氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)

1、氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)陳雪華 何禮賢自第一個(gè)在1962年應(yīng)用臨床以來(lái)，新的喹諾酮類(lèi)藥物不斷被開(kāi)發(fā)和應(yīng)用于臨床，特別是在C-6位引進(jìn)氟的氟喹諾酮類(lèi)藥物諾氟沙星的問(wèn)世，氟喹諾酮類(lèi)的抗菌活性和抗菌譜有了很大提高，早期的氟喹諾酮類(lèi)藥物如環(huán)丙沙星主要對(duì)革蘭陰性均有強(qiáng)大的抗菌活性，對(duì)陽(yáng)性球菌則作用較差。但近5年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新氟喹諾酮類(lèi)藥物如左氧氟沙星（levofloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）、加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）顯示出強(qiáng)大的抗革蘭陽(yáng)性球菌和厭氧菌的活性，對(duì)肺炎鏈球菌包括青霉素耐藥肺炎鏈球菌和不典型病原體如肺炎衣原體和肺炎支原

2、體有強(qiáng)大的抗菌作用，同時(shí)保持了其良好的抗革蘭陰性菌活性，這些優(yōu)良特性使新氟喹諾酮類(lèi)幾乎成為呼吸道感染的理想治療藥物?？垢腥净熕幬锏乃巹?dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥效學(xué)（pharmacodynamics，PD）研究的深入，認(rèn)識(shí)到預(yù)測(cè)抗感染藥物的療效已不僅僅單純從既往的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和體外細(xì)菌的MIC來(lái)判斷，而是必須結(jié)合藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的特性綜合判斷。即通過(guò)抗菌藥物的PK/PD參數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)抗菌藥物的體內(nèi)療效。而且新氟喹諾酮類(lèi)藥物具有良好的藥動(dòng)學(xué)特性，口服或靜脈給藥在組織中達(dá)到很高的濃度甚至超過(guò)血清濃度，一系列的研究也顯示新氟喹諾酮類(lèi)具有很好的PK/PD指標(biāo)，下面詳細(xì)介紹新氟喹諾酮類(lèi)藥

3、物加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和莫西沙星和老的氟喹諾類(lèi)藥物環(huán)丙沙星的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)。另外一些老的氟喹諾酮類(lèi)和有毒性問(wèn)題的新氟喹諾酮類(lèi)如克林沙星（clinafloxacin）、格雷沙星（grepafloxacin）、司帕沙星（sparfloxacin）、和曲伐沙星（trovafloxacin）不做討論范圍。一、基本概念1. 藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)抗菌藥物的藥物動(dòng)力學(xué)亦稱藥動(dòng)學(xué)，指用動(dòng)力學(xué)（kinetics）的原理與數(shù)學(xué)模式，定量描述與概括抗菌藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和排

4、泄(Elimination)，即研究ADME過(guò)程中血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科?？咕幬锏男?yīng)動(dòng)力學(xué)，簡(jiǎn)稱藥效學(xué)，是研究抗菌藥物的血清濃度和抗菌藥物在感染部位的抗微生物效果之間的關(guān)系的學(xué)科。2. 常用的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)近十年來(lái)，有關(guān)抗感染藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)取得了很大的發(fā)展，有關(guān)PK/PD的概念逐漸被人們接受，為了統(tǒng)一概念便于交流，2002年在荷蘭奈梅根(Nijmegen)召開(kāi)的國(guó)際抗感染藥理學(xué)會(huì)（ internation society of anti-infective pharmacology，ISAP）會(huì)議對(duì)PK/PD的術(shù)語(yǔ)作了統(tǒng)一規(guī)定。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（如AUC、峰濃度）和微生物參數(shù)

5、（如MIC）之間的定量關(guān)系稱之為PK/PD指標(biāo)。如圖1。1) 生物利用度（bioavailability）：系指藥物從某制劑吸收進(jìn)全身血循環(huán)的速度和程度。通常通過(guò)測(cè)定藥物進(jìn)入全身血循環(huán)的相對(duì)量用血藥濃度時(shí)間曲線下面積AUC0-或尿中排藥量表示吸收程度。2) 半減期（halflife，T1/2）：即指血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間。3) MIC：（minimum inhibitory concentration）：最低抑菌濃度，即為能抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最低的抗菌藥物濃度。4) MIC90：能抑制90%以上細(xì)菌生長(zhǎng)的抗菌藥物濃度。5) AUC：24h內(nèi)穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間曲線下的面積。即24hAUC或AUC

6、0-24，或AUC24。6) AUC/MIC：即24hAUC和MIC的比值。7) Peak或Cmax ：血藥峰濃度，給藥后達(dá)到的最高血藥濃度。8) Peak/MIC(Cmax/MIC) ：抗菌藥物峰濃度和MIC的比值。9) PAE（post antibiotic effect）：抗生素后效應(yīng)，即在去除抗菌藥物后，能夠抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的時(shí)間。10) sub MIC effect：亞抑菌濃度作用，即在抗菌藥物濃度小于MIC時(shí)，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的抑制作用。 圖1：PK/PD參數(shù)二、根據(jù)PK/PD的抗菌藥物分類(lèi)根據(jù)抗菌藥物的藥效學(xué)原理，抗菌藥物分為濃度依賴性抗生素和時(shí)間依賴性抗生素。濃度依賴性抗生素其抗菌藥

7、物的作用決定于藥物的峰濃度(peak concentration)，其峰濃度和MIC比值越大，其抗菌作用越強(qiáng)，AUC/MIC和Peak/MIC是其主要的觀察指標(biāo)，其代表品種有氟喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)。時(shí)間依賴性抗生素其抗菌作用主要依賴于血清濃度超過(guò)MIC的時(shí)間，超過(guò)MIC時(shí)間越長(zhǎng)，即TMIC越大，抗菌作用越好，并不要求有很高的血清濃度。其代表類(lèi)型是內(nèi)酰胺類(lèi)、萬(wàn)古霉素和克林霉素。如表1。表1：抗菌藥物的PK/PD分類(lèi) 時(shí)間依賴的抗菌藥物濃度依賴的抗菌藥物內(nèi)酰胺類(lèi)（beta-lactams）氨基糖苷類(lèi)（aminoglycosides）大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)(macrolides)氟喹諾酮類(lèi)(fluoroquin

8、olones)克林霉素(clindamycin) 甲硝唑(metronidazole)糖肽類(lèi)(glycopeptides) 酮內(nèi)酯類(lèi)(ketolides)噁唑烷酮類(lèi)(oxazolidinones)  甘氨酰環(huán)素(glycylcycines)  三、氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥動(dòng)學(xué)新氟喹諾酮類(lèi)藥物單一劑量口服的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如表2。1.吸收所有新氟喹諾酮類(lèi)藥物口服吸收好，生物利用度大約在吉米沙星的70%和左氧氟沙星的99%之間?？诜昭杆?，在12h達(dá)到峰濃度。與食物一起攝入能使喹諾酮類(lèi)的吸收延遲，但不影響新氟喹諾酮類(lèi)的生物利用度和AUC值，因此并不要求要空腹服用。2.分布新氟喹諾酮類(lèi)的分

9、布容積較大，在1.13.5L/kg之間，蛋白結(jié)合率在2060%。新氟喹諾酮類(lèi)能很好地穿透肺泡巨噬細(xì)胞，支氣管粘膜、上皮襯液和唾液。組織和體液濃度常超過(guò)血清濃度。3.消除所有新氟喹諾酮類(lèi)的半減期都超過(guò)環(huán)丙沙星，在6.9h12.1h，加替沙星和左氧氟沙星主要在腎臟排泄，在尿中排出原型的75以上。而吉米沙星和莫西沙星通過(guò)非腎主要為肝的途徑排泄，在腎功能損害的情況下，加替沙星和左氧氟沙星需調(diào)整劑量，在肝功能損傷情況下則不需調(diào)整劑量；而吉米沙星只有在腎功能?chē)?yán)重?fù)p害的情況下需調(diào)整劑量(肌酐清除率29ml/min)。 大量的資料顯示新氟喹諾酮類(lèi)的生物利用度和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)在老年人不受影響。左氧氟沙星在HIV病人

10、其代謝和正常人是相似的。表2 單一口服劑量的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)藥物劑量生物利用度（）Cmax（g/ml）AUC(mg/h/L)Tmax(h)T1/2(h)PB(%)環(huán)丙沙星500mg702.3010.11.23.530750mg703.0014.01.23.530加替沙星400mg963.8633.81.58.020吉米沙星320mg701.197.31.28.0600640mg702.2915.91.28.060左氧氟沙星500mg995.0848.01.76.9310750mg997.1382.01.76.931莫西沙星200mg861.1615.471.710480400mg863.3433.8

11、1.71048Tmax 為達(dá)峰時(shí)間，PB為蛋白結(jié)合率四、氟喹諾酮類(lèi)的藥效學(xué)氟喹諾酮類(lèi)的殺菌效果通過(guò)濃度依賴的方式和持續(xù)的抗生素后效應(yīng)來(lái)體現(xiàn)。在動(dòng)物體內(nèi)和人的研究顯示藥效學(xué)24hAUC/ MIC參數(shù)和細(xì)菌清除率的相關(guān)性最好。Cmax/MIC與細(xì)菌清除率和預(yù)防耐藥性的產(chǎn)生也呈正相關(guān)。臨床數(shù)據(jù)顯示Cmax/MIC比在10:1以上和AUC24/MIC在100125在醫(yī)院獲得性銅綠假單胞菌下呼吸道感染中能達(dá)到最大的細(xì)菌清除率和預(yù)防耐藥。但在肺炎鏈球菌引起的社區(qū)獲得性呼吸道感染如慢性支氣管炎急性發(fā)作和社區(qū)獲得性肺炎的動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)表明，游離藥物的AUC24/MIC25是細(xì)菌清除的界限。表3顯示的是氟喹

12、諾酮類(lèi)單劑口服對(duì)肺炎鏈球菌的藥效學(xué)參數(shù)，用的是游離的藥物濃度AUC24和Cmax，不包括與蛋白結(jié)合的藥物濃度，因?yàn)榭咕幬锸峭ㄟ^(guò)游離的藥物起作用。所有的新氟喹諾酮類(lèi)藥物（加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、和莫西沙星）對(duì)肺炎鏈球菌的游離AUC24/MIC均25（35133）；但環(huán)丙沙星（500mg BID）的游離AUC24/MIC僅為7（表3）。所有氟喹諾酮類(lèi)中，包括環(huán)丙沙星對(duì)流感嗜血桿菌的游離AUC24/MIC均500(5001600)（表4），對(duì)莫他卡拉菌的游離AUC24/MIC250（250800）（表5）。所有新氟喹諾酮類(lèi)對(duì)肺炎鏈球菌的游離Cmax/MIC3.6（3.616.7），但環(huán)丙沙

13、星（500mg BID）的游離Cmax/MIC僅為0.8；所有氟喹諾酮類(lèi)，包括環(huán)丙沙星對(duì)流感嗜血桿菌的游離Cmax/MIC均57(57207)，對(duì)莫他卡拉菌的游離Cmax/MIC28（28103）。以上資料顯示新氟喹諾酮類(lèi)和環(huán)丙沙星對(duì)流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌有很高的AUC24/MIC(250)和Cmax/MIC（28），表明這些藥物對(duì)流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌引起的社區(qū)呼吸道感染有很好的細(xì)菌清除作用。但環(huán)丙沙星和新氟喹諾酮類(lèi)抗生素相比，其對(duì)肺炎鏈球菌的作用達(dá)不到細(xì)菌清除的要求。表3 氟喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)肺炎鏈球菌的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)藥物劑量PB（）Cmax（g/ml）AUC24(mg/h/L)MIC

14、90（g/ml）AUC24/MICCmax/MIC環(huán)丙沙星500mg bid301.614270.80750mg bid302.1202101.1加替沙星400mg QD203.1240.5486.2吉米沙星320mg QD600.540.0313316.7左氧氟沙星500mg QD303.6351353.6莫西沙星400mg QD501.7150.25606.8表4. 氟喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)流感嗜血桿菌藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)藥物MIC90（g/mlAUC24/MICCmax/MIC環(huán)丙沙星0.0081750200加替沙星0.0151600207吉米沙星0.00850063左氧氟沙星0.03116712

15、0莫西沙星 0.0350057表5. 氟喹諾酮類(lèi)藥物對(duì)卡他莫拉菌藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)藥物MIC90（g/mlAUC24/MICCmax/MIC環(huán)丙沙星0.0346753加替沙星0.03800103吉米沙星0.015 26733左氧氟沙星0.0658360莫西沙星0.0625028氟喹諾酮類(lèi)另一個(gè)藥效學(xué)特性即為抗生素后效應(yīng)（PAE），所有的抗生素在體外對(duì)革蘭陽(yáng)性菌均具有抗生素后效應(yīng)，氟喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭陰性桿菌也有很長(zhǎng)的PAE，氟喹諾酮類(lèi)對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的PAE在1.52.5h之間。PAE的存在使抗菌藥物在濃度低于MIC時(shí)仍然發(fā)揮較強(qiáng)的抗菌活性，氟喹諾酮類(lèi)藥物也存在亞抑菌濃度作用（sub MI

16、C effect），事實(shí)上，體內(nèi)PAE包含了亞抑菌濃度作用?？傊?，良好的PK/PD指標(biāo)不僅有利于快速清除細(xì)菌，也是預(yù)防耐藥性產(chǎn)生的重要保證，新氟喹諾酮類(lèi)藥物左氧氟沙星、加替沙星、吉米沙星和莫西沙星對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、和卡他莫拉菌良好的藥效學(xué)參數(shù)，及對(duì)不典型病原體作用，使其成為社區(qū)獲得性呼吸道感染的首選藥物之一。參考文獻(xiàn)1. Mouton JW, Dudley MN, Cars O, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs.

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