《2021年疫苗抗體領域新藥研發(fā)進展抗體藥物報告》

1、2021年疫苗抗體領域新藥研發(fā)進展抗體藥物報告自2010年起，在每年底，國際抗體學會(The Antibody Society )都會發(fā) 表一份報告，對抗體領域的新藥研發(fā)進展進行匯總分析。今年是該機構發(fā)布的第 12次報告。根據(jù)報告內容,有16款抗體藥物(包括抗體偶聯(lián)藥物)正在接受美 國或歐盟監(jiān)管審查，有機會在2021年收獲全球首個監(jiān)管批準。不過,報告中的 2款藥物已在2020年12月份下旬獲得美國FDA批準，分別為：Margenza ( margetuximab-cmkb ):該藥是由再鼎醫(yī)藥合作伙伴 MacroGenics開發(fā)的一款HER2靶向療法,獲FDA批準，聯(lián)合化療用于已接受 H>

2、;2種抗HER2方案治療、其中至少一種用于治療轉移性疾病的轉移性HER2 陽性乳腺癌成人患者。該藥是采用MacroGenics專有Fc優(yōu)化技術平臺開發(fā)的一種新型Fc結構域 優(yōu)化免疫增強單抗，具有與曲妥珠單抗相似的HER2結合和抗增殖作用，同時其 工程化的Fc結構域能夠增強免疫系統(tǒng)的參與。值得一提的是,Margenza是第 個在頭對頭3期臨床試驗中與曲妥珠單抗相比顯著改善無進展生存期(PFS ) 的HER2靶向療法。Ebanga ( ansuvimab-zykl z mAbll4 ):該藥是由 Ridgeback Biotherapeutics開發(fā)的一款單抗藥物,已獲FDA批準，用于成人和兒童患

3、者 (包括扎伊爾埃博拉病毒RT-PCR檢測呈陽性的母親所生的新生兒)，治療由扎 伊爾型埃博拉病毒(Zaire ebolavirus )引起的感染。Ebanga是繼再生元三抗體雞尾酒療法Inmazeb之后獲得FDA批準的第二款埃博拉治療藥物，可阻斷埃博拉病毒與細胞受體的結合,阻止病毒進入細胞。以下是對該報告中其余14款抗體藥物進行的梳理,并根據(jù)各公司網站信息進行 了更新補充。其中，前 10 款抗體藥物;tanezumab. narsoplimab. evinacumab. aducanumab、tralokinumabs teplizumabs inolimomab、bimekizumab. a

4、nifrolumab. sutimlimab用于非癌癥適應癥后4款抗體藥物;oportuzumab monatox、dostarlimab. balstilimab、Ioncastuximab tesirine )用于癌癥適 應癥。1、tanezumabTanezumab是一款人源化IgG2k單抗，通過選擇性靶向阻斷神經生長因子 (TNF )發(fā)揮作用，該藥正被評估治療骨關節(jié)炎(OA )疼痛和慢性下腰痛(CLBP)。 在機體受傷、炎癥或慢性疼痛狀態(tài)下時,體內NGF水平會升高。通過選擇性阻 斷NGF tanezumab可能有助于阻止肌肉、皮膚或器官產生的疼痛信號到達脊 髓和大腦。Tanezumab

5、具有與阿片類藥物和其他鎮(zhèn)痛藥(包括非苗體類抗炎藥 NSAIDs)不同的嶄新作用機制。在迄今為止的研究中，tanezumab還沒有表 現(xiàn)出成癮、誤用或依賴的風險。Tanezumab由輝瑞研制,禮來在2013年與輝瑞簽訂了一份高達18億美元的 協(xié)議,推進該藥的全球共同開發(fā)和商業(yè)化。在2017年6月，美國FDA授予了 tanezumab治療OA疼痛和CLBP的快速通道資格。值得一提的是;tanezumab 是第一個獲得快速通道資格的NGF抑制劑,有潛力成為治療OA疼痛和CLBP 的同類首個(first-in-class )藥物。 目前，tanezumab治療0A疼痛的生物制品許可申請(BLA )正在

6、接受FDA的 審查，處方藥用戶收費法(PDUFA )目標日期為2020年12月。但根據(jù) FDA新藥數(shù)據(jù)庫以及輝瑞/禮來官網信息，tanezumab目前尚未獲得批準。此 外,該藥也正在接受歐洲藥品管理局(EMA )的審查。2、narsoplimabNarsoplimab是一款全人IgG4入抗體,以甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶 2 ( MASP-2 )為靶點，開發(fā)用于治療與造血干細胞移植相關的血栓性微血管病 (HSCT-TMA )。Narsoplimab由Omeos公司開發(fā),在美國已被授予治療高危HSCT-TMA患 者的突破性藥物資格、預防補體介導的血栓性微血管病(TMA )和治療 HSCT-

7、TMA的孤兒藥資格,在歐盟被授予治療造血干細胞移植(HSCT )的孤 兒藥資格。Omeos于2019年10月啟動向美國FDA滾動提交narsoplimab 治療高危HSCT-TMA患者的BLA，并于2020年11月完成提交。目前，該BLA 正在接受美國FDA審查。該公司還計劃向EMA提交narsoplimab治療 HSCT-TMA的營銷授權申請(MAA )。3、evinacumabEvinacumab是一款全人IgG4k抗體，可靶向結合并阻斷血管生成素樣蛋白3 (ANGPTL3 )的功能。ANGPTL3可調節(jié)血脂代謝，包括低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C )、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C )

8、和甘油三酯。Evinacumab由再生元開發(fā)，用于治療純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH )。 在2017年，F(xiàn)DA授予了 evinacumab突破性藥物資格,用于治療HoFH患者 的高膽固醇血癥。值得一提的是,該藥是同類中第一個在治療HoFH患者方面 顯示出療效的藥物,包括LDL受體功能很少或沒有的患者。目前，evinacumab 治療HoFH的BLA正在接受美國FDA的審查，PDUFA目標行動日期為2021 年2月11日。在歐盟方面，EMA于2020年6月授予了 evinacumab加速評 估。4、aducanumabAducanumab是一款IgGlk抗體,靶向p淀粉樣蛋白(Ap ),用

9、于治療阿爾 茨海默氏癥(AD )。該藥由渤健于2007年從Neurimmune Holding AG獲得 授權，自2017年開始與衛(wèi)材合作進行全球開發(fā)和商業(yè)化。目前,aducanumab 正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，PDUFA目標日期為2021年3月7日。此夕卜, aducanumab也正在接受歐盟EMA的審查。之前，F(xiàn)DA已授予aducanumab 快速通道資格；EMA也已將該藥納入優(yōu)先藥物(PRIME )項目。Aducanumab是首個向監(jiān)管機構提交申請的針對AD相關臨床癥狀衰退和病理 機制的生物制劑。在臨床試驗中aducanumab已被證實可以去除大腦中的Ap , 并減緩AD和輕度AD

10、癡呆所致輕度認知障礙(MCI)的臨床衰退。該藥是一款 備受期待、同時也是備受爭議的藥物。如果獲得批準,該藥將成為第一個有意義 地改變AD進程、減緩AD臨床病情下降的治療方法,同時也是第一個證明去除 P淀粉樣蛋白可以獲得更好臨床效果的治療方法。5、tralokinumabTralokinumab是一款全人IgG4A抗體,靶向結合白細胞介素13 (IL-13 ),該 藥開發(fā)用于治療多種炎癥性疾病,包括特應性皮炎。IL-13是一種重要的細胞因 子，在驅動特應性皮炎的內在炎癥方面發(fā)揮關鍵作用。通過以高親和力特異性結 合IL-13 , tralokinumab可阻斷IL-13與其受體的相互作用以及隨后的

11、下游 IL-13信號傳導。Tralokinumab由利奧制藥（LEO Pharma ）開發(fā),該藥是2016年7月從阿斯 利康收購獲得。目前，tralokinumab治療中度至重度特應性皮炎的BLA正在接 受美國FDA的審查，PDUFA目標日期為2021年第二季度。此夕卜,歐盟EMA 也于2020年6月受理了 tralokinumab的MAA。如果獲得批準,tralokinumab 將成為第一個挑戰(zhàn)賽諾菲/再生元Dupixent（達必妥®，通用名：度普利尤單抗, dupilumab ）的生物制劑,后者目前是特應性皮炎（AD ）治療領域的領先產品 和唯一生物制劑,在中國于2020年6月獲

12、得批準。6、teplizumabTeplizumab是一款人源化IgGlk抗體，靶向結合成熟T淋巴細胞上表達的 CD3e鏈表位,從而調節(jié)1型糖尿病（T1D ）和其他自身免疫性疾病內在的病理 性免疫反應。此前，teplizumab已被美國FDA授予突破性藥物資格、被歐盟 EMA授予優(yōu)先藥物資格，用于預防或延緩高危人群發(fā)生臨床T1D ,這里的高危 人群是指體內存在2種或多種與T1D相關的自身抗體。Teplizumab 由 Provention Bio 公司開發(fā)，該藥是 2018 年從 MacoGenics 收 購而來。在美國,Provention Bio于2020年4月啟動向FDA滾動提交BLA

13、, 并于2020年11月完成,該公司已要求FDA進行優(yōu)先審查。如果獲得批準， teplizumab將成為第一種可預防/延緩高危人群發(fā)展為臨床T1D的療法。7、inolimomabInolimomab(Leukotac)是一款鼠IgGlk單抗z靶向阻斷白細胞介素-2 (IL-2 ) 受體。IL-2是一種細胞因子,有助于某些白細胞的發(fā)育和增殖,包括與急性移植 物抗宿主病(aGvHD )相關的T細胞。通過特異性結合該受體(CD25 )的a 鏈z inolimomab可阻斷IL-2與供體過度活躍T細胞的表面,阻斷其增殖。Inolimomab 由 Mediolanum Farmaceutici Spa

14、旗下公司 Elsaly Biotech 開 發(fā),目前正通過美國FDA實時腫瘤學審查試點項目(ORTOR )進行審查，用于 治療II-IV級類固醇難治性急性移植物抗宿主病(SR-aGvHD )成人患者。inolimomab在SR-aGvHD中的作用主要在于其對T淋巴細胞表面CD25受體 的特異性和優(yōu)先親和力。8、bimekizumabBimekizumab是一款人源化IgGlk抗體，具有雙重作用機制，可同時強效、選 擇性地中和IL-17A和IL-17F ,這是驅動炎癥過程的2種關鍵細胞因子o IL-17A 和IL-17F具有相似的促炎功能，并獨立地與其他炎癥介質合作，在多個組織中 驅動慢性炎癥和

15、損害。bimekizumab獨特的IL-17A/IL-17F雙重中和有潛力為 治療免疫介導的炎癥性疾病提供一種新的靶向療法。Bimekizumab由優(yōu)時比開發(fā),正被評估治療多種炎癥性疾病,包括斑塊型銀屑 病、銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、非放射學中軸型脊柱關節(jié)炎。目前,該藥治 療中重度斑塊型銀屑病成人患者的BLA和MAA正在接受美國FDA和歐盟EMA 的審查。9、anifrolumabAnifrolumab （ MEDI-546 ）是一款全人IgGlk抗體，特異性結合I型干擾素受 體亞基1,阻斷包括IFNa. IFNp和IFN-co在內的所有I型干擾素的活性，這 是參與炎癥通路的細胞因子。ani

16、frolumab的重鏈納入了 3個突變（L234F、 L235E、P331S ），以減少效應器功能。該藥開發(fā)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE ）, 這是一種使人衰弱的自身免疫疾病，但過去60年只有一種新療法獲批,即葛蘭 素史克的Benlysta （倍力騰,貝利尤單抗）。在中國,Benlysta已于2019年7 月獲批上市,該藥也是全球首個用于治療SLE的生物制劑。Anifrolumab由阿斯利康開發(fā),治療中度至重度活動性、自身抗體陽性SLE成 人患者的BLA和MAA正在接受美國FDA和歐盟EMA的審查，預計2021年 下半年獲得批準。此前,FDA已授予anifrolumab治療SLE的快速通道資

17、格。 據(jù)估計，60%-80%的SLE成人患者具有升高的I型干擾素基因標志（gene signature ） z該基因標志已顯示與疾病活動相關。臨床數(shù)據(jù)證實,通過靶向I 型干擾素受體,anifrolumab可降低SLE患者的疾病活動度。如果獲得批準, anifrolumab將為SLE患者群體帶來一種新的治療選擇。10、sutimlimabSutimlimab是一款人源化IgG4抗體，開發(fā)用于治療原發(fā)性冷凝集素?。–AD ） 溶血，該藥可選擇性靶向和抑制補體系統(tǒng)C1復合物中的絲氨酸蛋白酶Cis , C1 復合物是激活免疫系統(tǒng)經典補體途徑的第一步。Sutimlimab由賽諾菲開發(fā),該藥用于CAD成人

18、患者治療溶血的BLA正在接受 美國FDA的優(yōu)先審查。此前,FDA已授予sutimlimab突破性藥物資格和孤兒 藥資格,歐盟EMA也已授予孤兒藥資格。 值得一提的是，2020年11月14 H , FDA針對sutimlimab的BLA發(fā)布了一 封完整回應函(CRL),指出在對負責制造的第三方設施進行批準前檢查(PLI) 時發(fā)現(xiàn)了某些缺陷。在BLA獲得批準之前,需要第三方制造商滿意地解決CRL 中提及的缺陷。目前，賽諾菲正在努力解決這些問題。及時重新提交BLA將使 sutimlimab仍有機會在2021年獲得批準。如果獲批,sutimlimab將成為第一 個也是唯一一個治療CAD溶血的藥物。11

19、、oportuzumab monatoxOportuzumab monatox是一款局部給藥的下一代抗體偶聯(lián)藥物(ADC )，是 以腫瘤細胞表面的上皮細胞粘附分子(EpCAM )抗原為靶點的人源化scFv免疫 毒素,由重組人源化抗EpCAM抗體scFv與假單胞菌外毒素A偶聯(lián)而成,旦 結合癌細胞表達的EpCAM就會被內化至細胞質中，誘導細胞凋亡。該藥由Sesen Bio開發(fā),用于治療高風險的、對卡介苗(BCG )無應答的非肌 層浸潤性膀胱癌(NMIBC )。臨床前研究已證實,EpCAM在NMIBC細胞中過 度表達,而在正常膀胱細胞中幾乎沒有表達。在美國和歐盟oportuzumab monatox

20、于2005年被授予孤兒藥資格、在2018年8月被FDA授予快速通道 資格，用于治療對BCG免疫治療無效的NMIBC。在2019年12月，Sesen Bio 啟動向FDA滾動提交BLA并于2020年12月完成該公司已要求FDA對BLA 進行優(yōu)先審查。12、dostarlimabDostarlimab ( TS-042 , GSK4057190A )是一款抗 PD-1 人源化 IgG4k 抗體， 以高親和力結合PD-1受體,有效阻斷其與配體PD-L1和PD-L1的相互作用。 該藥屬于抗PD-（L）1腫瘤免疫療法,由Anaptysbio與Tesaro的合作關系中產 生后者在2019年被葛蘭素史克（G

21、SK ）收購。2020年第一季度,dostarlimab 的BLA和MAA分別獲美國FDA和歐盟EMA受理,用于二線治療晚期或復發(fā) 性錯配修復缺陷（dMMR ）子宮內膜癌（EC）患者。目前,GSK也正在早期臨床研究中評估dostarlimab治療各種類型腫瘤，同時 在III期RUBY試驗中評估dostarlimab聯(lián)合標準護理（化療）治療復發(fā)性或原 發(fā)性晚期子宮內膜癌女性患者（預計2021年10月完成）、在III期FIRST研究 中評估含¥白化療+dostarlimab+nirapaib組合療法一線治療HI或IV期非黏液 性上皮性卵巢癌患者（預計2023年2月完成）。13、balstilimabBalstilimab是一款抗PD-1全人IgG4k抗體,由Agenus公司開發(fā)，該藥屬于 抗PD-（L）1腫瘤免疫療法。目前，已有多款PD-（L）1療法上市,包括Keytrudas Opdivo、Tecentriq. Libtayo、Bavencio. Imfinz