先導(dǎo)化合物優(yōu)化與具體結(jié)構(gòu)修飾

1、先導(dǎo)化合物優(yōu)化與具體結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物優(yōu)化與具體結(jié)構(gòu)修飾修飾 第一節(jié)第一節(jié) 生物電子等排原理生物電子等排原理藥物設(shè)計(jì)中常用的經(jīng)典的生物電子等排體藥物設(shè)計(jì)中常用的經(jīng)典的生物電子等排體 FClBrNH2CH3OHSH-CF3CN2二價(jià)原子或基團(tuán)類電子等排體CH2ONHSCOCSCNHCHCH3三價(jià)原子或基團(tuán)類電子等排體CHN4四價(jià)原子或基團(tuán)類電子等排體NCP藥物設(shè)計(jì)中非經(jīng)典的生物電子等排體有：二、利用生物電子等排原理開發(fā)成二、利用生物電子等排原理開發(fā)成功的藥物功的藥物案例X=ONHCH2ArOCX(CH)nNNH2CONHCH2CH2N(C2H5)2C4H9OCOCH2CH2N2用生物電子等排體替代后

2、，可能產(chǎn)生拮抗用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類的藥物的藥物。HNNHHOOHNNHFOO案例COOHH2NSO2NH2H2N3用生物電子等排體替代后，還能改善原藥用生物電子等排體替代后，還能改善原藥的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。CH3OC2H5OCH3OC2H5OCH3知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)

3、生途徑和方法先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法知識(shí)鏈接知識(shí)鏈接:先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法 第二節(jié)第二節(jié) 前藥原理前藥原理前藥修飾的目的 （一）提高藥物的選擇性O(shè)HHOOPO3H2H2O3PO（二）增加藥物的穩(wěn)定性CH2OHCH2OCOCH3（二）增加藥物的穩(wěn)定性O(shè)NHHNHOSCH3CH3COOHCOOHONHHNHOSCH3CH3COOHCOO（三）延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間SNNNCH2CH2ORCF3R=H 氟奮乃靜R=CO（CH2）5CH3 氟奮乃靜庚酸酯R=CO（CH2）8CH3 氟奮乃靜葵酸酯課堂互動(dòng)HOOH（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度ONNNSOOHNHONNN

4、SONHOCOCH2CH2CH3（五）改善藥物的溶解性O(shè)H3CHCH3HCH3HHOOOCOCH2CH2COOH OH3CHCH3HCH3HHOOOO OH3CHCH3HCH3HHOOOOH還原反應(yīng)酯化反應(yīng)青蒿素雙氫青蒿素青蒿琥酯（六）降低藥物的毒副作用CH2CHCOOHNClH2CH2CClH2CH2CNH2CH2CHCOOHNClH2CH2CClH2CH2CNHCHO（六）降低藥物的毒副作用OHOHOOHOOCH3O（七）消除藥物的不良臭味O2NCHCHCH2OROHNHCOCHCl2R = H 氯霉素R = -CO(CH2)14CH3 氯霉素棕櫚酸酯（七）消除藥物的不良臭味OC H3C

5、H3OH3CH3CO HC H3H OC H3H3COH3COOOC H3OC H3O HC H3ONC H3H3CC H3R OR = -H 紅 霉 素R = -C O C H2C H2C O O C H2C H3 琥 乙 紅 霉 素（八）發(fā)揮藥物的配伍作用OCOCH3COONHCOCH3 OCOCH3COOH NHCOCH3HO阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚貝諾酯酯化反應(yīng)（八）發(fā)揮藥物的配伍作用 NHNSCH3CH3OOCOOHNH2 NSOOOH3CH3CHOCH2OCO NHNSCH3CH3OONH2NSOOOH3CH3CCH2OCOCOO氨芐西林舒巴坦舒他西林酯化反應(yīng)二、藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法二

6、、藥物結(jié)構(gòu)修飾的方法（一）成鹽修飾1 1酸性藥物的成鹽修飾酸性藥物的成鹽修飾ONHHNHOSCH3CH3HOOHOOH2NNCH3H3C H2O普魯卡因青霉素OOCH3OO.H3NNH3OO（2 2）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物）磺酸、磺酰胺和磺酰亞胺類藥物H2NNOSOCOCH3NaH2NNNNOSONa（3 3）酰亞胺和酰脲類藥物）酰亞胺和酰脲類藥物NHNOOONaH3CONCH3HNNNH3CO2H2NNH22H2O（4 4）酚類及烯醇類藥物）酚類及烯醇類藥物2堿性藥物的成鹽修飾（二）酯化和酰胺化修飾1具有羧基藥物的修飾NSOHHNHONOCH3OONH2OOOCH3OCH3O2具有羥基藥物的修飾HOCH3HHOHHHCH3OHOOHR = -PO3Na 潑尼松龍單磷酸酯鈉R = -COCH2CH2COONa 潑尼松龍單琥珀酯鈉案例討論H3CCH3CH3OHOH3CCH3CH3OCH2ON3具有氨基藥物的修飾OHNH2OHOOHOHONHOC（三）成環(huán)和開環(huán)修飾NNNNH3CClONNNH3CClNH2HCl知識(shí)鏈接：軟藥、硬藥和定量構(gòu)效關(guān)系 目標(biāo)檢測(cè)目標(biāo)檢測(cè) （二）B型題（配伍選擇題）NNO2