產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的治療（課堂PPT）

1、1產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的治療腸桿菌科細(xì)菌感染的治療 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科感染科俞云松俞云松AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院394.9795.9697.43CHINET2010-20124腸桿菌科細(xì)菌腸桿菌科細(xì)菌最需關(guān)注的最需關(guān)注的 -內(nèi)酰胺酶是內(nèi)酰胺酶是ESBLsESBLs是腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機(jī)制是腸桿菌科細(xì)菌最重要的耐藥機(jī)制超廣譜超廣譜 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶(ESBLs)高產(chǎn)頭孢菌素酶高產(chǎn)頭孢菌素酶(AmpC酶酶

2、)極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶極少數(shù)菌株產(chǎn)碳青霉烯酶(碳青霉烯酶碳青霉烯酶KPC)MDRXDRorPDR5超廣譜超廣譜 -內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（extendedspectrum -lactamases，ESBLs） 是一類由質(zhì)粒介導(dǎo)的是一類由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類類 -內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨內(nèi)酰胺酶，能水解氧亞氨基基- 內(nèi)酰胺抗生素，大多數(shù)能被內(nèi)酰胺抗生素，大多數(shù)能被 -內(nèi)酰胺酶抑制劑如內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸（克拉維酸（CA）所抑制。）所抑制。頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢吡肟等6CommonESBLproducers: Klebsiella pneumoniae Escheri

3、chia coli Proteus mirabilis Enterobacter cloacae Non-typhoidalSalmonella (insomecountries) First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter

4、spp.ESBLsarerarein:7社區(qū)獲得感染社區(qū)獲得感染ESBLsESBLs流行情況流行情況2002-20032002-2003年年中國中國7 7個(gè)地區(qū)個(gè)地區(qū)社區(qū)獲得性感染社區(qū)獲得性感染病人分離的革蘭病人分離的革蘭陰性菌共陰性菌共20992099株株8腸桿菌科細(xì)菌腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)產(chǎn)ESBLsAll(1651)E. coli(953)Klebsiella(357)EnterobacterCitrobacter, Serratia (175)ESBL +?1617?Imipenem0000Ertapenem0000Cefotaxime14.714.415.425.1Ceftazidime(5

5、.9)(2.7)(8.1)20.0Pip/taz9.57.113.221.7Ciprofloxacin40.850.625.222.9AntimicrobAgentsChemother.2006Jan;50(1):374-8.9ESBLsanemergingproblemGlasswellet al,Healthcare-associatedInfectionandAntimicrobialResistanceDept&AntimicrobialResistanceMonitoringandReferenceLaboratory,HealthProtectionAgency,Colin

6、dale,London102,292Isolates,49%17%9%6%4%3%1%11%Escherichia coliEscherichia coliKlebsiella pneumoniaeKlebsiella pneumoniaePseudomonas aeruginosaPseudomonas aeruginosaEnterobacter cloacaeEnterobacter cloacaeAcinetobacter baumanniiAcinetobacter baumanniiCitrobacter freundiiCitrobacter freundiiStenotroph

7、omonas maltophiliaStenotrophomonas maltophiliaothersothers11腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)腹腔社區(qū)感染腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ESBLsAsia-PacificRegion（SMART2007）12 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs發(fā)生率發(fā)生率SMART,2002-2012,IAI,ChinaData not published北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供13大腸埃希菌大腸埃希菌ESBLs發(fā)生率發(fā)生率(HAvsCA)P0.001P=0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供1

8、4肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌ESBLs發(fā)生率發(fā)生率(HAvsCA)P=0.177P=0.404P=0.181北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授提供浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院15產(chǎn)產(chǎn)ESBLs比例（比例（Chinet監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)2005-2012）16我國耐藥監(jiān)測(cè)我國耐藥監(jiān)測(cè)ESBLsESBLs的發(fā)生率的發(fā)生率（主要是院內(nèi)分離菌）（主要是院內(nèi)分離菌） % Wang H, Chen M. Diagnos Microbiol Infect Dis, 2005, 51, 201-208 CMSS/SEANIR/CARES.CMSS 2010,王輝等,中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜

9、志,2011,Vol34.No10,897904 year17產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）分析） 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs菌株與不菌株與不產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs菌株血行菌株血行感染死亡率比較感染死亡率比較的的MetaMeta分析分析 包括包括1616個(gè)研究個(gè)研究 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs菌株菌菌株菌血癥死亡率顯血癥死亡率顯著增加著增加(pooledRR1.85,95%CI1.392.47,PMICs40%以上以上28產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較Clinical In

10、fectious Diseases 2003; 39:317碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素29產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株血行感染：菌株血行感染：不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較 不同抗菌藥物治療方案不同抗菌藥物治療方案30天天病死病死率率比較比較：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯類碳青霉烯類12.9%(8of62) 頭孢菌素頭孢菌素26.9%(7of26) 氨基糖苷類氨基糖苷類26.9%(7of26)選擇選擇碳青霉烯類抗生素碳青霉烯類抗生素作為產(chǎn)作為產(chǎn)ESBLs菌株感染菌株感染的經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性！的經(jīng)驗(yàn)性治療的合理性！Bloodstream

11、 Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581存活率存活率30耐藥性逐年增加耐藥性逐年增加- -CRABCRAB是是2121世紀(jì)的耐藥哨兵事世紀(jì)的耐藥哨兵事 件，是件，是2121世紀(jì)的

12、世紀(jì)的MRSAMRSA%year耐藥性耐藥性(CHINET數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）數(shù)據(jù)；不動(dòng)桿菌）3131The Increasing Resistance Rates of Carbapenems in Enterobacteriaceae(CHINET Program: CHINA 2005-2012)EnterobacteriaceaeK. pneumoniae 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院32 輕中度感染：可選擇頭孢哌酮輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦 需加大劑量使用：需加大劑量使用：頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦2g/

13、3g，q8h；哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4.5h，q6h 其他其他-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用33產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株感染菌株感染不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較 內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑 需要高的劑量（需要高的劑量（PK/PD參數(shù)的要求）參數(shù)的要求） 存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的存在酶抑制劑不能滅活的染色體介導(dǎo)的AmpC酶酶（3-5%）不作為產(chǎn)不作為產(chǎn)ESBLs菌株菌株嚴(yán)重感染病人治療的首選嚴(yán)重感染病人治療的首選?。ńń?0%病人療效不佳）病人療效不佳）Current Opinion in Pha

14、rmacology 2007, 7:45946934MIC：64mg/LMIC：16mg/LMIC：32mg/L來自張菁教授來自張菁教授35抗菌藥物對(duì)產(chǎn)抗菌藥物對(duì)產(chǎn)ESBLs菌抗菌活性菌抗菌活性3.0Q12h3.0Q8h8218430817%1615%322%6410%耐藥耐藥浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院36對(duì)對(duì)ESBL穩(wěn)定，不被水解穩(wěn)定，不被水解臨床療效不夠理想臨床療效不夠理想p外膜孔蛋白表達(dá)下降外膜孔蛋白表達(dá)下降p誘導(dǎo)或高產(chǎn)誘導(dǎo)或高產(chǎn)AmpC酶酶不建議作為產(chǎn)不建議作為產(chǎn)ESBL菌株感染菌株感染一線治療一線治療可用于產(chǎn)可用于產(chǎn)ESBL細(xì)菌感染的細(xì)菌感染的降降階梯治

15、療階梯治療 IntJAntimicrobAgents2008;31:467-71KoreanJLabMed2008Dec;28(06)401-412 37產(chǎn)產(chǎn)ESBLs菌株感染：菌株感染：不同抗菌藥物不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較經(jīng)驗(yàn)性治療療效比較 氟喹諾酮類氟喹諾酮類 部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性菌株感染的有效性但產(chǎn)但產(chǎn)ESBLs合并對(duì)氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！合并對(duì)氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！ 中國臺(tái)灣，中國臺(tái)灣，20% 20% 的產(chǎn)的產(chǎn)ESBLESBL肺炎克雷伯菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥肺炎克雷伯菌對(duì)環(huán)丙沙星耐藥 亞洲其他地區(qū)的產(chǎn)亞洲其他

16、地區(qū)的產(chǎn)ESBLsESBLs菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高菌株環(huán)丙沙星耐藥率很高 美國，產(chǎn)美國，產(chǎn)ESBLsESBLs合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如合并環(huán)丙沙星耐藥菌株的爆發(fā)流行，如19991999年年1515家醫(yī)院中的家醫(yī)院中的3434肺克產(chǎn)肺克產(chǎn)ESBLsESBLs，其中僅，其中僅4242對(duì)環(huán)丙沙星敏感對(duì)環(huán)丙沙星敏感 尤其是中國大陸尤其是中國大陸（產(chǎn)（產(chǎn)ESBLsESBLs菌株菌株70%70%以上耐藥）以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolat

17、es in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumon

18、iae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.38Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichi

19、a coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 4574458139Bloodstream Infections Due to Extended-SpectrumBeta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae:Risk Factors for Mortal

20、ity and Treatment Outcome, with SpecialEmphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581Susceptible：MIC=8ug/mlMICs =8 ug/ml折點(diǎn)？折點(diǎn)？40AgentsCLSI-S19(2009)CLSI-S20(2010)SItRSIRCefazolin81632124Cefotaxime816-3264124Ceftizoxime816-3264124Ceftriaxone816-3264124Ceftazidime816324816Aztreonam8

21、1632481641頭孢吡肟頭孢吡肟頭孢呋辛頭孢呋辛 菌素菌素拉氧頭孢拉氧頭孢 42標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)2010CTXFEPCAZATMEUCASTS1S1S1S1R2R4R4R4CLSIS1S8S4S4R4R32R16R16434445頭孢吡肟頭孢吡肟 v體外往往敏感，但是體外往往敏感，但是 多個(gè)回顧性分析顯示，多個(gè)回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為頭孢吡肟失敗率為 232383%,83%,尤其當(dāng)產(chǎn)尤其當(dāng)產(chǎn)ESBLsESBLs菌株菌株MICs 1 mg/mlMICs 1 mg/ml. . 一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南/ /西司他丁西司他丁 (0.5 g (0.5

22、 g q6h i.v.) q6h i.v.) 明顯由于頭孢吡肟明顯由于頭孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) (2 g q8h i.v. ) 用于治療用于治療ICUICU患者的院內(nèi)肺炎患者的院內(nèi)肺炎 加大劑量（加大劑量（4 46 g administered as a continuous infusion 6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h with prolonged infusionor 2 g q6-8h with prolonged infusion）或聯(lián)合阿米卡星）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效可改善療效 頭孢吡

23、肟并不是治療產(chǎn)頭孢吡肟并不是治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469461. 注重注重ESBLs危險(xiǎn)因素的評(píng)估；危險(xiǎn)因素的評(píng)估；2. 選擇藥物時(shí)結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇選擇藥物時(shí)結(jié)合病情嚴(yán)重程度進(jìn)行選擇（分層）；（分層）；3、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時(shí)，劑量、使用合適劑量（選擇復(fù)合制劑時(shí)，劑量應(yīng)加大應(yīng)加大)。47ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.危險(xiǎn)因素和預(yù)后危險(xiǎn)因素和預(yù)后48 西班牙西班牙13家三甲醫(yī)院家三

24、甲醫(yī)院2004.102006.16000，000病人病人產(chǎn)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性大腸埃希菌引起社區(qū)發(fā)作性敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析敗血癥危險(xiǎn)因素的多變量分析ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.49影響預(yù)后的因素影響預(yù)后的因素ClinInfectDis.2010Jan1;50(1):40-8.50CritCareMed,2013;41(2):580-63751sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)全身感染表現(xiàn)severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注器

25、官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復(fù)蘇不液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓能改善的持續(xù)低血壓浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院52一般變量一般變量體溫體溫38.3或或90氣急氣急精神狀態(tài)改變精神狀態(tài)改變顯著浮腫或液體正平衡顯著浮腫或液體正平衡（20ml/kg/24h）無糖尿病病人高血糖無糖尿病病人高血糖（7.7mmol/l）炎癥變量炎癥變量WBC增多或減少（增多或減少（12000/ul或或10%CRP2倍以上倍以上PCT2倍以上倍以上 血流動(dòng)力學(xué)變量血流動(dòng)力學(xué)變量 低動(dòng)脈壓：低動(dòng)脈壓：SBP90mmHg，MAP40mmHg 器官功能

26、障礙變量器官功能障礙變量 低氧血癥低氧血癥PaO2/FiO2300 急性少尿（急性少尿（2h液體復(fù)蘇后尿量液體復(fù)蘇后尿量44.2umol/l 凝血功能異常（凝血功能異常（INR1.5或或APTT60s 腸梗阻（無腸鳴音）腸梗阻（無腸鳴音） 血小板減少（血小板減少（70umol/L） 組織灌注變量組織灌注變量 高乳酸血癥（高乳酸血癥（1mmol/L） 毛細(xì)血管再灌注下降毛細(xì)血管再灌注下降CritCareMed.2013Feb;41(2):580-637.53 定義：定義：sepsis導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下導(dǎo)致的組織低灌注或器官功能障礙（以下任一條由感染導(dǎo)致）任一條由感染導(dǎo)致）vSe

27、psis導(dǎo)致的低血壓：導(dǎo)致的低血壓：SBP90mmHg，MAP40mmHgv乳酸升高乳酸升高v少尿：少尿：2h液體復(fù)蘇后尿量液體復(fù)蘇后尿量0.5ml/kg/hv急性肺損傷（無肺炎）：急性肺損傷（無肺炎）： PaO2/FiO2250v急性肺損傷（肺炎）：急性肺損傷（肺炎）： PaO2/FiO2176.8umol/lTB34.2umol/L血小板血小板1.554severe sepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注器官功能不全或組織低灌注septic shock：severe sepsis+液體復(fù)蘇不液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓能改善的持續(xù)低血壓Crit

28、CareMed,2013;41(2):580-63755Adapted from SCCM ACCP Consensus Guidelinesshock56 意識(shí)障礙意識(shí)障礙 呼吸頻率呼吸頻率30 次次/分分 少尿，尿量少尿，尿量20 ml / h 或或 80 ml /4h 或并發(fā)急性腎功能衰竭需要或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療透析治療 動(dòng)脈收縮壓動(dòng)脈收縮壓90 mmHg PaO2 60 mmHg，PaO2/ FiO250% 并發(fā)膿毒性休克并發(fā)膿毒性休克 呼吸衰竭：動(dòng)脈血?dú)夥治龊粑ソ撸簞?dòng)脈血?dú)夥治鯬aO250 mmHg，PaO2/ FiO2300 消化道出血、抽搐、肺外感染（消化道出血、抽

29、搐、肺外感染（ 包括敗血癥）包括敗血癥） 、休克及彌漫性、休克及彌漫性血管內(nèi)凝血管內(nèi)凝571. 嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；2. 輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深等），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)加大；療效不佳深等），應(yīng)用時(shí)劑量應(yīng)加大；療效不佳 時(shí)可改碳青霉烯類；時(shí)可改碳青霉烯類；3. 頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重；4. 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。左右耐藥。58p患者曹患者曹，女，女，70歲，歲，p發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉發(fā)熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門診天，就診腸道門診p血常規(guī)：血常規(guī)：WBC 22.4*109/L，N 93.7%pCRP:258.5mg/L臨床診斷是：臨床診斷是： 細(xì)菌感染性腹瀉繼發(fā)敗血癥細(xì)菌感染性腹瀉繼發(fā)敗血癥59pPCT：20.8ng/mlp腎功能：腎功能：Bun 11.21mmol/L，Cr 236umol/L大便常規(guī)60頭孢曲松2g，q12h碳青霉烯類（泰能0.5g，q8h）61 年齡年齡6060歲以上歲以上 女性女性 糖尿病糖尿病 反復(fù)的尿路感染反復(fù)的尿路感染 衛(wèi)生保健相關(guān)感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染 之前抗菌藥物的應(yīng)用之前抗菌藥物的應(yīng)用 特別的抗菌藥物：氨基特別的抗菌藥物：氨基