《生物類似藥臨床應用專家共識》（2021）要點匯總

1、生物類似藥臨床應用專家共識（2021）要點   為加深對生物類似藥這一新興概念的正確認識，規(guī)范我國生物類似藥的臨床用藥，共識專家組參考國內(nèi)外相關(guān)循證醫(yī)學證據(jù)，結(jié)合臨床用藥體會，經(jīng)充分討論溝通，達成本共識。1  生物類似藥概述1.1  生物類似藥的概念生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥（通常指原研藥）具有相似性的治療用生物制品，其具有以下4個方面的重要特征。（1）與參照藥高度相似：由于生物藥固有的自然屬性，生物類似藥在物理、化學和生物特性方面不可能與參照藥完全一致，即使參照藥的同一批次內(nèi)或不同批次間，都可能存在細微的差異，因而生物

2、類似藥與參照藥只能高度相似，允許存在不影響臨床安全性和有效性的微小差異。（2）與參照藥臨床意義相同：生物類似藥與參照藥的臨床表現(xiàn)無任何差異。（3）差異性被嚴格限制：只有在科學證據(jù)表明不影響安全性和有效性時，這種微小差異才被允許。生物類似藥與參照藥間允許的差異范圍與參照藥不同批次間允許的差異范圍相同（圖1）。（4）質(zhì)量、安全性和有效性有嚴格標準：生物類似藥是按照與其他藥品同樣嚴格的質(zhì)量、安全和療效標準批準的。我國生物類似藥現(xiàn)行的審批監(jiān)管流程與新生物制品一樣，包括注冊審批、生物制品的批簽發(fā)和上市后監(jiān)管三大流程。1.2  生物類似藥的發(fā)展現(xiàn)狀隨著越來越多的原研生物藥專利到期，在臨床需求、醫(yī)

3、?？刭M、商業(yè)效益等因素的共同推動下，當前全球生物類似藥呈現(xiàn)出如火如荼的發(fā)展景象。1.3  生物類似藥與化學仿制藥的區(qū)別化學仿制藥是與參照藥具有相同活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。生物類似藥之所以不稱為仿制藥，是因為生物藥的自然變異性和復雜的生產(chǎn)工藝導致生物類似藥與參照藥只能高度相似。生物類似藥與化學仿制藥的具體區(qū)別見表1。1.4  生物類似藥的研發(fā)過程：全面、完整、遞進式比對試驗1.5  生物類似藥適應證的“外推法”對于生物類似藥來說，當其與參照藥高度相似、并在一個適應證中進行了全面的安全性和有效性的比對研究時，這些安全性和有效性數(shù)據(jù)可以外推至參照藥的其

4、他適應證，但是外推其他適應證的數(shù)據(jù)必須有全面比對研究（質(zhì)量、非臨床和臨床比對研究）科學證據(jù)的支持。外推法的使用基于以下原則，（1）比對研究適應證與外推適應證的作用機制必須相同；（2）比對研究適應證需要選擇相對敏感的研究人群：比對研究需在一個足夠敏感的適應證人群中進行，以使?jié)撛诘呐R床表現(xiàn)差異能夠被檢測到；（3）不同臨床環(huán)境不能使用外推法：當外推適應證的作用機制、藥物使用劑量、藥代動力學不同時，需單獨進行臨床試驗；（4）外推適應證的安全性和免疫原性數(shù)據(jù)需要被評估。2  生物類似藥的有效性對生物類似藥的臨床療效要求與參照藥相同。在臨床比對研究中，通常采用等效性設(shè)計，并通過等效性界值的設(shè)定來

5、判斷研究是否成立。等效性界值一般基于參照藥療效的置信區(qū)間進行估算，并結(jié)合臨床意義進行確定，在不同藥物和不同疾病中置信區(qū)間不同，此界值是評價生物類似藥有效性與參照藥相似與否的重要指標。2.1  利妥昔單抗生物類似藥利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的抗CD20單克隆抗體，常用于治療B細胞惡性腫瘤如彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴細胞白血?。–LL）等血液腫瘤和自身免疫性疾病類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、肉芽腫病等。  HLX01（商品名：漢利康）是我國首個利妥昔單抗生物類似藥，也是我國首個生物類似藥，其于2019年2月22日獲批上市。2.2

6、60;阿達木單抗（adalimumab）生物類似藥阿達木單抗是一種重組全人源IgG1單克隆抗體，是繼英夫利昔單抗（infliximab）和依那西普（etanercept）后，美國FDA批準的第三個腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑，主要用于治療RA、強直性脊柱炎（AS）、斑塊狀銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、成年人和兒童克羅恩病、非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等。我國目前已有兩個阿達木單抗生物類似藥獲批，分別為廣州百奧泰生物制藥股份有限公司生產(chǎn)的BAT1406 和浙江海正藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的HS0106。2.3  貝伐珠單抗生物類似藥貝伐珠單抗是一種靶

7、向血管表皮生長因子（VEGF）的重組全人源單克隆抗體，可以抑制內(nèi)皮細胞生長和血管生成，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、非鱗狀非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、膠質(zhì)母細胞瘤、子宮頸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌等。2019年12月9日NMPA批準上市了由山東齊魯制藥有限公司研發(fā)生產(chǎn)的我國首款貝伐珠單抗生物類似藥QL1101。3  生物類似藥的安全性生物類似藥是生物藥的一種，雖然相對小分子化學藥物，它們的依從性更好，但是有些臨床醫(yī)師擔心其免疫原性問題，因為在某些罕見病例中可能導致嚴重不良反應（如變態(tài)反應或遲發(fā)性超敏反應），甚至危及患者生命。免疫反應產(chǎn)生的原因往往不只是生產(chǎn)工藝的問題，而是取決于如下的許多因素，（1）產(chǎn)

8、品特性：不恰當?shù)拇鎯蜻\輸過程導致蛋白結(jié)構(gòu)改變或形成多聚體，這可能導致免疫反應；（2）治療相關(guān)因素：給藥方式的不同（皮下或靜脈給藥）、給藥時間的不同（連續(xù)或間斷給藥）、合并治療的影響；（3）患者疾病相關(guān)因素：年齡、基因、免疫狀態(tài)。  對于生物類似藥在外推適應證中使用的安全性問題也是臨床醫(yī)師擔心的方面。由于外推法是基于科學證據(jù)才能施行的，所以具有可靠性。  生物類似藥的安全性（包括不良事件發(fā)生率、免疫原性及外推適應證等）與參照藥都是相似的，可以被安全地用于臨床實踐。4  生物類似藥的轉(zhuǎn)換藥物轉(zhuǎn)換是指由處方醫(yī)生決定將一種藥物轉(zhuǎn)換為另一種治療用途相同

9、的藥物。對于生物類似藥來說，由于和參照藥沒有臨床結(jié)果的差異，而治療費用更低、可及性更好，所以也是臨床藥物轉(zhuǎn)換的選擇之一。目前臨床醫(yī)師對生物類似藥的轉(zhuǎn)換主要有兩種情況，一種是生物類似藥和參照藥之間的轉(zhuǎn)換，另一種是生物類似藥之間的轉(zhuǎn)換。  目前NMPA對臨床藥物轉(zhuǎn)換暫無具體規(guī)定，主要由醫(yī)生的臨床經(jīng)驗決定。  基于NMPA對臨床藥物轉(zhuǎn)換暫無具體規(guī)定的情況，參考其他國家的規(guī)定，建議主要由臨床醫(yī)生根據(jù)臨床實際及患者經(jīng)濟情況決定，目前資料顯示轉(zhuǎn)換用藥是安全的。5  生物類似藥的可及性   生物藥的出現(xiàn)極大地改善了不能治愈疾病的預后，但是由于價格昂貴，其在臨床的使用受到很大限制。隨著許多原研生物藥的專利到期，高性價比的生物類似藥已陸續(xù)被研發(fā)并獲批上