性13例，平均年齡(52.2±7.1)歲，無高血壓家族史和吸煙史，經(jīng)常規(guī)體檢、X線和EKG排除心血管疾病。兩組性別組成、年齡、血脂水平和血糖水平無統(tǒng)計學(xué)差異。2.服藥方法入選EH組病例經(jīng)2周洗脫期(Wa

10、shout Period)，然后每日早晨口服氯沙坦(Losartan) 50 mg，4周后DBP如仍大于90 mmHg，則劑量加倍，總療程40周。3.檢測項目(1)左室重量指數(shù)(Left ventricular Mass Index, LVMI, g/m2)：采用TOSHIBA 270A彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.75 MHz，連續(xù)測量4個心動周期的舒張末期室間隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)和左室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)，取均值，采用Derereux公式計算出LVMI。(2)頸總動脈內(nèi)膜中層厚(Intima-media thickness, IMT)測量：參照Jamil

11、Mayet等的方法進行4，采用AI5200 s ENISION彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)和7.5 MHz探頭。取點頸總動脈遠端與頸動脈球交界相距1 cm處，后方血管壁在舒張末期測量，每側(cè)測3次，取6次測量平均值。(3)血管內(nèi)皮依賴舒張功能：應(yīng)用本實驗室已建立的方法5，采用AI5200 s ENISION彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)和7.5 MHz探頭，每位受試者分別測量其基礎(chǔ)狀態(tài)、血流介導(dǎo)血管舒張(Flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)和含服硝酸甘油后肱動脈舒張末期內(nèi)徑。FMD及含服硝酸甘油后血管內(nèi)徑變化(GTN)以基礎(chǔ)狀態(tài)測定值百分數(shù)表示。(4)血清一氧化氮(NO)和血漿內(nèi)皮素(ET)

12、測定：NO測定用硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生化工程研究所；ET測定用放免法，試劑盒購自北京東雅生化技術(shù)研究所。(5)外周血淋巴細胞胞漿內(nèi)游離鈣Ca2i測定：用本實驗室已建立的Fura-2熒光探針法5。4.統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計學(xué)分析用Microsoft excel數(shù)據(jù)統(tǒng)計軟件進行。計量資料以±s表示，分組資料比較用t檢驗，同組治療前后比較用配對t檢驗。結(jié)果(1)治療前EH組與NT組有關(guān)參數(shù)比較表1顯示，治療前與NT組比較，EH組IMT、ET水平、Ca2i均顯著性增加，而FMD、NO水平則顯著性減少，GTN兩組比較無顯著差異。表1治療前EH組與NT組比較EH組NT組PIMT(mm)0.9

13、2±0.080.67±0.460.001FMD(%)3.54±1.478.90±3.100.001GTN(%)15.20±9.1015.78±7.20NSNO(mol/L)46.25±7.7761.84±9.250.001ET(pg/mL)140.92±52.9662.55±17.280.001Ca2i(nmol/L)95.38±13.8172.90±5.340.0012.EH組治療前后血壓改變所有入選病例均堅持服藥到實驗結(jié)束，其間無明顯副作用，其中12例4周后DBP降至正常

14、水平(90 mmHg)，占40%，其余18例Losartan加量至100 mg/d,40周時BP全部降至正常。3.治療后EH組有關(guān)參數(shù)變化表2顯示，與治療前比較，EH組治療后LVMI、IMT、ET水平和Ca2i均顯著性減少，而FMD和NO水平則顯著性增加。 表2EH組治療前后有關(guān)參數(shù)變化治療前治療后PLVMI(g/m2)142.23±13.59122.43±11.900.001IMT(mm)0.92±0.080.80±0.070.001FMD(%)3.54±1.477.47±3.170.001NO(mol/L)46.25±7

15、.7757.40±7.430.001ET(pg/mL)140.92±52.9691.58±31.170.001Ca2i(nmol/L)95.38±13.8181.51±10.510.001討論 本研究顯示，治療前與對照組比較，EH組病人頸總動脈IMT增加，說明本組有左室肥厚的EH病人同時存在頸總動脈壁肥厚，提示EH病人頸總動脈壁肥厚與左室肥厚密切相關(guān)，這與近年國外研究報道相一致6。有研究表明頸總動脈IMT增加可能是EH病人靶器官損害的一個重要指標，因此，逆轉(zhuǎn)IMT增加應(yīng)成為除逆轉(zhuǎn)左室肥厚外的另一個重要目標4，但鮮見這方面報道。本組資料顯示，Lo

16、sartan治療后EH病人LVMI和頸總動脈IMT均顯著減少，說明Losartan能逆轉(zhuǎn)高血壓心臟及血管的重構(gòu)。近年研究表明，血管內(nèi)皮通過分泌血管活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管舒縮、抑制血小板聚集和平滑肌增生等方面起著十分重要的作用7。本組資料顯示，EH組病人FMD、NO水平顯著減少，而ET水平顯著增加，提示本組病人有心血管重構(gòu)同時存在血管內(nèi)皮功能失調(diào)，而且，Losartan治療后心血管重構(gòu)與血管內(nèi)皮功能失調(diào)也同時得到逆轉(zhuǎn)，提示內(nèi)皮功能失調(diào)與心血管重構(gòu)的關(guān)系。鈣離子作為細胞內(nèi)重要的第二信使，不僅與血管平滑肌收縮，且與細胞增值密切相關(guān)8。由于淋巴細胞的代謝特性，近年來一直被用于反映高血壓個體細胞內(nèi)鈣代謝的

17、狀態(tài)，尤其適合于在體研究9。本組資料顯示，EH組病人Ca2i上升，且Losartan治療后Ca2i下降與心血管重構(gòu)逆轉(zhuǎn)同時出現(xiàn)，提示細胞內(nèi)鈣超負荷與高血壓心血管重構(gòu)的關(guān)系。綜上所述，本組資料顯示，血管內(nèi)皮功能失調(diào)、細胞內(nèi)鈣上升與高血壓心血管重構(gòu)同時存在，而且，Losartan治療后血管內(nèi)皮功能失調(diào)的逆轉(zhuǎn)、細胞內(nèi)鈣下降與心血管重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)同時出現(xiàn)，提示除RAS外，血管內(nèi)皮功能失調(diào)與細胞內(nèi)鈣超負荷可能是影響高血壓心血管重構(gòu)的重要環(huán)節(jié)，三者可能互相關(guān)聯(lián)共同對高血壓心血管重構(gòu)起作用，我們前期的研究已經(jīng)提示血管內(nèi)皮依賴舒張功能下降與細胞內(nèi)鈣超負荷密切相關(guān)5，但有關(guān)的確切機制有待進一步研究。作者單位：何兆初

18、（廣州市廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科510120）蘇誠堅（廣州市廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科510120）孫明（湖南醫(yī)科大學(xué)湘雅醫(yī)院心內(nèi)科）黃幗英（廣州市廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科510120）潘潔貞（廣州市廣州醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科510120）參考文獻1，Black MY, Bertram JF, Campell, JH, et al. Angiotenisn induces cardiovascular hypertrophy in parindopril-treated rats. J Hypstens. 1995, 13:6832，The sixth report of the Joint National committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med. 1997, 57(21):1133，陳松蒼，吳可貴，陳達光,等. 高血壓左心室肥厚患者的心肌缺血和室性心律失常. 中華心血管病雜志，1996，24(6)：4414，Jamil Mayet, Alice V. Stanton, Anne-Murie Sinclair, et al. The effects of antihypertensive the