生物藥劑學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)

1、第一章 生物藥劑學(xué)概述1、 生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）：是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素，機(jī)體生物因素和藥物療效之間相互關(guān)系的科學(xué)。2、 劑型因素（出小題，判斷之類的）藥物的某些化學(xué)性質(zhì)藥物的某些物理因素藥物的劑型及用藥方法制劑處方中所用的輔料的性質(zhì)及用量處方中藥物的配伍及相互作用3、 生物因素（小題、填空）：種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理?xiàng)l件的差異、 遺傳因素 4、 藥物的體內(nèi)過(guò)程：吸收、分布、代謝、排泄吸收（Absorption）：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。分布（Distribution）：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織

2、、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。代謝（Metabolism）:藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程。排泄（Excretion）：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）：藥物的吸收、分布和排泄過(guò)程統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。處置（disposition）：分布、代謝和排泄過(guò)程稱為處置。消除（elimination）：代謝與排泄過(guò)程藥物被清除，合稱為消除。 5、如何應(yīng)用藥物的理化性質(zhì)和體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)關(guān)系指導(dǎo)處方設(shè)計(jì)？不好溶解度 篩選合適的鹽 慢 篩選不同的晶型 溶出速率 改善化合物結(jié)構(gòu) 好 快 微粉化 包含物 固體分散物 不好 無(wú)影響透過(guò)性 P-糖蛋白底物 增加脂

3、溶性 好 相互作用 不穩(wěn)定 改善化合物結(jié)構(gòu)胃中穩(wěn)定性 以處方保護(hù)藥物 穩(wěn)定代謝穩(wěn)定性 不穩(wěn)定腸代謝 研究代謝藥物代謝穩(wěn)定生物利用度好以自己的理解把圖用文字方式描述出來(lái)6、片劑口服后的體內(nèi)過(guò)程有哪些？答：片劑口服后的體內(nèi)過(guò)程有：片劑崩解、藥物的溶出、吸收、分布、代謝、排泄。第二章 口服藥物的吸收1、生物膜的結(jié)構(gòu)：三個(gè)模型細(xì)胞膜經(jīng)典模型(lipid bilayer)，生物膜液態(tài)鑲嵌模型(fluid mosaic model) ，晶格鑲嵌模型細(xì)胞膜的組成：膜脂：磷脂、膽固醇、糖脂 少量糖類 蛋白質(zhì)生物膜性質(zhì)ü 膜的流動(dòng)性ü 膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性ü 膜結(jié)構(gòu)的半透性2、膜轉(zhuǎn)運(yùn)途

4、徑：細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn)（transcellular pathway）：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用，透過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。脂溶性藥物及一些主動(dòng)機(jī)制吸收藥物細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)（paracellular pathway）：是指一些小分子物質(zhì)通過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。小分子水溶性藥物3、藥物通過(guò)生物膜的幾種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)(一)、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：是指藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程。 單純擴(kuò)散(passive diffusion) 被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 膜孔擴(kuò)散(membrane pore transport)單純擴(kuò)散：

5、又稱脂溶擴(kuò)散，脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過(guò)生物膜。（1）藥物的油/水分配系數(shù)愈大，在脂質(zhì)層的 溶解愈大，就愈容易擴(kuò)散。特點(diǎn) （2）大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式屬于單純擴(kuò)散。 （3）符合一級(jí)速率過(guò)程單純擴(kuò)散速度公式 ： R=PA(c-c0)/hR為擴(kuò)散速度；P為擴(kuò)散常數(shù)；A為生物膜面積；(c-c0)為濃度梯度；h為生物膜厚度。若(c-c0) c，假設(shè)(PA/h)=K，上式簡(jiǎn)化為 R=PAc/h=Kc單純擴(kuò)散速度屬于一級(jí)速度方程。膜孔擴(kuò)散(1)定義：膜孔擴(kuò)散又稱濾過(guò)，凡分子量小于100，直徑小于0.4nm的水溶性或極性藥物，可通過(guò)細(xì)胞膜的親水膜孔擴(kuò)散。細(xì)胞膜微孔0.40.8nm(2)特點(diǎn)： 1)膜孔擴(kuò)散的藥

6、物：水、乙醇、尿素等。 2)借助膜兩側(cè)的滲透壓差、濃度差和電位差而擴(kuò)散。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：(1)從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)(2)不需要載體，膜對(duì)藥物無(wú)特殊選擇性(3)不消耗能量，擴(kuò)散過(guò)程與細(xì)胞代謝無(wú)關(guān)，不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響(4)不存在轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象和同類物競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)(carrier-mediated transport).定義：借助生物膜上的載體蛋白作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程。 載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn).促進(jìn)擴(kuò)散(facilitated diffusion(1) 定義：促進(jìn)擴(kuò)散又稱易化擴(kuò)散，是指某些非脂溶性藥物也可以從高濃度處向低濃度處擴(kuò)散，且不

7、消耗能量。(2) 特點(diǎn)： 1) 促進(jìn)擴(kuò)散的藥物：氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季銨鹽類藥物。 2) 吸收位置：小腸上皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腦-血脊液屏障血液側(cè)的細(xì)胞膜中。單純擴(kuò)散與促進(jìn)擴(kuò)散的比較單純擴(kuò)散促進(jìn)擴(kuò)散脂溶性藥物非脂溶性不需要載體需要載體順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)速度慢速度快主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)(1)定義：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是指借助載體或酶促進(jìn)系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱逆流轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物：K+、Na+、I-、單糖、氨基酸、水溶性維生素以及一些有機(jī)弱酸、弱堿等弱電解質(zhì)的離子型 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物是在特定部位受載體或酶系統(tǒng)作用吸收，不受消化道PH

8、變化的影響(3)部位：藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要在神經(jīng)元、腎小管及肝細(xì)胞中進(jìn)行。(4)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 需要消耗機(jī)體能量 需要載體參與 速率及轉(zhuǎn)運(yùn)量與載體量及其活性有關(guān) 存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用 受代謝抑制劑影響 有結(jié)構(gòu)特異性和部位特異性(三)、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(membrane mobile transport)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):是指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 胞飲(pinocytosis) ：溶解物、液體 膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 吞噬(phagocytosis)：大分子、顆粒狀物膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物：(1)入胞：蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、甘油三酯和重金屬等，對(duì)一般藥物吸收的意義不

9、大。(2)出胞：胰腺細(xì)胞分泌胰島素膜轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)： 不需要載體；需要能量；有部位特異性總結(jié)：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制及特點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)形式載體機(jī)體能量膜變形被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)單純擴(kuò)散無(wú)不需要無(wú)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)不需要無(wú)載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)擴(kuò)散有不需要無(wú)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有需要無(wú)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用無(wú)需要有吞噬作用無(wú)需要有4、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）：按對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)作用可分為兩大類可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度，稱藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器；依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，稱藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器。P-糖蛋白、多藥耐藥相關(guān)蛋白、乳腺癌耐藥蛋白5、多藥耐藥：multidrug resistance，MDR6、pH-分配假說(shuō)

10、pH-分配假說(shuō)：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。Henderson-Hasselbalch方程： 弱酸性藥物：pKa-pH=lg(Cu/Ci) 弱堿性藥物：pKa-pH=lg(Ci/Cu)式中Cu，Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度。胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物解離常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)n 當(dāng)酸性藥物的pka值大于消化道體液pH值時(shí)（通常是酸性藥物在胃中），則未解離型藥物濃度Cu占有較大比例。n 當(dāng)堿性藥物pka值大于體液pH值時(shí)（通常是弱堿性藥物在小腸中），則解離型藥物濃度Ci所占比例較高7、 胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能（胃容量250ml）小腸是吸收藥

11、物的主要部位，也是藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的特殊部位。小腸中各種吸收機(jī)制均存在。一些弱酸性藥物能在胃內(nèi)吸收，尤其當(dāng)給予溶液劑型時(shí)。胃中吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。大部分運(yùn)行至結(jié)腸的藥物往往是緩釋劑型、腸溶制劑或者高部位腸道中溶解不完全的殘留部分。直腸近肛門端是直腸給藥劑型如栓劑和其它直腸給藥劑型的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲作用。胃 十二指腸 胃腸道的構(gòu)造 小腸 空腸 回腸 盲腸 大腸 結(jié)腸直腸總結(jié)PH弱酸弱堿吸收藥物胃14分子吸收解離吸收弱酸小腸57.5解離吸收分子吸收弱堿大腸7.58藥物胃停留時(shí)間藥物到達(dá)小腸時(shí)間胃吸收（弱酸）小腸吸收與起效小腸特定部位吸收胃空速率快吸收快，

12、起效胃空速率慢吸收慢，起效8、膽酸鹽：表面活性劑9、粘性多糖：蛋白質(zhì)復(fù)合物10、不流動(dòng)水層（非攪拌水層）：高脂溶性藥物透膜吸收的屏障11、解離型藥物雖不能通過(guò)生物膜吸收，但可通過(guò)生物膜含水小孔通道吸收，盡管該吸收通道作用不強(qiáng)（吸收有限，但也是離子型藥物吸收的重要途徑，強(qiáng)堿性陽(yáng)離子藥物在所有胃腸道PH都帶正電荷，故在任何PH都不被吸收）12、在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)。13、少數(shù)在特定部位吸收的藥物，胃空速率大，吸收反而較差：如維生素B2在十二指腸主動(dòng)吸收，胃排空速度快，大量的維生素B2同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)飽和，只有小部分藥物被吸收；飯后服用，維生素B2連續(xù)不斷緩

13、慢地通過(guò)十二指腸，不飽和，吸收14、口服阿司匹林時(shí)飲水量由75ml增加至150ml，吸收速度增加一倍：因?yàn)樵黾语嬎?，胃?nèi)容物體積增大和滲透壓降低，加快了胃排空速度，進(jìn)入小腸后藥物的稀溶液可與腸壁充分接觸，也有利于藥物的吸收。15、簡(jiǎn)述生物藥劑學(xué)中討論的生理因素對(duì)口服藥物吸收的影響答：消化系統(tǒng)因素：酸性對(duì)藥物吸收的影響、 胃腸液成分的影響、食物的影響、胃腸道代謝作用的影響。循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸血流速度、肝首過(guò)效應(yīng)、淋巴循環(huán)疾病因素：胃酸缺乏、腹瀉、甲狀腺功能不足、胃切除藥物轉(zhuǎn)運(yùn)糖蛋白16、影響藥物吸收的物理化學(xué)因素答：解離度和脂溶性；溶出速度：溶解度、粒子大小、多晶型、溶劑化物穩(wěn)定性17、劑型因

14、素對(duì)藥物吸收的影響答：劑型；處方（輔料、藥物間及藥物與輔料間相互作用）；制備工藝18、BCS是根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低，對(duì)藥物進(jìn)行分類的一種科學(xué)方法，分四類。BCS可用三個(gè)無(wú)單位的參數(shù)來(lái)描述藥物吸收特征：吸收數(shù)An 劑量數(shù)Do 溶出數(shù)Dn 當(dāng)An1.15，藥物口服最大吸收分?jǐn)?shù)F90%19、用變異因子（1）與相似因子（2）定量評(píng)價(jià)溶出曲線之間的差別。由于2對(duì)評(píng)價(jià)兩條溶出曲線中較大差異值的時(shí)間點(diǎn)具有更高的靈敏性，有助于確保產(chǎn)品特性的相似性。因此，2方法已被美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA采納，用于評(píng)價(jià)制劑條件變更前后溶出或釋放特性的相似性。20、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，如何提高各類型藥物的生物利用

15、度？答：型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，改善溶解度對(duì)藥物吸收影響不大。型藥物溶解度較低，溶出是吸收的限速過(guò)程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過(guò)增加溶解度來(lái)改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問(wèn)題，僅可通過(guò)減少藥物的粒徑的手段來(lái)達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。 型藥物有較低的滲透性，則生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程，可通過(guò)改善藥物的脂溶性來(lái)增加藥物的吸收，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物的透膜吸收的主要因素，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特

16、性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。21、簡(jiǎn)述促進(jìn)藥物吸收的方法答：a.增加藥物的溶解度：（1）制成鹽類，弱酸性藥物制成堿金屬鹽；弱堿性藥物制成強(qiáng)酸鹽（2）制成無(wú)定型藥物（3）加入表面活性劑b.增加藥物的表面積22、OCDDS（口服定時(shí)擇時(shí)給藥系統(tǒng)）的主要類型：pH敏感型、時(shí)控型、酶解型、壓力控制型23、設(shè)計(jì)緩控釋系統(tǒng)應(yīng)考慮的因素？答：(1)藥物的油水分配系數(shù)(2)藥物的穩(wěn)定性(3)藥物體內(nèi)吸收特性(4)晝夜節(jié)律(5)藥物的運(yùn)行狀態(tài)24、口服結(jié)腸遲釋劑的幾種類型及設(shè)計(jì)依據(jù)？答：類型pH敏感型；時(shí)控型；酶解型；壓力控制型設(shè)計(jì)依據(jù)結(jié)腸液pH值最高或更高)胃排空1-4h，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)3-

17、5h，口服后到達(dá)結(jié)腸約在5h左右結(jié)腸中含有豐富的菌群結(jié)腸為水分吸收主要區(qū)域，內(nèi)容物粘度增加而使腸腔壓力較大第三章 非口服藥物的吸收1、各種注射給藥途徑的特點(diǎn)?答：靜脈注射：注射容量一般小于50mL；藥物直接進(jìn)入血循環(huán)，注射結(jié)束時(shí)血藥濃度最高；不存在吸收過(guò)程，生物利用度100%；存在“肺首過(guò)效應(yīng)”。肌內(nèi)注射：注射容量25mL；有吸收過(guò)程，藥物以擴(kuò)散及濾過(guò)兩種方式轉(zhuǎn)運(yùn)，存在“肺首過(guò)效應(yīng)”。皮下與皮內(nèi)注射：吸收速度：大腿皮下上臂腹部。皮內(nèi)注射一般作皮膚診斷與過(guò)敏試驗(yàn)。 其他部位注射：動(dòng)脈內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射2、 影響注射給藥吸收的因素？答：（一）生理因素：吸收速度：上臂三角肌大腿外側(cè)肌臀大肌

18、（2） 藥物理化性質(zhì)（3） 劑型因素 3、 影響口腔黏膜吸收的因素?答：（一）生理因素（二）劑型因素4、 藥物經(jīng)皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑？答： 藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入血液循環(huán)的途徑：（1）表皮途徑（主要途徑） 透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。（2）皮膚附屬器途徑（非主要） 通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺，滲透速度比表皮途徑快。（離子型及水溶性大分子藥物） 藥物擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層的途徑（1）通過(guò)細(xì)胞間隙擴(kuò)散（主要） 角質(zhì)層細(xì)胞間隙是類脂分子形成的多層脂質(zhì)雙分子層，類脂分子的親水部分結(jié)合水分子形成水性區(qū)，而類脂分子的烴鏈部分形成疏水區(qū)。極性分子經(jīng)角質(zhì)層細(xì)胞間隙的水性區(qū)滲透，而非極性分子經(jīng)由疏水區(qū)

19、滲透。（2）通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散 致密交聯(lián)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和微絲角蛋白和絲蛋白的規(guī)整排列結(jié)構(gòu)均不利于藥物擴(kuò)散5、 影響藥物經(jīng)皮滲透的因素？答：（一）生理因素（二）劑型因素（三）透皮吸收促進(jìn)劑（四）離子導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用6、 藥物鼻黏膜吸收的途徑答：吸收途徑（1）經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道（脂溶性藥物）主要途徑（2）細(xì)胞間的水性孔道（親水性或離子型藥物）7、 影響鼻腔吸收的因素答：一）生理因素（二）劑型因素：藥物的脂溶性和解離度、藥物的相對(duì)分子質(zhì)量和粒子大小、吸收促進(jìn)劑與多肽類藥物的吸收8、 影響直腸藥物吸收的因素答：（一）生理因素（2） 劑型因素藥物的脂溶性與解離度藥物的溶解度與粒度基質(zhì)的影響（三）吸收促進(jìn)劑9、

20、藥物經(jīng)眼吸收的途徑答：經(jīng)角膜滲透、藥物經(jīng)結(jié)膜吸收。10、 影響藥物眼部吸收的因素答：（一）角膜的通透性（2） 角膜前影響因素： 眼用制劑角膜前流失是影響其生物利用度的重要因素。（三）滲透促進(jìn)劑的影響：EDTA，?；悄懰?，癸酸，皂甙（四）給藥方法的影響11、 例舉可以避免肝首過(guò)效應(yīng)的主要途徑答：靜脈、肌肉注射：靜脈注射直接進(jìn)入體循環(huán)，因此不存在首過(guò)效應(yīng)；肌肉注射經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門肝系統(tǒng)，因此亦不存在首過(guò)效應(yīng)?？谇火つの眨嚎谇徽衬は掠写罅康拿?xì)血管匯總至頸內(nèi)動(dòng)脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入心臟，可繞過(guò)肝臟的首過(guò)效應(yīng)。一般可制成口腔粘膜貼片。經(jīng)皮吸收：藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮

21、膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，可避開(kāi)門肝系統(tǒng)。經(jīng)鼻給藥：鼻粘膜內(nèi)血管豐富，鼻粘膜滲透性高，有利于全身吸收。藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，無(wú)首過(guò)效應(yīng)。經(jīng)肺吸收：肺泡表面積大、含有豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離，因此肺部給藥吸收迅速，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，不受肝首過(guò)效應(yīng)的影響。直腸給藥：栓劑距肛門2cm處，可使大部分藥物避開(kāi)肝首過(guò)作用，給藥生物利用度遠(yuǎn)高于4cm給藥。當(dāng)栓劑距肛門6cm處給藥時(shí)，大部分藥物經(jīng)直腸上靜脈進(jìn)入門靜脈-肝臟系統(tǒng)。第4章 藥物的分布1、 決定藥物被組織攝取和

22、積蓄的主要因素是什么？（蓄積accumulation：當(dāng)長(zhǎng)期連續(xù)用藥時(shí)，在機(jī)體的某些組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)的現(xiàn)象）答：影響藥物被組織攝取和積蓄的主要因素是組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。而藥物與組織器官的親和力主要和藥物的結(jié)構(gòu)、解離度、脂溶性以及蛋白質(zhì)結(jié)合率有關(guān)。通常血流豐富的組織蛇舞藥物的速度快。2、 表觀分布容積的意義答：Vd值它代表藥物透膜轉(zhuǎn)運(yùn)和分布到體內(nèi)各部位的特性。是由藥物的理化性質(zhì)決定的常數(shù)。VdD/C反映藥物劑量與血藥濃度的關(guān)系，利用此公式，若測(cè)得血藥濃度，乘以其表觀分布容積，即可求得藥物在體內(nèi)的總量。對(duì)指導(dǎo)臨床用藥具有重要意義。 3、藥物血漿蛋白結(jié)合和

23、組織蛋白結(jié)合對(duì)表觀分布容積和藥物消除有何影響？答：當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的真實(shí)分布容積；而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們的真實(shí)分布容積。蛋白結(jié)合率高的藥物，通常體內(nèi)消除較慢。4、討論藥物蛋白結(jié)合率的臨床意義答：藥物與血漿蛋白結(jié)合，能降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用。若藥物與血漿蛋白結(jié)合率很高，藥物作用將受到顯著影響。由于藥理作用主要和血中游離藥物濃度有關(guān)，因此血中游離藥物濃度的變化是影響藥效的重要因素。5、為什么弱堿藥物比弱酸性藥物易透過(guò)血腦屏障？答：在血漿pH7.4時(shí)，弱酸性藥物主要以解離性存在，而弱堿性藥物

24、主要以非解離型存在。一般來(lái)說(shuō)，弱堿性藥物容易向腦脊液轉(zhuǎn)運(yùn)。如水楊酸和奎寧在血漿pH7.4時(shí)，非離子型分別為0.004%-0.01%和9.09%，向腦脊液透過(guò)系數(shù)分別為0.0026-0.006 min-1和0.078min-16、提高藥物腦內(nèi)分布的方法答：頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液，使血腦屏障暫時(shí)打開(kāi)，增加藥物入腦對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，引入親脂性基團(tuán)，制成前藥，增加化合物脂溶性使用聚氰基丙烯酸酯、聚乳酸、乳酸羥基乙酸共聚物等高分子材料，將藥物裝載制成納米粒，可提高藥物的腦內(nèi)分布利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體通過(guò)鼻腔途徑給藥，可以使藥物繞過(guò)血腦屏障，直接進(jìn)入腦組織7、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布

25、的因素有哪些答：（1）細(xì)胞與微粒之間的相互作用，包括內(nèi)吞作用；吸附作用；融合作用；膜間作用等（2）微粒本身的理化性質(zhì)，包括粒徑、電荷、表面性質(zhì)的影響（3）微粒的生物降解（4）機(jī)體的病理生理狀況第五章 藥物代謝1、首過(guò)效應(yīng) ：藥物在消化道和肝臟中發(fā)生的生物轉(zhuǎn)化作用，使部分藥物被代謝，最終進(jìn)入體循環(huán)的原型藥物量減少的現(xiàn)象。硝酸甘油片、異丙腎上腺素、阿司匹林、嗎啡、氯丙嗪2、藥物代謝對(duì)藥理作用的影響？3、肝提取率：式中CA和CV分別代表進(jìn)出肝臟的血中藥物濃度。ER是指藥物通過(guò)肝臟從門脈血清除的分?jǐn)?shù)。4、藥物代謝酶系主要有哪些？簡(jiǎn)述它們的作用。答：代謝酶常分為微粒體系酶和非微粒體系酶二大類（1）微粒體

26、藥物代謝酶系：微粒體酶系主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸粘膜、腎、腎腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。其中最重要的一族氧化酶，被稱為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或稱為單加氧酶。該酶系催化的氧化反應(yīng)類型極為廣泛，是藥物體內(nèi)代謝的主要途徑。（2）非微粒體酶系：非微粒體酶在肝內(nèi)和血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其他組織中均有存在，在體內(nèi)除與葡萄糖醛酸結(jié)合外的其他縮合，以及某些氧化、還原及水解（除酰胺鍵外）反應(yīng)均為該酶系所催化。通常凡是結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)正常物質(zhì)、脂溶性較小、水溶性較大的藥物都有這組酶系代謝。5、影響藥物代謝的因素。答：給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響給藥劑量和劑型對(duì)藥物代謝的影響藥物的光學(xué)異構(gòu)特性

27、對(duì)藥物代謝的影響酶抑制和誘導(dǎo)作用對(duì)藥物代謝的影響生理因素對(duì)藥物代謝的影響6、試從干預(yù)藥物代謝過(guò)程的角度出發(fā)，舉例說(shuō)明高效藥物制劑設(shè)計(jì)的原理。答：根據(jù)藥酶抑制劑的性質(zhì)，可設(shè)計(jì)利用一個(gè)藥物對(duì)藥酶產(chǎn)生抑制，從而來(lái)減少或延緩另一個(gè)藥物的代謝，達(dá)到提高療效或延長(zhǎng)作用時(shí)間的目的。以左旋多巴為例，為了減少脫羧酶的脫羧作用，設(shè)計(jì)將脫羧酶抑制劑和左旋多巴同時(shí)應(yīng)用，組成復(fù)方片劑。如采用的脫羧酶抑制劑甲基多巴肼和鹽酸羥芐絲肼。它們可抑制小腸、肝、腎中的脫羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脫羧作用。且不能透過(guò)血腦屏障。這兩種脫羧酶抑制劑既能抑制外周左旋多巴的代謝，增加進(jìn)入中樞的左旋多巴的量，又能使攝入腦內(nèi)的左旋多巴順利的

28、轉(zhuǎn)換成多巴胺，進(jìn)而發(fā)揮藥理作用，大大降低了左旋多巴的給藥劑量。第六章 藥物排泄水溶性藥物、分子量小的藥物（300）以及肝生物轉(zhuǎn)化慢的藥物均由腎排泄消除。1、藥物腎排泄的三種機(jī)制答：腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和腎小管重吸收2、影響腎小球?yàn)V過(guò)的因素答：通透性腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮極薄，其上分布著很多直徑約為610nm的小孔，通透性較高。除血細(xì)胞和大分子蛋白質(zhì)之外，血漿中的水和小分子物質(zhì)均被濾入腎小囊只有未結(jié)合的藥物才可以從腎小球?yàn)V過(guò)濾過(guò)壓濾過(guò)壓與腎血流和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)的靜壓力密切相關(guān)。腎小球?yàn)V過(guò)是一種加壓濾過(guò)。腎小球過(guò)濾的主要?jiǎng)恿κ悄I小球毛細(xì)血管中的靜水壓。濾過(guò)率（Glomerular filtrati

29、on rate）直接測(cè)定GFR（困難）由清除率計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（腎小球?yàn)V過(guò)率可通過(guò)測(cè)定菊粉清除率和內(nèi)生肌酐清除率等方法來(lái)測(cè)定）3、影響腎小球?yàn)V過(guò)的因素答：以菊粉清除率為指標(biāo)，可以推測(cè)其他各種物質(zhì)通過(guò)腎單位的變化。v 若某一物質(zhì)只有腎小球?yàn)V過(guò)，且所有濾過(guò)的物質(zhì)均隨尿排泄，則腎清除率等于菊粉清除率。v 若某一物質(zhì)的腎清除率低于菊粉清除率，表示該物質(zhì)從腎小球過(guò)濾后有一部分被腎小管重吸收。v 若腎清除率高于菊粉清除率，則表示出腎小球?yàn)V過(guò)外，還有一部分通過(guò)腎小管分泌排泄。4、影響腎小管重吸收的因素答：藥物的脂溶性：脂溶性大的非解離型藥物重吸收程度大，自尿中排泄量小。尿pH值和藥物的pKa：對(duì)于弱酸來(lái)說(shuō)，

30、pH升高將增加解離程度，重吸收減少，腎清除率增加。對(duì)于強(qiáng)堿性藥物，在任何尿pH范圍內(nèi)均呈解離狀態(tài)，幾乎不被重吸收，其腎清除率也不受尿pH值得影響且常較高。尿量：當(dāng)尿量增加時(shí)，藥物在尿液中的濃度下降，重吸收減少；尿量減少時(shí)，藥物濃度增大，重吸收量也增多。5、腎小管主動(dòng)分泌的特征 需載體參與 需要能量，可受ATP酶抑制劑二硝基酚抑制 由低濃度向高濃度逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn) 存在競(jìng)爭(zhēng)抑制作用 有飽和現(xiàn)象 血漿蛋白結(jié)合率一般不影響腎小管分泌速度6、腎清除率的意義答：推測(cè)藥物排泄機(jī)制腎清除率等于fu*GFR，只有腎小球?yàn)V過(guò)，所有濾過(guò)物質(zhì)均由尿排泄。腎清除率低于fu*GFR，表示該物質(zhì)從腎小球?yàn)V過(guò)后一定有腎小管重

31、吸收，可能同時(shí)伴有分泌，但一定小于重吸收。腎清除率高于fu*GFR，表示除由腎小球?yàn)V過(guò)外，肯定存在腎小管分泌排泄，可能同時(shí)存在重吸收，但必定小于分泌。7、肝腸循環(huán)及對(duì)藥物作用的影響答：腸肝循環(huán)是指由膽汁排泄到小腸中的藥物或其代謝物，在小腸中又被重吸收返回肝門靜脈血的現(xiàn)象。有腸肝循環(huán)的藥物在體內(nèi)貯留時(shí)間長(zhǎng)，某些藥物血藥濃度形成雙吸收峰。腎清除率和腎排泄機(jī)制間的關(guān)系腎清除率mlmin（腎清除率腎小球?yàn)V過(guò)率）腎排泄機(jī)制舉例00腎小球完全慮過(guò)，但又被腎小管完全重吸收葡萄糖12501腎小球慮過(guò)和部分腎小管重吸收尿素、脂溶性藥物1251只有腎小球慮過(guò)菊粉1251腎小球慮過(guò)加上腎小管主動(dòng)分泌高濃度肌酐、離子

32、藥物6505腎清除和腎血流速度相等對(duì)氨基馬尿酸（PAH）第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述1、藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）：是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量地描述藥物通過(guò)各種途徑進(jìn)入體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄（ADME）過(guò)程的“量時(shí)”變化或“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。2、藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容：（1）創(chuàng)建理論模型（2）模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與參數(shù)計(jì)算（3）指導(dǎo)新藥篩選（4）指導(dǎo)制劑研究與質(zhì)量評(píng)價(jià)（5）指導(dǎo)臨床用藥3、隔室模型：?jiǎn)问夷Ｐ?、雙室模型、多室模型4、一級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)：（1）半衰期與劑量無(wú)關(guān)（2）一次給藥的血藥濃度時(shí)間曲線下面積與劑量成正比（3）一次給藥情況下，尿排泄量與劑

33、量成正比5、多數(shù)藥物在常用劑量時(shí)，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等動(dòng)態(tài)變化過(guò)程都呈現(xiàn)一級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)。6、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：（1）速率常數(shù)：是描述速度過(guò)程重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)越大，該過(guò)程進(jìn)行也越快。單位為min-1或h-1。（2）生物半衰期t1/2 ：是指藥物在體內(nèi)的藥物量或血藥濃度通過(guò)各種途徑消除一半所需要的時(shí)間。（3）表觀分布容積V（4）清除率Cl（5）（血漿濃度時(shí)間)曲線下面積AUC第八章 單室模型與血管內(nèi)給藥相比：血管外給藥后，藥物存在一個(gè)吸收過(guò)程藥物逐漸被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，而血管內(nèi)給藥時(shí)藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)。1、血藥濃度法存在困難的情況：（1）某些藥物用量甚微，或由于在體內(nèi)的表

34、觀分布容積太大，從而血藥濃度過(guò)低，難以準(zhǔn)確測(cè)定；（2）血漿成分復(fù)雜，雜質(zhì)的干擾嚴(yán)重；（3）一些內(nèi)源性物質(zhì)，采用血藥濃度法研究藥物動(dòng)力學(xué)存在體內(nèi)基礎(chǔ)濃度的影響；（4）血樣的采集比較復(fù)雜，多次采血對(duì)人體有損傷。2、采用尿排泄數(shù)據(jù)求算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)藥物須符合的條件：（1）大部分藥物以原形從尿中排泄；（2）藥物經(jīng)腎排泄過(guò)程符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，即尿中原形藥物產(chǎn)生的速率與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。3、血藥法的局限：（1）缺乏高靈敏度、高精密度的藥物定量檢測(cè)方法（2）毒性大、劑量小、V大的藥物血濃低難以準(zhǔn)確測(cè)定（3）血中存在干擾測(cè)定的物質(zhì)（4）不便多次采血4、尿藥法的優(yōu)點(diǎn)：（1）尿樣量大；取尿樣無(wú)傷害；（2）

35、尿樣中蛋白類內(nèi)源性干擾物少5、尿排泄速率法與虧量法比較：速率法虧量法以 作圖以 作圖集尿總時(shí)間4個(gè)t1/2集尿總時(shí)間7個(gè)t1/2 以上或尿中檢不出藥物可不連續(xù)集尿，5-6點(diǎn)全程集尿微分法，數(shù)據(jù)誤差影響大積分法，數(shù)據(jù)誤差影響小適于t1/2長(zhǎng)的藥物適于t1/2短的藥物6、單室模型靜脈注射給藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)求法：（1）血藥法（血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖）（2）尿藥速率法（尿藥排泄速率的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖）（3）尿藥虧量法（尿藥排泄虧量的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖）7、殘數(shù)法求 k 和 ka的步驟：（1）作 lgCt 圖（2）以消除相(曲線尾段)幾個(gè)點(diǎn)作直線，用斜率求 k（3）直線外推得外推線，求吸收相各時(shí)間點(diǎn)外推線相應(yīng)的

36、外推濃度C1外推、C2外推、C3外推 （4）外推濃度實(shí)測(cè)濃度 殘數(shù)濃度(Cr)（5）作lgCrt圖的殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka8、滯后時(shí)間（lag time）：血管外給藥后，藥物往往不能立即從給藥部位吸收進(jìn)入血液循環(huán)。從給藥開(kāi)始到血液中出現(xiàn)藥物所需要的時(shí)間，稱為滯后時(shí)間。9、Css（穩(wěn)態(tài)血藥濃度、坪濃度）：指藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于體內(nèi)消除的速率時(shí)的血藥濃度。10、達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss（n）：指n次給藥后的血藥濃度Cn與坪濃度Css相比，相當(dāng)于Css的分?jǐn)?shù)。11、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：當(dāng)血藥濃度達(dá)到平衡后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，血藥濃度時(shí)間曲線下的面積除以間隔時(shí)間所得的商。12、MRT：藥物在體內(nèi)平均

37、滯留時(shí)間。13、負(fù)荷劑量：首次給予的較大的劑量，使血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的90% 以上的劑量，也叫沖擊量和首劑量。14、單劑量靜脈注射給藥的藥量X-時(shí)間t的關(guān)系式 血濃C-時(shí)間t的關(guān)系式 lnC -t的關(guān)系式 lnC=-kt+ lnC0lgC-t的關(guān)系式 生物半衰期 ln2=0.693 表觀分布容積V 血藥濃度時(shí)間曲線下面積（AUC） 體內(nèi)總清除率（Cl） = （1）= 腎排泄率 15、靜脈滴注：體內(nèi)血藥濃度C與時(shí)間t的函數(shù)關(guān)系式 穩(wěn)態(tài)血藥濃度（或坪濃度） 穩(wěn)態(tài)后停止滴注 其對(duì)數(shù)形式為 穩(wěn)態(tài)前停止滴注負(fù)荷劑量 靜脈滴注速率 16、單劑量血管外給藥的血濃C-時(shí)間t的關(guān)系式 求算tmax和Cma

38、x 求算t1/2 吸收相生物半衰期 消除相生物半衰期求算AUC 血管外給藥 尿排泄數(shù)據(jù)（1）速率法 （2）虧量法 第九章 多室模型1、雙室模型：由中央室和周邊室組成。一般假定消除發(fā)生在中央室。中央室一般由血流豐富的組織、器官與血流組成，如心、肝、脾、肺、腎和血漿，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較快，能夠迅速達(dá)到分布平衡；周邊室一般由血流貧乏、不易進(jìn)行物質(zhì)交換的組織、器官和體液等構(gòu)成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，藥物在這些組織、器官和體液中的分布較慢，需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到分布平衡。2、三室模型：由中央室與兩個(gè)周邊室組成。藥物消除一般也發(fā)生在中央室。中央室一般為血流高灌注隔室，藥物以很快的速度

39、分布到中央室；以較慢的速度進(jìn)入淺外室，淺外室為血流灌注較差的組織或器官，又稱組織隔室；以更慢的速度進(jìn)入深外室，深外室為血流灌注更差的組織或器官，如骨髓、脂肪等，又稱深部組織隔室。3、二室模型靜脈注射給藥采用殘數(shù)法可求出混雜參數(shù)、A和B。注意：分布相可能需要一定的時(shí)間，若取樣太遲或太少，可能錯(cuò)過(guò)分布相而將二室模型當(dāng)成單室模型處理。4、二室模型血管外給藥血藥濃度時(shí)間曲線可分為三個(gè)時(shí)相吸收相：藥物濃度持續(xù)上升，在這一階段，藥物吸收為主要過(guò)程；分布相：藥物濃度下降，吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的轉(zhuǎn)運(yùn)為主藥物分布是主要過(guò)程；消除相：藥物濃度逐漸降低，吸收過(guò)程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于

40、平衡，體內(nèi)過(guò)程以消除為主。5、殘數(shù)法6、隔室模型的判別（1）作圖判斷（2）殘差平方和（SUM）與加權(quán)殘差平方和（Re）判據(jù)（3）用擬合度（r2）進(jìn)行判斷（4）AIC法（5）F檢驗(yàn)7、二室模型靜脈注射給藥和與模型參數(shù)之間的關(guān)系 +=k12+ k21+ k10·=k21·k10血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系 當(dāng)時(shí)間t=0時(shí)，C=C0=A+B靜脈注射給藥劑量與中央室表觀分布容積 k12=+- k21- k10 總表觀分布容積周邊表觀分布容積8、二室模型靜脈滴注給藥9、二室模型血管外給藥第十章 多劑量給藥1、多劑量給藥又稱重復(fù)給藥，系指按一定劑量、一定給藥間隔、多次重復(fù)給藥，才能達(dá)到并保持在

41、一定有效治療血藥濃度范圍之內(nèi)的給藥方法。2、多劑量函數(shù)一般通式：3、藥物進(jìn)入體內(nèi)的速率等于從體內(nèi)消除的速率，此時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady state plasma drug concentration），或稱坪濃度（plateau concentration），記為 Css。4、藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)，任意給藥間隔當(dāng)t=0時(shí)的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度，以表示。5、藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，任意給藥間隔當(dāng)t=時(shí)的血藥濃度即穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度，以表示。6、因若以和作為治療濃度的上、下限范圍，則根據(jù)此式，當(dāng)T與k恒定時(shí)，對(duì)于治療濃度范圍窄的藥物，給藥時(shí)間間隔的取值應(yīng)小 。7、坪幅系指坪濃度的

42、波動(dòng)的幅度，即穩(wěn)態(tài)最大濃度與穩(wěn)態(tài)最小濃度的差值。8、達(dá)坪分?jǐn)?shù)是指n次給藥后，血藥濃度Cn 相當(dāng)于坪濃度Css的分?jǐn)?shù)，以fss（n）表示。在一個(gè)給藥周期內(nèi)，任何時(shí)刻的達(dá)坪分?jǐn)?shù)都一樣。9、欲達(dá)到坪濃度的90，需要3.32個(gè)t1/2；欲達(dá)到坪濃度的99，則需要6.64個(gè)t1/2。10、單室模型間歇靜脈滴注給藥：若以和為治療濃度范圍的上、下限，則當(dāng)T與k恒定時(shí)，對(duì)于治療濃度范圍窄的藥物，給藥時(shí)間間隔的取值應(yīng)小 。11、首次給以的較大劑量，稱為負(fù)荷劑量（loading dose）或沖擊量，亦稱首劑量，常用表示。12、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（average steady state plasma concent

43、ration）,用表示。多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)（t = 0），血藥濃度-時(shí)間曲線下面積除以間隔時(shí)間所得的商。13、蓄積系數(shù)又叫蓄積因子或積累系數(shù)，系指穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的血藥濃度的比值，以R表示。計(jì)算方法：（1）以穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度與第一次給藥后的最小血藥濃度的比值表示（2）以平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與第一次給藥后的平均血藥濃度的比值表示（3）以穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與第一次給藥后的最大血藥濃度的比值表示（4）以平均穩(wěn)態(tài)藥物量與給藥劑量計(jì)算蓄積程度。14、多劑量給藥血藥濃度的波動(dòng)程度：根據(jù)采用的標(biāo)準(zhǔn)值不同，有一下方法表示：（1）波動(dòng)百分?jǐn)?shù)（percent of fluctuation

44、，PF）系指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度之差，與穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度的百分比。通過(guò)調(diào)整來(lái)調(diào)節(jié)波動(dòng)百分?jǐn)?shù)，若減小，則波動(dòng)百分?jǐn)?shù)將減少。（2）波動(dòng)度（degree of fluctuation，DF）系指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度差，與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的比值。（3）血藥濃度變化率，系指穩(wěn)態(tài)最大血藥濃度與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度差，與穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度的百分?jǐn)?shù)。第十一章 非線性藥物動(dòng)力學(xué)1、 線性、非線性動(dòng)力學(xué)的比較：線性非線性AUC與劑量呈直線關(guān)系與劑量呈正比與劑量呈曲線關(guān)系與劑量呈超比例增加T1/2基本不變大劑量時(shí),T1/2延長(zhǎng)Cmax與劑量基本呈正比與劑量呈超比例增加模型房室模型非線性模型動(dòng)力

45、學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)非線性動(dòng)力學(xué)，先零級(jí),后一級(jí)濃度變化無(wú)關(guān)高段非線性,低段趨線性藥物多數(shù)藥物少數(shù)藥物2、可能存在非線性藥動(dòng)學(xué)特征的體內(nèi)過(guò)程：體內(nèi)過(guò)程原 因吸收可飽和的胃腸分解；主動(dòng)吸收；難溶性藥物；可飽和的腸或肝首過(guò)代謝分布可飽和的血漿蛋白結(jié)合；可飽和的組織結(jié)合；出入組織的可飽和轉(zhuǎn)運(yùn)腎排泄主動(dòng)分泌；主動(dòng)重吸收；尿pH的變化膽汁排泄膽汁分泌；腸肝循環(huán)肝代謝可飽和的代謝過(guò)程；酶誘導(dǎo)；較高劑量時(shí)的肝中毒；肝血流的變化；代謝物的抑制作用3、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)：(1) 藥物的消除不遵守簡(jiǎn)單的一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，而遵從Michaelis-Menten方程。(2) 藥物的消除半衰期隨劑量增加而延長(zhǎng)；(3) 血藥濃

46、度和AUC與劑量不成正比；(4) 其它藥物可能競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過(guò)程；(5) 藥物代謝物的組成比例可能由于劑量變化而變化。4、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的識(shí)別：（1）靜注高、中、低不同劑量，lnC-t幾條曲線平行為線性動(dòng)力學(xué)，反之為非線性動(dòng)力學(xué)；（2）以(C/X0)-t作圖，若明顯不重合，即為非線性動(dòng)力學(xué)；（3）以AUC分別除以相應(yīng)的劑量，若比值明顯不同，即為非線性動(dòng)力學(xué)（4）比較不同劑量下t1/2、k、CL是否一致。5、Michaelis-Menten方程Vm為藥物在體內(nèi)消除過(guò)程中理論上的最大消除速率；Km為Michaelis常數(shù)，是指消除速率為最大消除速率一半時(shí)的血藥濃度；Vm、Km在一

47、定條件下是一個(gè)常數(shù)，取決于藥物的有關(guān)性質(zhì)和酶或載體介導(dǎo)的過(guò)程。相對(duì)而言，Km是更重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)，它表征底物和酶或載體的親和力，Km越小，底物與蛋白親和性越強(qiáng)，代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)能力越強(qiáng)。通常Km值最小的底物為酶或載體的最適底物或天然底物。6、Vm及Km的求算：（1）以血藥濃度變化速率求Km與Vm，采用米氏方程直線化的方法（誤差大）（2）用靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km、Vm（3）根據(jù)不同給藥速度R或給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css計(jì)算Km、Vm7、清除率：非線性消除，藥物的Cl與C有關(guān)，C增高，Cl變慢。（1）當(dāng)血藥濃度較高時(shí)，即C>>Km，即總體清除率與血藥濃度成反比，血藥濃度增

48、大一倍，總體清除率減少至原來(lái)的一半。Cl與血藥濃度成反比。（2）當(dāng)血藥濃度較低時(shí)，即Km >>C時(shí)，Cl與C無(wú)關(guān)。（3）當(dāng)一種藥物既有線性消除又具有非線性時(shí)，Cl與C有關(guān)，C增大，Cl隨之變小。8、生物半衰期：（1）當(dāng)Km >>C0時(shí)， t1/2=0.693 Km/Vm (線性過(guò)程）（2） C0>>Km時(shí)， t1/2= C0 /2Vm9、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積：（1）當(dāng)Km>>Xo/2時(shí)，（低劑量）表明：曲線下面積與劑量成正比，類似一級(jí)消除（2）當(dāng)Km<<Xo/2時(shí)，（大劑量、高濃度）表明：曲線下面積與劑量平方成正比，劑量少量增加，

49、會(huì)引起曲線下面積較大增加。10、穩(wěn)態(tài)血藥濃度：具有非線性藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的藥物，當(dāng)多次給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，其藥物消除速度和給藥劑量與給藥時(shí)間間隔的比值相等。第十二章 統(tǒng)計(jì)矩分析1、隔室模型的缺點(diǎn)：（1）前提是分布迅速，不適合分布非常緩慢的藥物（2）計(jì)算煩瑣，隔室模型的確定受實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和血藥濃度測(cè)定方法的影響較大，因此會(huì)在一定程度上影響數(shù)據(jù)處理結(jié)果的可靠性和可比性（3）有一些藥物，比如吡羅昔康等，體內(nèi)過(guò)程中存在腸肝循環(huán)，從藥時(shí)曲線上就反映出雙峰現(xiàn)象；而有些緩釋制劑，甚至存在多峰現(xiàn)象，這時(shí)也很難用房室模型處理2、房室模型與統(tǒng)計(jì)矩比較房室模型法統(tǒng)計(jì)矩法1.經(jīng)典藥物動(dòng)力學(xué)法1.非隔室分析方法2.各種數(shù)學(xué)模型根

50、據(jù)藥時(shí)曲線建模2.源于概率統(tǒng)計(jì)理論藥時(shí)曲線視為概率統(tǒng)計(jì)曲線3.“隔室”是以速率論的觀點(diǎn)來(lái)劃分3.不必考慮藥物的體內(nèi)隔室模型特征4.并不適宜所有的藥物4.使用于符合線性動(dòng)力學(xué)的藥物3、統(tǒng)計(jì)矩原理 也稱為矩量法血藥濃度-時(shí)間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計(jì)分布曲線，用于統(tǒng)計(jì)矩分析。主要優(yōu)點(diǎn):不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于線性動(dòng)力學(xué)的任何隔室模型4、統(tǒng)計(jì)矩概念應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)研究的統(tǒng)計(jì)矩分析，是一種非隔室的分析方法，它不需要對(duì)藥物設(shè)定專門的隔室，也不必考慮藥物的體內(nèi)隔室模型特征。目前這種分析方法主要適用于體內(nèi)過(guò)程符合線性動(dòng)力學(xué)的藥物。階矩方程 t： 變量 f(t)：概率密度函數(shù)零階矩為AUC，和給藥劑量成正比，是一

51、個(gè)反映量的函數(shù)。 k=0 AUC = AUC 0 t + AUC t = 一階矩（S1）定義為時(shí)間與血藥濃度的乘積與時(shí)間曲線下的面積（AUMC） k=1 AUMC = AUMC0 t + AUMCt = 平均滯留時(shí)間（MRT），反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間，是一反映速度的函數(shù)。 MRT的意義：iv給藥后，達(dá)MRT時(shí)，就意味著已有63.2%的藥物被清除掉。二階矩（S2） k=2 平均滯留時(shí)間的方差（VRT），反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。二階矩在藥物動(dòng)力學(xué)中應(yīng)用不多。一般零階矩與一階矩用于藥物動(dòng)力學(xué)分析，較高階段矩，由于誤差較大，結(jié)果難以肯定，無(wú)應(yīng)用價(jià)值。5、小結(jié)（1）零階矩

52、AUCX0和F成正比是一個(gè)反映量的函數(shù)（2）一階矩 MRT反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間是一反映速度的函數(shù)（3）二階矩 VRT反映藥物分子在體內(nèi)的平均停留時(shí)間的差異大小。（4）0, 1, 2階矩分別代表了藥物進(jìn)入體內(nèi)的量，藥物運(yùn)動(dòng)的速度這種運(yùn)動(dòng)速度的差異大小(or 分析劑量速度)6、用矩量估算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)生物半衰期計(jì)算公式：t1/ 2 = 0.693MRTiv清除率計(jì)算公式：靜脈注射給藥穩(wěn)態(tài)表觀分布容積的計(jì)算公式 ：生物利用度通常指是指血管外途徑給藥實(shí)際到達(dá)體循環(huán)的分?jǐn)?shù)（F），通常假設(shè)靜注給藥后的生物利用度為1。達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)第十三章 藥物動(dòng)力學(xué)在臨床藥學(xué)中的應(yīng)用1、給藥方案設(shè)計(jì)的基本原則（1）應(yīng)用藥物動(dòng)力學(xué)設(shè)計(jì)給藥方案時(shí)必須結(jié)合適當(dāng)?shù)呐R床療效評(píng)價(jià)和監(jiān)測(cè)： 血藥濃度與臨床療效或藥物副作用相關(guān)，監(jiān)測(cè)血藥濃度；血藥濃度與臨床效果不相關(guān)，監(jiān)測(cè)其藥效學(xué)指標(biāo)。（2）實(shí)行個(gè)體化給藥：治療指數(shù)較小的藥物，個(gè)體在吸收、分布、消除方面的差異造成血藥濃度變化，容易出現(xiàn)血藥濃度超出治療窗范圍的情況，地高辛、抗心律失常藥、氨基糖苷類藥物、