LuminalB型乳腺癌的治療及治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

1、Luminal B型乳腺癌的治療及治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展孫運(yùn)坡 綜述，何萍青 審校 上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院普外科，上海 200233 【摘要】根據(jù)基因表達(dá)譜的不同，乳腺癌被分成4種不同的亞型：基底樣型，HER-2過表達(dá)型，Luminal A型和Luminal B型。盡管Luminal型乳腺癌存在相似之處，但研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型和Luminal B型乳腺癌是2個不同的實體。Luminal B型乳腺癌激素受體低表達(dá)，該類型乳腺癌預(yù)后相對較差，對化療及內(nèi)分泌治療的反應(yīng)不同。該文回顧了Luminal B型乳腺癌對化療及內(nèi)分泌治療不同反應(yīng)的臨床證據(jù)，以及目前正在研究的新的治療靶點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】

2、乳腺癌；Luminal B亞型；治療；靶點(diǎn)DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2015.07.011中圖分類號：R737.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-3639(2015)07-0555-06基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81160272)。通信作者：何萍青E-mail:hpq0916Research progress of treatment and therapeutic target for Luminal B breast cancerSUN Yunpo, HE Pingqing (Department of General Surgery, Sha

3、nghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233, China)Correspondence to: HE Pingqing E-mail: hpq0916【Abstract】Breast cancer can be classified into 4 intrinsic subtypes by gene expression profiling: basal-like, HER-2-positive, Luminal A and Luminal B. Although Lumi

4、nal cancers share similarities, the studies showed that Luminal A and B breast cancers should be perceived as distinct entities. Luminal B breast cancer has lower expression of hormone receptors, and it also exhibits worse prognosis and has a distinct profile of response to chemotherapy and endocrin

5、e therapy. This review presented the available clinical evidence for chemotherapy and endocrine therapy patterns of response, and potential targets for treatment.【Key words】Breast cancer; Luminal B subtype; Treatment; Target迄今為止，被公認(rèn)的乳腺癌分子分型主要有4類：基底樣型，HER-2過表達(dá)型，Luminal A型和Luminal B型。由于基因分型在臨床工作中困難較大，

6、2013年St Gallen專家共識根據(jù)免疫組化指標(biāo)對Luminal B型乳腺癌進(jìn)行了重新定義：HER-2陰性：ER陽性和HER-2陰性，且至少符合以下1項，Ki-67高表達(dá)；PR陰性或低表達(dá)；多基因表達(dá)分析示高復(fù)發(fā)風(fēng)險。HER-2陽性：ER陽性，HER-2過表達(dá)或擴(kuò)增，Ki-67和PR任何水平。這種分型方法使得乳腺癌的分類及分期更加具有合理性，同時能更好的解釋乳腺癌是一種具有高度異質(zhì)性腫瘤這一概念，為乳腺癌在臨床中的判斷及個體化治療提供非常重要的依據(jù)。Ki-67抗原是細(xì)胞核內(nèi)分裂增殖相關(guān)蛋白，表達(dá)于細(xì)胞周期的G1期、S期及G2期，而G0期及其他細(xì)胞周期則不表達(dá)，它的表達(dá)水平可以提示處于有絲分

7、裂的細(xì)胞的數(shù)量，是乳腺癌預(yù)后的一個獨(dú)立的預(yù)測因子。人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)由原癌基因C-erbB2編碼，為細(xì)胞生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)家族中的成員之一，在乳腺癌中的過表達(dá)提示腫瘤容易發(fā)生轉(zhuǎn)移且預(yù)后不良。因Luminal B型乳腺癌具有HER-2陽性、Ki-67高表達(dá)等特點(diǎn)，使得其與Luminal A型乳腺癌相比具有對內(nèi)分泌治療相對耐藥、臨床預(yù)后相對較差等更具侵略性的特點(diǎn)。Jerjees等1研究發(fā)現(xiàn)Ki-67的高表達(dá)(13%)及HER-2

8、陽性與乳腺癌發(fā)病的年輕化、較高的組織學(xué)等級和較差的預(yù)后有關(guān)。Ki-67的高表達(dá)者腫瘤相對較大，進(jìn)展相對較快及淋巴浸潤，而修復(fù)DNA損傷的標(biāo)志物表達(dá)下降。HER-2陽性者與ER調(diào)節(jié)蛋白和E-cadherin的表達(dá)上調(diào)有關(guān)。Criscitiello等2研究表明Luminal B型乳腺癌的復(fù)發(fā)率高與Ki-67的高表達(dá)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)Luminal A型乳腺癌通過內(nèi)分泌治療顯示出良好的臨床結(jié)果，Luminal B型乳腺癌在診斷和治療方面更復(fù)雜的類型3。Inic等4研究發(fā)現(xiàn)Luminal B型乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(51.4%)明顯高于Luminal A型乳腺癌(10.7%)，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05

9、)。Luminal B型乳腺癌在確診后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的時間與HER-2過表達(dá)型及基底樣型乳腺癌無明顯差異5。一項臨床研究入組831例未經(jīng)治療的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者，結(jié)果顯示，Luminal B型乳腺癌與Luminal A型相比，發(fā)生早期轉(zhuǎn)移(5年)的風(fēng)險比為2.86，晚期轉(zhuǎn)移(5年)的風(fēng)險比為0.655-6。此外，Luminal B型乳腺癌易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而肺轉(zhuǎn)移相對少見。1 Luminal B型乳腺癌與化療 2015版NCCN指南對Luminal B型乳腺癌是否推薦化療作出明確的闡述，對原發(fā)腫瘤微浸潤0.1 cm(pT1mic)、原發(fā)腫瘤0.5 cm(pT1a)及腫瘤大小0.61

10、.0 cm(pT1b)可考慮給予輔助化療；原發(fā)腫瘤1 cm(pT1c、pT2、pT3)或淋巴結(jié)陽性(指1個或多個同側(cè)腋窩淋巴結(jié)有1個或多個2 cm的轉(zhuǎn)移灶)者，應(yīng)給予輔助化療。2 Luminal B型乳腺癌與內(nèi)分泌治療 一些研究表明，Luminal B型乳腺癌對內(nèi)分泌治療的敏感性相對較低，尤其在化療的情況下。BIG 1-98試驗根據(jù)來曲唑和他莫昔芬的給藥順序不同分成4組，結(jié)果顯示，ER低表達(dá)組的DFS明顯低于ER高表達(dá)組13。 3 Luminal B型乳腺癌的治療靶點(diǎn)3.1 磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 在Luminal型乳腺癌中，PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活與內(nèi)

11、分泌治療的原發(fā)和獲得性耐藥有關(guān)19。盡管PIK3CA基因的突變頻率較低，但是PI3K在Luminal B型乳腺癌中更容易被活化。在ER陽性早期乳腺癌患者中，PIK3CA基因突變似乎與PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活無關(guān)； 在PIK3CA基因突變模型中，mTOR C1信號降低，可以作為評估預(yù)后的指標(biāo)。體外試驗研究發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因突變與對他莫昔芬的敏感性有關(guān)20。但是仍然不能確定PI3K阻斷劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可提高臨床療效。3.2成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 在Luminal B型乳腺癌中，16%27%的患者存在FGFR1基因的擴(kuò)增，其與內(nèi)分泌耐藥機(jī)制和不良預(yù)后有關(guān)。10名轉(zhuǎn)移性乳腺癌患

12、者接受非選擇性FGF阻斷劑E-3810的治療，7名患者療效顯著24。一項期臨床試驗將另一種非選擇性抑制劑多韋替尼用于治療發(fā)生轉(zhuǎn)移的Luminal型乳腺癌，9例患者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)25。目前還有一些研究，在探索FGF阻斷劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的療效。3.3胰島素樣生長因子(IGF)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 IGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可激活PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在Luminal B型乳腺癌中，IGF和ER相互影響，雌激素可以上調(diào)IGF-1和IGF-1受體(IGF-1R)，IGF-1信號可加強(qiáng)雌激素的增殖作用，這種相互作用與內(nèi)分泌抵抗有關(guān)26。他莫昔芬抵抗受到抗IGF-1R抗

13、體的抑制。在Luminal B型乳腺癌中IGF阻斷劑和內(nèi)分泌治療具有協(xié)同作用27。 3.4細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶途徑 周期依賴激酶(CDK)的異常使細(xì)胞具有高度增殖的特點(diǎn)，也與內(nèi)分泌抵抗有關(guān)。在他莫昔芬治療的患者中，細(xì)胞周期蛋白D1和E1的高表達(dá)者臨床效果較差。細(xì)胞周期蛋白E2的表達(dá)是Luminal B型乳腺癌的特點(diǎn)，并且與短期內(nèi)無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存有關(guān)。Luminal B型乳腺癌CCND1基因擴(kuò)增的頻率明顯高于Luminal A型乳腺癌(58% vs 29%)30。METABRIC研究發(fā)現(xiàn)，Luminal型乳腺癌中CCND1基因擴(kuò)增的患者預(yù)后較差31。3.5 ESPL1基因抑制途徑Finetti等

14、33研究入組3 074例乳腺癌患者，其中Luminal B乳腺癌1 307例，探究ESPL1 mRNA的表達(dá)與乳腺癌分子及組織學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示52%的Luminal型乳腺癌存在ESPL1基因的過表達(dá)，而Luminal B型乳腺癌(89%)明顯高于Luminal A型(29%)。研究發(fā)現(xiàn)ESPL1基因高表達(dá)于較差預(yù)后有關(guān)，如年齡50歲，腫瘤較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，組織學(xué)分級高，PR缺失等。抑制ESPL1基因的表達(dá)可能改善Luminal B型乳腺癌的預(yù)后，ESPL1基因可能成為治療Luminal B型乳腺癌新的靶點(diǎn)。3.6 Quiescin巰基氧化酶途徑Das等34研究Quiescin巰基氧化酶1

15、(QSOX1)在乳腺癌中作用，目前研究發(fā)現(xiàn)，QSOX1在Luminal A和Luminal B型乳腺癌中高表達(dá)，在HER-2過表達(dá)型和三陰性乳腺癌中低表達(dá)，在Luminal B型乳腺癌中QSOX1的表達(dá)與無復(fù)發(fā)生存率及總生存率低有關(guān)，表明QSOX1可能是Luminal B型乳腺癌一個重要的預(yù)后指標(biāo)。這與Soloviev等的研究結(jié)果相同。綜上所述，QSOX1不僅是Luminal B型乳腺癌的一個分子標(biāo)志物，也可能將會成為一個治療該類型乳腺癌新的靶標(biāo)。 3.7其他潛在的治療靶點(diǎn)在乳腺癌中TP53是最常見的突變基因之一，Luminal B型乳腺癌中的突變率較Luminal A型高(32% vs. 1

16、2%)。與Luminal A型乳腺癌相比，MDM2基因的突變率在Luminal B型中更高(32% vs. 14%)30?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為TP53途徑是內(nèi)分泌抵抗的中介者，TP53途徑功能的喪失在Luminal B型乳腺癌中更常見35。目前，一項正在進(jìn)行的臨床研究，將新的靶向藥物MDM2拮抗劑用于晚期實體瘤的治療 (NCT01462175、NCT01877382和NCT01664000)，作用機(jī)制是恢復(fù)野生型TP53功能。4.結(jié)語基因表達(dá)使我們能夠區(qū)分Luminal B型乳腺癌，其主要特征是增殖快、化療相對耐藥、內(nèi)分泌治療預(yù)后相對較差。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和分子的改變，導(dǎo)致治療過程中靶向藥物的重新組合，為

17、提高Luminal B型乳腺癌的生存，不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的靶向藥物正在積極研發(fā)中，盡管這些新型藥物的療效值得期待，但我們?nèi)孕枭钊胩綄uminal B型乳腺癌的發(fā)病機(jī)制和治療的最佳方案。【參 考 文 獻(xiàn)】1 JERJEES D A, ALABDULLAH M, GREEN A R, et al. Prognostic and biological significance of proliferation and HER2 expression in the Luminal class of breast cancerJ. Breast Cancer Res Treat, 2014, 145(2

18、): 317-330.2 CRISCITIELLO C, DISALVATORE D, DE LAURENTIIS M, et al. High Ki-67 score is indicative of greater benefit from adjuvant chemotherapy when added to endocrine therapyin Luminal B HER2 negative and node-positive breast cancerJ. Breast, 2014, 23(1): 69-75.3 ZHANG M H, MAN H T, ZHAO X D, et al. Estrogen receptor-positive breast cancer molecular signatures and th