三氧化二砷抗腫瘤作用機(jī)理研究及臨床運(yùn)用進(jìn)展 醫(yī)學(xué)論文

1、    三氧化二砷抗腫瘤作用機(jī)理研究及臨床運(yùn)用進(jìn)展 醫(yī)學(xué)論文              【摘要】  三氧化二砷（Arsenic trioxide，As2O3），是傳統(tǒng)中藥砒霜的有效成分之一。祖國(guó)醫(yī)學(xué)很早就對(duì)其性質(zhì)做了描述并用于臨床，本文就現(xiàn)階段內(nèi)三氧化二砷的抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn) 研究 及臨床運(yùn)用的進(jìn)展作一綜述。 【關(guān)鍵詞】  三氧化二砷 腫瘤 治療 凋 鈣通道本文由中國(guó)論文范文收集整理。   

2、; 【Abstract】  Arsenic trioxide （As2O3） is the mainly effective component of arsenic. Long term clinical and experimental studies have indicated that the arsenic trioxide is very effective in the treatment of diseases in China.This paper reviews the current research situation of the arsenic trio

3、xide against malignant tumor, exploring the possibilities for the efficacy and mechanism in treatment of malignant tumor, and provides the reference for developing a new field in arsenic trioxide against malignant tumor.    【Key words】  arsenic trioxide；tumor ;therapy ; apoptosis

4、; calcium channel    三氧化二砷（Arsenic trioxide,As2O3），是傳統(tǒng)中藥砒霜的有效成分之一，祖國(guó)醫(yī)學(xué)很早就對(duì)其性質(zhì)做了描述并用于臨床。20世紀(jì)70年代后，張亭棟等單用As2O3注射液用于急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋPL）的治療取得顯著療效，許多學(xué)者嘗試著將其用于其他惡性腫瘤的治療。隨著研究的不斷深入,證明As2O3具有良好的抗腫瘤作用,而且已被廣泛 應(yīng)用 于白血病、骨髓瘤、乳腺癌、肝癌等腫瘤的治療，取得了良好的臨床效果。大量體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)研究證明,三氧化二砷對(duì)實(shí)體瘤同樣有顯著治療效果，本文就現(xiàn)階段內(nèi)三氧化二砷的抗腫瘤作用機(jī)理的實(shí)

5、驗(yàn)研究及臨床運(yùn)用的進(jìn)展作一綜述。    1  As2O3誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的幾個(gè)途徑    1.1  激活caspase家族  研究表明AS2O3的細(xì)胞毒作用有caspase依賴(lài)和非caspase依賴(lài)兩種途徑1。caspase-3在半胱氨酸家族中占重要地位，廣泛分布于組織中并參與不同細(xì)胞的凋亡2。As2O3通過(guò)破壞線粒體跨膜電位（m）， 觸發(fā)了線粒體凋亡途徑，導(dǎo)致了caspase?3的活化，促使細(xì)胞凋亡3。有實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，線粒體和微管可能是三氧化二砷的主要作用位點(diǎn),為三氧化二砷發(fā)揮凋亡誘導(dǎo)效應(yīng)的啟動(dòng)因素，cas

6、pase-3 途徑的激活可能為三氧化二砷誘導(dǎo)口腔鱗癌細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵途徑之一。    1.2  ROS過(guò)度生成  砷劑可使細(xì)胞內(nèi)ROS生成增多是由于：（1）MPT開(kāi)放，線粒體內(nèi)氧化呼吸鏈?zhǔn)茏?，致ROS外漏。（2）活化黃素蛋白依賴(lài)的超氧化物酶，使H2O2產(chǎn)生增多，后者可通過(guò)從線粒體釋放Cyto-C，活化caspase-3并裂解多聚ADP核糖多聚酶（PARP）而介導(dǎo)凋亡；又可通過(guò)與線粒體巰基形成復(fù)合物而降低GSH的活性等途徑使ROS清除減少。故砷劑可通過(guò)改變細(xì)胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)誘導(dǎo)凋亡。Lin4等認(rèn)為As2O3作用于細(xì)胞產(chǎn)生ROS在細(xì)胞凋亡過(guò)程中起主

7、要作用，ROS可通過(guò)線粒體端酶途徑誘導(dǎo)凋亡，也可直接作用于DNA導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，細(xì)胞對(duì)As2O3誘導(dǎo)凋亡的敏感性與他們固有的ROS水平密切相關(guān)。    1.3  降解融合蛋白  通過(guò)轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)可證實(shí)Pml-R AR融合蛋白是APL發(fā)病的主要分子基礎(chǔ),As2O3能增強(qiáng)Pml與SUMO1的共價(jià)結(jié)合，從而引發(fā)PML降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。砷劑使 PML-RAR，重新共定位于PODs 并快速降解之。最初砷劑對(duì)APL的促凋亡作用在于特異性地降解其融合蛋白Pml-RARa，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)砷劑對(duì)多種白血病細(xì)胞株均有誘導(dǎo)凋亡的作用，說(shuō)明維甲酸受體通路并非是砷劑誘導(dǎo)凋亡的

8、惟一通路。近年發(fā)現(xiàn)，在APL中除AOL-RARa外，PLZF-RARa也為APL的致癌因子，研究表明As2O3只引起含Pml-RARa的APL細(xì)胞凋亡。As2O3可特異地增強(qiáng)PIC-1/SU-MO-1對(duì)Pml-RARa和Pml的共價(jià)修飾，從而形成大分子量的物質(zhì)，后者被富集到Pml核體，最終介導(dǎo)凋亡的發(fā)生。PIC-1/SU-MO-1被雙酵母實(shí)驗(yàn)證明是APL的伴侶分子，它與泛素有同源序列，與核孔復(fù)合物相關(guān)蛋白R(shí)anGAP共價(jià)連接，參與凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)，DNA重組和修復(fù)過(guò)程。    1.4  影響 bcl-2蛋白家族表達(dá)  bcl-2屬抑凋亡因子又稱(chēng)長(zhǎng)

9、壽基因，是維持癌細(xì)胞無(wú)限制生長(zhǎng)的主要基因，bcl-2對(duì)細(xì)胞周期無(wú)明顯影響，而對(duì)細(xì)胞死亡的干擾有選擇性，阻止了細(xì)胞死亡的最后途徑，包括核苷酸內(nèi)切酶對(duì)DNA的降解，bcl-2的下調(diào)會(huì)導(dǎo)致凋亡的發(fā)生。有研究表明As2O3可通過(guò)下調(diào)bcl-xl，bcl-2的表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡5。Lbrado等認(rèn)為As2O3可以通過(guò)上調(diào)線粒體滲透性膜電位（m），caspase 3 , caspase 8,促使組胺高度去?；?，降低bcl-2,bcl-xl表達(dá)抑制細(xì)胞的增生并促使細(xì)胞凋亡6。As2O3除可使NB4細(xì)胞bcl-2的表達(dá)在mRNA和蛋白兩個(gè)水平降低外，在誘導(dǎo)多種巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞株Meg-01、UT7和No

10、Te凋亡時(shí)也伴有bcl-2的下調(diào)，而抗As2O3誘導(dǎo)凋亡的HL60細(xì)胞、人的乳腺癌細(xì)胞株ZR75和MCF細(xì)胞中bcl-2表達(dá)并無(wú)變化。在As2O3對(duì)淋巴瘤細(xì)胞株的作用研究中，發(fā)現(xiàn)不同淋巴瘤細(xì)胞株對(duì)As2O3的反應(yīng)性不同，有些細(xì)胞僅僅表現(xiàn)為生長(zhǎng)抑制，而有些細(xì)胞表現(xiàn)為凋亡，而只有凋亡細(xì)胞伴有bcl-2的下調(diào)，砷劑可通過(guò)對(duì)bcl-2基因的抑制誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞的凋亡。但As2O3并不影響惡性淋巴瘤細(xì)胞及某些成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系bcl-2（Bcl-xl）的表達(dá)，提示bcl-2可能不是參與誘導(dǎo)以上細(xì)胞凋亡的主要中介。 關(guān)鍵詞:臨床,運(yùn)用,進(jìn)展,研究,腫瘤,作用,醫(yī)學(xué)論文,三氧化二砷抗腫瘤作用機(jī)理研究及臨床運(yùn)用進(jìn)展 內(nèi)容摘要: