第九版病理生理學(xué)第十一章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病考點(diǎn)剖析

1、第九版病理生理學(xué)第十一章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病考點(diǎn)剖析內(nèi)容提要：筆者以王建枝主編的病理生理學(xué)第九版教材為藍(lán)本，結(jié)合40 余年的病理生理學(xué)教學(xué)經(jīng)驗(yàn)，編寫了第九版病理生理學(xué)各章必考的考點(diǎn)剖析，共二十章。本章為第十一章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病。本章考點(diǎn)剖析有重點(diǎn)難點(diǎn)、名詞解釋（3） 、簡(jiǎn)述題（9） 、填空題（3） 。適用于本科及高職高專臨床、口腔、醫(yī)學(xué)、高護(hù)、助產(chǎn)等專業(yè)等學(xué)生學(xué)習(xí)病理生理學(xué)使用，也適用于臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師、執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試人員及研究生考試人員使用。目錄第十一章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病第一節(jié)細(xì)胞增殖異常與疾病第二節(jié)細(xì)胞凋亡異常與疾病重點(diǎn)難點(diǎn)掌握： 細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡的概念；細(xì)胞周

2、期的自身調(diào)控，細(xì)胞增殖異常的代表性疾??；細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的主要基因，細(xì)胞凋亡與常見疾病或病理過程的關(guān)系。熟悉：周期性細(xì)胞、G0 期細(xì)胞、終端分化細(xì)胞的概念，細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控；細(xì)胞凋亡與壞死的差別，細(xì)胞凋亡的主要形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)變化。了解：細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡調(diào)控在疾病防治中的意義。一、名詞解釋（3）1、細(xì)胞增殖：是細(xì)胞分裂和再生的過程，細(xì)胞以分裂的方式進(jìn)行增殖，是生物體生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖以及遺傳的基礎(chǔ)。2、細(xì)胞周期：是指細(xì)胞從上次分裂結(jié)束開始到下一次分裂完成所經(jīng)歷的全過程。細(xì)胞周期分期：G1fSfG 2fM。3、細(xì)胞凋亡：是指由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)預(yù)存

3、的死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡過程。二、簡(jiǎn)述題（9）1、試分析正常細(xì)胞周期的自身調(diào)控，包括細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)力量和抑制力量。答：細(xì)胞周期的自身調(diào)控主要靠細(xì)跑周期驅(qū)動(dòng)力量（周期蛋白和周期蛋白依賴性激酶）、抑制力量和檢查點(diǎn)等協(xié)同作用而實(shí)現(xiàn)。（ 1 ）周期蛋白（cyelin ）：為細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的驅(qū)動(dòng)力量之一。 Cyelin 作為調(diào)節(jié)亞基，需與催化亞基周期蛋白依賴性激酶（eclin-dependentkinaseCDK）結(jié)合形成復(fù)合物，激活相應(yīng)CDK和加強(qiáng)CDK對(duì)特定底物的作用，驅(qū)動(dòng)周期前行。（2）周期蛋 白依賴性激酶（CDK歷細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的驅(qū)動(dòng)力量之一，其自身并不能與底物反應(yīng)，發(fā)揮磷酸化作用。只有當(dāng)cycli

4、n濃度升高達(dá)到閾值時(shí)，為CDK提供足量的調(diào)節(jié)亞基形成eyelin/CDK復(fù)合體；通過相互作用使 CDK分子中的活化部位磷酸化和才制部位去磷酸化面使CDK部分活化，然后再經(jīng)CDK活化激酶（CDK-activaing kinase , CAK）的作用，CDK分子中活化部位氨基酸殘基 進(jìn)一步磷酸化，CDK才被完全活化。（3） CDK抑制因子（CKI ） CKI是特異抑制 CDK的蛋白，包 括 Ink4 和 Kip 家族。 hnk4（ inhib-itors os kinase 4） 家族， 抑制 cylin D/CDK4 或 cyclin D/CDK6 復(fù)合物的形成和活性。 Kip（ kinasei

5、nhibitory prolein, Kip）家族，可廣譜抑制 CDK活性。（4） 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)：細(xì)胞周期檢查點(diǎn)是細(xì)胞周期中的一套保證DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制。它由探測(cè)器傳感器和效應(yīng)器三部分組成，分別負(fù)責(zé)檢查質(zhì)量、傳遞信號(hào)、中斷細(xì)胞周期并啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制等功能，是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件，如DNA損傷或DNA復(fù)制受阻時(shí)，這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活，及時(shí)地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行，待細(xì)胞 修復(fù)或故障排除后，細(xì)胞周期才能恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)。2、試述細(xì)胞周期的主要檢查點(diǎn)及其功能。答：根據(jù)檢查點(diǎn)在細(xì)胞周期中的時(shí)間順序，可將其分為G1期檢查點(diǎn)、5期檢查點(diǎn)、G2及M期檢查點(diǎn)。各檢查點(diǎn)所處位置和

6、功能各異，其中DNA損傷檢查點(diǎn)和 DNA復(fù)制檢查點(diǎn)備受關(guān)注。如：當(dāng)位于CI/S交界處的DNA損傷檢查點(diǎn)探測(cè)和獲得 DNA受損信號(hào)，則由效應(yīng)器 中斷細(xì)胞周期進(jìn)程，將細(xì)胞阻滯在 G1期,并啟動(dòng)DNA修復(fù)，以保證 DNA的質(zhì);p53為DNA損 傷檢查點(diǎn)的主要分子，當(dāng)DNA損傷時(shí)，p53可使細(xì)胞停滯在G1期進(jìn)行修復(fù)，減少攜帶損傷DNA 細(xì)胞的增殖。位于 S/G2交界處的DNA復(fù)制檢查點(diǎn)，當(dāng)DNA復(fù)制量不足時(shí)細(xì)胞將阻滯在s期,以保證DNA的量，使細(xì)胞周期精確和有序進(jìn)行。由此可見細(xì)胞周期檢查點(diǎn)功能障礙，將使細(xì)胞增殖的質(zhì)和量異常，甚至促進(jìn)或?qū)е录膊　?、試分析惡性腫瘤細(xì)胞增殖的變化及其發(fā)生機(jī)制。答：（1）

7、Cyclin過表達(dá)：腫瘤發(fā)生與細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)力量crolin（主要是cyelin D、E時(shí)表達(dá)有關(guān)。研究表明，人乳腺病細(xì)胞或組織中 erelinE呈高表達(dá)；在B細(xì)胞淋巴瘤、乳腺癌、胃腸癌、 甲狀旁腺癌和食管癌細(xì)胞或組織中eyelin DI呈過表達(dá)。（2）CDK增多:多種癌細(xì)胞或組織 CDK常呈過表達(dá)，且與腫瘤發(fā)生、發(fā)展轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)等相關(guān)。如在小細(xì)胞肺癌、鱗癌和不同分化 胃癌組織CDK1呈過表達(dá)，并與胃癌發(fā)生中早期分子事件相關(guān)；在CI/S期過表達(dá)的CDK4可使Rb磷酸化，并與F2F分離而解除Rb對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的負(fù)調(diào)控，導(dǎo)致宮頸癌等。（3） CKT表達(dá)不足和 突變:CKT通過直接特異抑制 CDK活性，影響

8、細(xì)跑周期運(yùn)轉(zhuǎn)。在多種腫瘤細(xì)胞或組織中呈現(xiàn) CK1表達(dá)不足或突變，包才InK4和Kip失活或（和）含雖減少。（4）檢查點(diǎn)功能障礙：細(xì)胞周期主 要的檢查點(diǎn)是 DNA損傷和復(fù)制檢查點(diǎn)，分別位于GWS和GZM交界處，當(dāng)其探測(cè)到DNA損傷或DNA復(fù)制量異常時(shí)，即可余冬止細(xì)跑周期進(jìn)程，可見在檢查點(diǎn)的正確調(diào)控下細(xì)胞周期得以 精確和有序地進(jìn)行。4、試比較細(xì)胞凋亡與壞死的差異。表R6如施凋亡與il胞宰死的差異M亡.壞ft性質(zhì)病理桂，非得異性生理性或病理性,特區(qū)性語導(dǎo)困索強(qiáng)烈刺激.隨機(jī)發(fā)人轂弱刺激，非隨機(jī)發(fā)生生化特點(diǎn)襤成）過程，無新蛋白合或.不耗能主動(dòng)過程,有新里白合成,耗施形態(tài)變化燦胞腫脹，攙胞錯(cuò)構(gòu)金曲溶耦破壞

9、維格量結(jié).櫬畫縮即瓶結(jié)構(gòu)完整口、兒電泳隨機(jī)降解.電泳圖符矍滁林壯DNA片段死，電泳圖清呈梆狀炎癥反應(yīng)溶酶體破裂.局部提蛀反應(yīng)治前體匐對(duì)完整都無炎在反應(yīng)碑亡小體無有基因峭里無有5、試述細(xì)胞凋亡調(diào)控的兩條經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。答:死亡受體和線粒體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為細(xì)胞凋亡調(diào)控的兩條經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。（1）死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路：細(xì)胞外許多信號(hào)分子可以與細(xì)胞表面的死亡受體結(jié)合，激活細(xì)胞凋亡信號(hào)通路。死亡受體屬于腫瘤壞死因子受體超家族，在傳遞特異性的死亡配體如 Fas配體和TNF-a等啟動(dòng)的信號(hào)中占有重要地位。（2）線粒體介導(dǎo)的凋 亡通路：即死亡受體非依賴的凋亡通路，是細(xì)胞凋亡

10、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中較重要的途徑之一。該通路主要涉及位于線粒體內(nèi)促凋亡蛋白的異位，也有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提及涉及 CED-4CED-3樣“凋 亡體”的參與。許多調(diào)亡誘導(dǎo)信號(hào)如射線、化療藥和氧化應(yīng)激及鈣穩(wěn)態(tài)失衡等可作用于線粒體膜,使其跨膜電位明顯下降和膜轉(zhuǎn)換孔開放,導(dǎo)致線粒體膜通透性增高,促使線粒體內(nèi)凋亡啟動(dòng)因子釋放至胞質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)跑凋亡。6、試舉例說明細(xì)胞凋亡相關(guān)基因、相關(guān)酶及其具體作用。答:細(xì)胞凋亡相關(guān)基因：（1） Bcl-2家族：Bcl-2抗凋亡機(jī)制包括：直接抗氧化：抑制線 粒體釋放促凋亡蛋白；抑制Bax和Bak的促凋亡作用；抑制凋亡相關(guān)酶 caspases激活； 維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)。（ 2） p53： 野生型

11、 p53 蛋白具有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及抑制細(xì)胞增殖的作用。（ 3）其他：癌基因c-myc 編碼的蛋白具有雙向調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞凋亡調(diào)控相關(guān)的酶：（ 1）半胱天冬酶：在細(xì)胞凋亡過程中半胱天冬酶可發(fā)揮多種功能，包括:滅活凋亡抑制蛋白。直接作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)并使之解體。分解與細(xì)胞骨架構(gòu)成相 關(guān)的蛋白。瓦解核結(jié)構(gòu)成核碎片等。（2）內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶：活化的內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶可作用于核小體連接區(qū)，使DNA 斷裂成核小體倍數(shù)大小即180200bp 或其整倍數(shù)長(zhǎng)度的片段 , 這些片段在瓊脂糖凝膠電泳中可呈特征性的“梯狀”條帶 , 這是判斷凋亡發(fā)生的特征性生 化指標(biāo)。 （ 3）其他。 7、簡(jiǎn)述細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義。答： （ 1

12、 ）確保正常發(fā)育、生長(zhǎng)，清除多余的、失去功能價(jià)值的細(xì)胞（2）維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，清除受損、突變或衰老的細(xì)胞（3）發(fā)揮積極的防御功能，受病毒感染的細(xì)胞凋亡，阻止病毒的復(fù)制。8、試分析細(xì)胞凋亡變化在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作業(yè)及其相關(guān)機(jī)制。答 :腫瘤細(xì)胞凋亡不足的相關(guān)機(jī)制涉及多方面。（ 1）凋亡調(diào)控相關(guān)信號(hào)的異常：包括促凋亡（如TNF和Fus）和抑調(diào)亡信號(hào)（如EGF的異常。（2）凋亡誘導(dǎo)相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的障礙： 包括死亡受體和線粒體介導(dǎo)的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常，最常見的是Fas信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常。 （ 3）凋亡實(shí)施相關(guān)基因表達(dá)的異常：包括抑凋亡基因和促凋亡基因的異常,其中 Bcl-2和p53備受關(guān)注。（4）凋亡

13、執(zhí)行相關(guān)酶活性的異常：包括caspase和核酸內(nèi)切酶等活性異常。如多種癌組織和細(xì)胞caspase 酶活性的降低,且細(xì)胞凋亡減少。9、試分析HIV感染對(duì)CD4十淋巴細(xì)胞凋亡的影響及其相關(guān)機(jī)制。答:AIDS（也稱艾滋?。┦怯扇祟惷庖呷毕莶《靖腥径l(fā)的一種傳染性疾病，其關(guān)鍵的發(fā)病機(jī)制是CD4+淋巴細(xì)胞被選擇性的過度破壞，以致CDT淋巴細(xì)胞數(shù)顯著減少而導(dǎo)致相關(guān)免疫功能缺陷。CD4+淋巴細(xì)胞減少與凋亡密切相關(guān)，HIV感染的CD4+淋巴細(xì)胞凋亡過度的相關(guān)機(jī)制涉及以下多方面：（1） HIV外膜糖蛋白的作用：HIV進(jìn)入靶細(xì)胞需要病毒外膜糖蛋白與細(xì)胞 表面的CD4+糖蛋白和趨化因子受體的序列之間的相互作用。病

14、毒外膜糖蛋白通過與淋巴細(xì) 胞的CD4+分子結(jié)合和相互作用，激活線粒體介導(dǎo)的通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。（2） Fas基因表達(dá)的上調(diào)：HIV感染可引起CD4+淋巴細(xì)胞的Fas基因表達(dá)上調(diào)，激活Fas介導(dǎo)的信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞 凋亡。（3）細(xì)胞因子分泌增多： 受HIV感染的巨噬細(xì)胞等可分泌多種細(xì)胞因子，其中TNF、IL-4及IL-10增多可誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡。（4） Tat蛋白的產(chǎn)生增多：受 HIV感染的Cd+淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生反式激活蛋白，后者可自由通過細(xì)胞膜進(jìn)人CD4+淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，增強(qiáng)Fas表達(dá)而提高其凋亡的易感性 ；Tat還能夠增強(qiáng)病毒復(fù)制的起始，促進(jìn)mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯。（5） T細(xì)胞的激活：HIV感染使CD4+淋巴細(xì)胞處于激活狀態(tài)。被激活的CD4+淋巴細(xì)胞不但不增殖，反而發(fā)生凋亡。（6）合胞體的形成：受 HIV感染的大部分 CD4+淋巴細(xì)胞逐步融合 形成合胞體或多核巨細(xì)胞，細(xì)胞融合在單個(gè)小裂解和多核細(xì)胞形成過程中均導(dǎo)致CD