化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則――臨床研究資

1、化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的 技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床試驗(yàn)資料綜述目 錄一、概述 . 3二、資料格式與內(nèi)容 . 4 (一臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié) . 4 1、臨床試驗(yàn)總結(jié) . 5 1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié) . 5 1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié) . 5 1.3臨床有效性總結(jié) . 6 1.3.1受試人群 . 7 1.3.2有效性研究結(jié)果及比較 . 7 1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較 . 7 1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息 . 8 1.3.5長(zhǎng)期療效與耐受性問(wèn)題 . 8 1.4臨床安全性總結(jié) . 8 1.4.1用藥 /暴露情況 . 8 1.4.2不良事件 . 9 1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)

2、 . 11 1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn) . 121.4.5特殊人群的安全性 . 121.4.6 上市后數(shù)據(jù) . 132、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié) . 13 (二 臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià) . 131、立題分析 . 142、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià) . 143、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià) . 144、有效性總體評(píng)價(jià) . 155.安全性總體評(píng)價(jià) . 166、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 . 17三、名詞解釋 . 17四、參考文獻(xiàn) . 18五、著者 . 18化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 臨床試驗(yàn)資料綜述一、概述按照 藥品注冊(cè)管理辦法 附件二的要求, 化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提供的 第 28項(xiàng)申報(bào)資料為 “ 國(guó)內(nèi)外

3、相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述 ” 。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)該綜述撰寫(xiě)的指導(dǎo)性文件。 現(xiàn)參考人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó) 際協(xié)調(diào)會(huì)議(簡(jiǎn)稱(chēng) ICH 申報(bào)資料中通用技術(shù)文件(The Common Technical Document 臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求,在充分考慮國(guó)內(nèi)藥品注冊(cè)現(xiàn)狀的基礎(chǔ) 上,制定 “ 臨床試驗(yàn)資料綜述 ” 撰寫(xiě)的技術(shù)指導(dǎo)原則(以下簡(jiǎn)稱(chēng)本指導(dǎo)原則 , 其格式和內(nèi)容與 “ 化學(xué)藥物申報(bào)資料撰寫(xiě)的格式和內(nèi)容的技術(shù)指導(dǎo)原則 ” 系列 指導(dǎo)原則中 “ 主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià) ” 和 “ 臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)的格式與內(nèi) 容 ” 技術(shù)指導(dǎo)原則相銜接。臨床試驗(yàn)資料綜述, 是藥品注冊(cè)所必需的臨床信息的總結(jié)與評(píng)價(jià), 包括

4、臨 床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)兩部分。 在不同注冊(cè)類(lèi)別和不同注冊(cè)階 段,臨床試驗(yàn)資料綜述內(nèi)容的側(cè)重不同。(一臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡的事實(shí)性總結(jié)。 根據(jù)國(guó) 內(nèi)注冊(cè)實(shí)際,將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部分:(1研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié);(2臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)。不同注冊(cè)分類(lèi)藥物,其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)可有所不同:(1國(guó)內(nèi)外均未上市的藥物,如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料,應(yīng)提供盡可 能完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié); 如果確系沒(méi)有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料, 應(yīng)進(jìn)行 說(shuō)明,但應(yīng)提供與臨床試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。(2國(guó)外上市、國(guó)內(nèi)尚未上市藥物,應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國(guó)內(nèi)外臨

5、床試 驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié),同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。(3已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品種,應(yīng)提供簡(jiǎn)要的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié),同時(shí),該總 結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。(二臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié)、 臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、 臨床試驗(yàn)報(bào)告的信息, 結(jié)合非 臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評(píng)價(jià), 在分析與評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上權(quán)衡利弊, 得出相 應(yīng)結(jié)論。(三在不同注冊(cè)階段,所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的內(nèi)容有 所不同申報(bào)臨床時(shí),應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià);申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí), 除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)外, 還應(yīng) 提供研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)。圍繞立題, 申請(qǐng)人應(yīng)提供完善的臨床信息總結(jié)和評(píng)價(jià), 充分

6、體現(xiàn)出藥物研 發(fā)系統(tǒng)性的特征,內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性,思路應(yīng)清晰。二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫(xiě)的格式與內(nèi)容(一臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)臨床試驗(yàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié),均采用下述框架和邏輯順序撰寫(xiě): z 生物藥劑學(xué)研究總結(jié)z臨床藥理學(xué)研究總結(jié)z臨床有效性總結(jié)z臨床安全性總結(jié)z研究報(bào)告列表與文獻(xiàn)另外,本資料的撰寫(xiě)應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案及說(shuō)明書(shū)內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù)。 1、臨床試驗(yàn)總結(jié)1.1生物藥劑學(xué)研究總結(jié)目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)。首先列出試驗(yàn)結(jié)果或文獻(xiàn),包括:(1體外溶出度研究;(2生物利用 度(BA 或生物等效性(BE 研究或文獻(xiàn)。然后依據(jù)上述試驗(yàn)及文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié),重點(diǎn)為:z處方和工藝改變對(duì)體外溶出度、 BA 和 BE

7、 影響的證據(jù);z食物對(duì) BA 與 BE 影響的證據(jù);z體外溶出與 BA 相關(guān)的證據(jù);z不同劑型 BA 、 BE 比較。最后, 根據(jù)對(duì)藥物體外溶出度研究與文獻(xiàn)、 BA 或 BE 研究或文獻(xiàn)的分析, 提供劑型確定的思路和依據(jù)。1.2臨床藥理學(xué)研究總結(jié)臨床藥理學(xué)研究 (或文獻(xiàn) 的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。 根據(jù)以下撰寫(xiě) 內(nèi)容,首先列出試驗(yàn)結(jié)果及文獻(xiàn)結(jié)果,然后進(jìn)行總結(jié)。(1人體生物材料研究(或文獻(xiàn),重點(diǎn)為通透性研究(如腸道吸收、 血腦屏障通過(guò)情況 、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。(2人體藥代動(dòng)力學(xué)(PK 研究、藥效學(xué)(PD 研究。總結(jié)不同受試 人群、內(nèi)在因素(Intrin

8、sic Factors和外在因素(Extrinsic Factors對(duì) PK 和 PD 的影響,為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群(如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者用 藥劑量及劑量調(diào)整提供依據(jù)。(3橋接研究?？偨Y(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息,提供國(guó)外橋接研 究的證據(jù)。1.3臨床有效性總結(jié)分別敘述研究藥物對(duì)每個(gè)申報(bào)適應(yīng)癥的有效性。 列出與有效性評(píng)價(jià)有關(guān)的 臨床試驗(yàn),包括量效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠(yuǎn)期有效性研究、不同人群 的有效性研究等結(jié)果。對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析, 如隨機(jī)化、 雙盲、 對(duì)照藥選擇及依 據(jù)、受試者選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、主要及次要研究終點(diǎn)、用藥及觀察周期 以及既定研究結(jié)果的分析方

9、法等。必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù), 如支持用法用量的依據(jù) 等。具體撰寫(xiě)過(guò)程中,宜采用文字、圖、表等適宜的方式。有多個(gè)臨床試驗(yàn)的 藥物, 應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù), 包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。 通常采 用兩種分析方法:一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析,一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的比較。 只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物,僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)?？偨Y(jié)的具體內(nèi)容包括:1.3.1受試人群簡(jiǎn)要描述基線(xiàn)水平人口學(xué)和其他特征, 包括疾病特征 (嚴(yán)重程度、 持續(xù)時(shí) 間、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn);不同受試人群基線(xiàn)水平的差異;受試人群 與上市后擬用人群的不同;對(duì)脫落病人數(shù)、時(shí)間、原因進(jìn)行評(píng)估。1.3.2有

10、效性研究結(jié)果及比較撰寫(xiě)重點(diǎn)如下:(1對(duì)所有的用于有效性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果(包括不支持該研究結(jié)論 的結(jié)果和陰性結(jié)果進(jìn)行分析和比較。分析的重點(diǎn)為:研究終點(diǎn)、對(duì)照組、用 藥及觀察周期、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群、劑量等。(2臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如主要研究終點(diǎn)涉及不 同的變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí),應(yīng)對(duì)從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較。(3提供療效的置信區(qū)間。(4設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重要的不同時(shí),應(yīng)該描述和討論。(5如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析,應(yīng)該說(shuō)明其設(shè)計(jì)和分析方案。(6橋接研究。總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息,提供橋接研究的 證據(jù)。1.3.3不同受試人群間結(jié)果比較目的是了解不同人群間

11、治療結(jié)果是否一致。進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析, 評(píng)價(jià)人口學(xué)因素 (年齡、 性別和種 族 和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對(duì)療效的影響。 受試者為兒童 的臨床試驗(yàn),應(yīng)常規(guī)分析兒童人群的有效性。1.3.4與推薦劑量和給藥方法相關(guān)的臨床信息參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果, 總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)、 藥理毒理學(xué)研究、 對(duì)照臨床試驗(yàn) 與非對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù),提供支持推薦劑量(首劑劑量、最大劑量、個(gè)體化用 藥指導(dǎo)等和給藥方法的依據(jù)。1.3.5長(zhǎng)期療效與耐受性問(wèn)題目的是為了解研究藥物長(zhǎng)期療效情況,是否存在耐受性問(wèn)題。提供有長(zhǎng)期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時(shí)間的臨床資料, 分析隨著 用藥時(shí)間的延長(zhǎng)其療效持續(xù)或減弱的數(shù)

12、據(jù)。 此類(lèi)分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床 試驗(yàn), 尤其是那些收集長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)的研究。 在長(zhǎng)期療效觀察的臨床試驗(yàn)中, 應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對(duì)有效性結(jié)果的影響。1.4臨床安全性總結(jié)總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。 只要使用過(guò)至少一次 受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。從以下四個(gè)方面,整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù):z用藥 /暴露情況(用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)。z一般不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。z嚴(yán)重不良事件和重要不良事件。z不良反應(yīng)。1.4.1用藥 /暴露情況首先列出分析數(shù)據(jù), 包括非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)、 與臨床安全性相關(guān)的臨床結(jié) 果、特殊安全性問(wèn)題。1.4.1.1用藥 /暴

13、露程度對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。 在撰寫(xiě)過(guò)程中應(yīng)對(duì)下述幾點(diǎn) 進(jìn)行考慮:(1如果存在多種用藥劑量或用藥周期,應(yīng)按特定的劑量和周期對(duì)受試 者數(shù)量進(jìn)行歸納。(2 不良事件與藥物劑量相關(guān)時(shí), 列出所有受試者中單次最大用藥劑量、 最長(zhǎng)持續(xù)用藥時(shí)間的劑量、 累計(jì)最大用藥劑量。 必要時(shí)列出受試者平均每日用 藥量。(3按公斤體重或體表面積計(jì)算劑量的藥物,應(yīng)列出單位公斤體重或單 位體表面積的劑量,因?yàn)榭梢愿锰崾舅幬锱c不良事件和實(shí)驗(yàn)室異常的相關(guān) 性。1.4.1.2 受試人群例數(shù)及特征簡(jiǎn)單描述總用藥例數(shù)及受試人群的有關(guān)特征, 包括疾病的嚴(yán)重程度, 是否 住院治療,是否有肝、腎功能損害,是否有合并癥,

14、合并用藥情況,受試者所 在地區(qū)。提供不同適應(yīng)癥的人口學(xué)特征。1.4.2不良事件1.4.2.1 一般不良事件總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況:(1不良事件種類(lèi); (2嚴(yán) 重程度;(3持續(xù)的時(shí)間;(4處理情況;(5轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與 治療相關(guān)和不相關(guān)者。常見(jiàn)的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量, 按公斤體重或體表面積 劑量,用藥方法,治療周期,總劑量,年齡、性別、種族等人口學(xué)特征,合并 用藥,肝腎功能等基線(xiàn)特征,有效性結(jié)果,藥物濃度。1.4.2.2 死亡所有死亡病例均應(yīng)列出, 包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例, 或之后發(fā)生的 與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。 根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡

15、率情 況,對(duì)死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析,考慮總體死亡率和特殊原因致死情況, 分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。 如將死亡原因歸于合并癥應(yīng) 非常慎重。1.4.2.3 嚴(yán)重不良事件列出所有嚴(yán)重不良事件及發(fā)生率并分析與相關(guān)因素的關(guān)系, 尤其是長(zhǎng)期用 藥情況。1.4.2.4重要不良事件導(dǎo)致停藥的不良事件首先假定與藥物治療有關(guān),然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分 析, 應(yīng)該進(jìn)行不同研究組間停藥率的比較。 分析重要不良事件與相關(guān)因素的關(guān) 系。1.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類(lèi)嚴(yán)重不良事件、 重要不良事件的因果關(guān)系和危險(xiǎn)因素評(píng)價(jià), 通常非常復(fù)雜。 按有關(guān)的事件進(jìn)行分組, 對(duì)于理解安全性全貌有較為重要的價(jià)

16、值; 按器官系統(tǒng) 總結(jié)和分析不良事件便于理解藥物與事件的相關(guān)性, 不良事件按器官系統(tǒng)總結(jié) 并冠以器官系統(tǒng)名稱(chēng),按不良事件發(fā)生率的降序排列。如果不良事件以綜合征的形式出現(xiàn),應(yīng)另欄總結(jié)。1.4.2.6 不良事件分析分析不良事件與藥物的相關(guān)性。 受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行 分析, 比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率, 最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類(lèi)進(jìn)行。必要時(shí),還應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基線(xiàn)特征及人 口學(xué)特征的相關(guān)性。描述不良事件應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)。合并安全性分析(Pooled Safety Analyses是常用的一種分析方法,在人 群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、劑量、用藥周期、不良事件檢查方

17、法相同情況下采用?？梢圆捎煤喜踩苑治龅呐R床試驗(yàn)包括:z對(duì)照研究。 合并是大多數(shù)常見(jiàn)不良事件信息的最佳來(lái)源, 并且能區(qū)別藥 物相關(guān)的不良事件與自發(fā)事件。z所有研究。合并有利于罕見(jiàn)不良事件的評(píng)價(jià)。z特定的用藥途徑、或用藥方案、或特定的伴隨用藥的所有研究。 z通過(guò)自愿問(wèn)卷調(diào)查或直接提問(wèn)得出不良事件的臨床試驗(yàn)。z地區(qū)相同的臨床試驗(yàn)。上述情況中前兩種情況最為常用。在一些情況下, 使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息, 如不良事 件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大, 或一些情況非常難以解釋, 合并有可能 掩蓋真實(shí)的差異。 不適宜采用合并安全性分析者, 可以采用個(gè)別研究分析方法 (individual

18、 study report。1.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評(píng)價(jià)簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)室檢查參數(shù)的主要變化, 包括血細(xì)胞檢查、 血液生化、 尿液分析和其他適宜的數(shù)據(jù),重點(diǎn)從下述三個(gè)層面進(jìn)行描述:z出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常數(shù)值的受試者人數(shù);z重要的(包括導(dǎo)致停藥實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常;z 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)數(shù)值的集中趨勢(shì)(如組均值或中位值。上述情況中對(duì)前兩者的評(píng)價(jià)可能更有臨床意義。評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí), 應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性, 并對(duì)合并情況進(jìn)行 說(shuō)明。分析實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化的意義和可能與研究藥物的關(guān)系,如分析與用藥劑 量、 藥物濃度的關(guān)系, 繼續(xù)用藥是否轉(zhuǎn)為正常以及是否需要合并用藥; 分析實(shí) 驗(yàn)室指標(biāo)異常與上述不良事件相關(guān)因素

19、的關(guān)系。1.4.4與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)提供與安全性相關(guān)的癥狀、體征、心電圖、影像檢查結(jié)果等的總結(jié),其 分析方法同實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)分析方法。1.4.5特殊人群的安全性1.4.5.1 內(nèi)在因素總結(jié)內(nèi)在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。 用兒童作為受 試人群時(shí),應(yīng)分析兒童用藥的安全性。1.4.5.2 外在因素總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。1.4.5.3 藥物相互作用藥物與藥物, 或藥物與食物的相互作用在臨床藥理學(xué)部分總結(jié)。 但是與安 全性相關(guān)部分應(yīng)在此總結(jié)。1.4.5.4 孕婦及哺乳期婦女總結(jié)所有的孕婦和哺乳期婦女用藥的安全性信息。1.4.5.5 藥物過(guò)量總結(jié)并

20、討論與藥物過(guò)量相關(guān)的信息,包括癥狀 /體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、治療 措施、解毒劑等。如有可能,應(yīng)提供解毒劑和透析的療效信息。1.4.5.6 藥物濫用總結(jié)動(dòng)物和人體發(fā)生依賴(lài)可能性的信息。提供易感人群相關(guān)信息。 1.4.5.7 停藥與反跳總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果, 如病情加重等, 應(yīng)分析是否 與停藥有關(guān)。提供用于評(píng)價(jià)療效減退或反跳作用的試驗(yàn)數(shù)據(jù)與分析結(jié)果。 1.4.5.8 對(duì)操作控制能力的影響或?qū)φJ(rèn)知能力的損害1.4.6 上市后數(shù)據(jù)如果藥物已經(jīng)上市,申請(qǐng)人應(yīng)提供上市后臨床數(shù)據(jù)的總結(jié)。2、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料(國(guó)外、國(guó)內(nèi)撰寫(xiě),其格式與內(nèi)容要求同 “ 臨床 試驗(yàn)總結(jié) ” 部分。

21、(二 臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)撰寫(xiě)時(shí)應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容:z描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況;z評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量,包括臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的執(zhí)行情況; z簡(jiǎn)述臨床陽(yáng)性發(fā)現(xiàn);z依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論,提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估;z提供與有效性或安全性有關(guān)的問(wèn)題,并說(shuō)明這些問(wèn)題是如何評(píng)價(jià)和解 決的;z探索尚未解決的問(wèn)題,說(shuō)明其不影響審評(píng)的理由,并提供解決這些問(wèn)題的計(jì)劃;z 解釋一些重要的或不常見(jiàn)的處方信息。1、立題分析目的是提供支持立題假設(shè)的依據(jù)。重點(diǎn)分析與討論下述問(wèn)題,并提供對(duì)研究藥物立題的結(jié)論性評(píng)價(jià)。(1研究藥物藥學(xué)分類(lèi)確證;(2研究藥物擬治療、預(yù)防或診斷的目標(biāo)適應(yīng)癥;(3研究藥物的科學(xué)背景;(

22、4簡(jiǎn)述臨床試驗(yàn)項(xiàng)目(包括進(jìn)行中或?qū)⒁M(jìn)行的臨床試驗(yàn),以及提交 申請(qǐng)的基礎(chǔ)及計(jì)劃使用的國(guó)外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù);(5對(duì)研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程進(jìn)行分析時(shí),注意與現(xiàn)行理論及試驗(yàn)研究進(jìn) 展是否一致。如不一致,應(yīng)做出相應(yīng)分析。說(shuō)明是否考慮到法規(guī)的要求和注冊(cè)部 門(mén)的建議。2、生物藥劑學(xué)總體評(píng)價(jià)目的是為劑型確定提供依據(jù)。由于劑型設(shè)計(jì)與有效性和安全性直接相關(guān), 因此,應(yīng)分析擬上市劑型與生物利用度相關(guān)的重要問(wèn)題,如劑型、劑量、擬上 市劑型與臨床試驗(yàn)用劑型的異同、食物對(duì)用藥的影響等,并提供相應(yīng)的結(jié)論。 3、臨床藥理學(xué)總體評(píng)價(jià)通過(guò)對(duì)研究藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和體外試驗(yàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的分析與評(píng) 價(jià), 為臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。 在分析過(guò)程

23、中應(yīng)考慮所有相關(guān)的數(shù)據(jù), 說(shuō)明其對(duì)結(jié) 論的支持程度。4、有效性總體評(píng)價(jià) 提供研究藥物目標(biāo)適應(yīng)癥人群的臨床有效性數(shù)據(jù)分析， 說(shuō)明這些數(shù)據(jù)對(duì)目 標(biāo)適應(yīng)癥和處方信息的支持程度。 有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素： （1）受試人群特征。包括人口學(xué)特征、疾病分級(jí)、其他潛在的重要變異、 從研究中排除的重要的人群，以及兒童人群或老年人的入選情況。討論受試人 群和上市后擬用人群的區(qū)別。 （2）試驗(yàn)設(shè)計(jì)。包括病人入選情況，給藥時(shí)間及觀察周期，對(duì)照組與終 點(diǎn)的選擇， 在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)， 應(yīng)慎重。 在使用替代研究終點(diǎn)時(shí)， 應(yīng)有證據(jù)表明所應(yīng)用的替代終點(diǎn)是適當(dāng)?shù)摹?（3）采用等效性或非劣效性檢驗(yàn)來(lái)證明有效性的

24、試驗(yàn)，應(yīng)提供檢驗(yàn)界值 設(shè)置合理的證據(jù)。 （4）統(tǒng)計(jì)分析方法和任何對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響而需要解釋的問(wèn)題。 （5）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)分析和說(shuō)明產(chǎn)生差異的原因。 （6）在所有受試者人群和不同亞群，每個(gè)適應(yīng)癥的療效與劑量、用藥方 法的關(guān)系。 （7）來(lái)自其他地區(qū)臨床數(shù)據(jù)的支持程度； （8）長(zhǎng)期用藥的藥物，應(yīng)考慮長(zhǎng)期療效和耐藥產(chǎn)生的情況； （9）療效與血藥濃度相關(guān)的證據(jù)； （10）試驗(yàn)結(jié)果的臨床意義； （11）如果采用替代終點(diǎn)，說(shuō)明臨床獲益程度； （12）如果特殊人群的有效性所依據(jù)的臨床試驗(yàn)依據(jù)不充分，其有效性應(yīng) 15 該根據(jù)總?cè)巳旱男Ч馔苼?lái)判斷。 5安全性總體評(píng)價(jià) 重要的安全性分析應(yīng)考慮： （

25、1）與研究藥物的藥理學(xué)分類(lèi)相關(guān)的不良反應(yīng)； （2）特殊的不良反應(yīng)（如 QT 間期延長(zhǎng)）； （3）與動(dòng)物毒理和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的不良反應(yīng)信息； （4）試驗(yàn)組與對(duì)照組的受試人群特征和藥物的暴露程度。由于安全性數(shù) 據(jù)的局限性，以其預(yù)測(cè)產(chǎn)品上市后的安全性，應(yīng)做出適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)； （5）常見(jiàn)的不良反應(yīng)，僅對(duì)高發(fā)不良反應(yīng)進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。嚴(yán)重不良反應(yīng)、 重要不良反應(yīng)和具有重要臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常， 應(yīng)對(duì)其發(fā)生的絕對(duì)人數(shù) 和發(fā)生率進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)； （6）試驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)做出相應(yīng)的解釋?zhuān)?（7）分析受試者亞群中（人口學(xué)因素、體重、合并癥、合并用藥、遺傳 基因多態(tài)性等）任何不良事件發(fā)生率的差異； （8）

26、不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥周期及給藥方法的關(guān)系； （9）長(zhǎng)期用藥的安全性； （10）預(yù)防、減輕或處理不良反應(yīng)的方法； （11）過(guò)量反應(yīng)、反跳現(xiàn)象、藥物依賴(lài)性、濫用情況； （12）上市后世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的情況；任何已經(jīng)證實(shí)的新的，或不同 的安全性問(wèn)題；管理部門(mén)對(duì)安全性問(wèn)題的反應(yīng)； （13）其他地區(qū)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)本試驗(yàn)的支持程度。 16 6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 將前述的生物藥劑學(xué)、臨床藥理學(xué)、有效性和安全性結(jié)論綜合，進(jìn)行研究 藥物總體的獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在分析時(shí)關(guān)注如下問(wèn)題： （1）每個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效性。 （2）明顯的安全性問(wèn)題以及所能采取的防范措施。 （3）量效關(guān)系，劑量與毒性的關(guān)系，適宜的劑量范圍，以及用藥方法。 （4）不