人類線粒體的遺傳

1、 人類線粒體的遺傳苑金香(濰坊學(xué)院生物系山東濰坊261043摘要闡明了人類線粒體基因組特殊的分子結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)特征, 論述了人類線粒體病獨特的遺傳方式。關(guān)鍵詞線粒體線粒體基因組母系遺傳線粒體(m itochondria 是真核生物細(xì)胞中普遍存在的一種重要細(xì)胞器, 它們的數(shù)量和形狀依細(xì)胞的功能而異, 但每個線粒體都有一共同的基本結(jié)構(gòu), 即由外膜、內(nèi)膜和基質(zhì)3部分組成, 內(nèi)膜向內(nèi)形成特異性的折疊、嵴或小管。一些重要的生物學(xué)功能, 如需氧氧化作用(氧化磷酸化, OXPHO S 是在線粒體中進(jìn)行的, 因而線粒體被稱為能量工廠。線粒體的基質(zhì)中存有自身的染色體線粒體DNA (m itochondrial D

2、NA ,m tDNA , 線粒體可以進(jìn)行m tDNA 的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯, 但這些過程所需的酶大多是由核基因編碼的, 因而線粒體是一種具有一定自主性的細(xì)胞器。由于線粒體位于細(xì)胞質(zhì)中, m tDNA 具有特殊的分子結(jié)構(gòu)和遺傳學(xué)特征, 因此m tDNA 突變引起的人類疾病與核, 的遺傳方式( 來, 11981年, 劍橋的M RC 分子生物學(xué)實驗室的研究小組完全闡明了人類線粒體基因的DNA 序列和DNA 組成。人m tDNA 的全長僅為16569bp , 結(jié)構(gòu)十分緊湊, 每個m tDNA 為雙鏈閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu), 外環(huán)為重鏈(H , 內(nèi)環(huán)為輕鏈(L , 除有1個與DNA 復(fù)制起始有關(guān)長約1000bp 的

3、D 環(huán)外1, 基因中無內(nèi)含子, 上面排列著共37個基因:2個rRNA 基因, 22種不同的tRNA 基因和13個蛋白質(zhì)編碼序列。13種蛋白質(zhì)是組成呼吸鏈與A T P 酶復(fù)合體的成分, 定位于線粒體內(nèi)膜中。與核DNA 不同, 線粒體DNA 的兩條鏈都被轉(zhuǎn)錄和翻譯, 且線粒體各基因間無間隔區(qū), 1個基因的最后1個堿基與相鄰的基因的第1個堿基鄰接, 甚至出現(xiàn)基因重疊現(xiàn)象。22. 1, 而在精4(由許多 , 這些線粒體并不進(jìn)2, 因而代, 與父親無關(guān), 形成獨特的母系遺傳方式。2. 2異質(zhì)性每個細(xì)胞含有成百上千個線粒體和數(shù)以萬計的m tDNA 拷貝, 1個孩子從其母親接受的有時將不只是1種線粒體基因組

4、, 當(dāng)細(xì)胞中含有不同比例的異常線粒體時, 稱為異質(zhì)性的(heterop las m y ; 當(dāng)細(xì)胞中的線粒體基因組全為野生型或全為突變型時, 則為純質(zhì)性的(homop las m y 。2. 3復(fù)制分離異質(zhì)性的線粒體在減數(shù)分裂和有絲分裂過程中會發(fā)生復(fù)制分離, 從而形成完全包含突變由骨螺旋板、基膜和前庭膜分割成為3個縱行的管道前庭階、鼓室階和蝸管。耳蝸包括兩種不同離子性質(zhì)的液體系統(tǒng):外淋巴和內(nèi)淋巴, 前庭階和鼓室階內(nèi)充滿外淋巴, 外淋巴的濃度與組織液相似, 高鈉低鉀。蝸管中為內(nèi)淋巴, 高鉀低鈉。前庭階的一端是卵圓窗。鐙骨的一端與卵圓窗接觸, 鼓階的一端有一孔, 叫圓窗。耳蝸中央為骨性蝸軸, 通過

5、蝸軸, 耳蝸的神經(jīng)和血管進(jìn)入耳蝸, 神經(jīng)纖維呈扇形從蝸軸發(fā)出, 通過骨螺旋板到達(dá)柯蒂氏器。柯蒂氏器位于基膜上, 由支持框架和感覺細(xì)胞組成, 它的作用可能是將基膜的運動傳遞到埋在基質(zhì)中的感覺細(xì)胞。柯蒂氏器的感覺細(xì)胞分為兩組內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞。內(nèi)毛細(xì)胞完全由支持細(xì)胞圍繞, 而外毛細(xì)胞僅在頂部由網(wǎng)狀板支持, 其底部由D eiter s 細(xì)胞支持。聲音首先機(jī)械性地傳遞到內(nèi)耳, 毛細(xì)胞隨著淋巴液的振動發(fā)生彎曲, 將聲能轉(zhuǎn)變?yōu)殡娔? 引起神經(jīng)興奮。不同哺乳動物的聽覺機(jī)能有很大差異, 體型較小的哺乳動物能聽到較高頻率的聲音, 如蝙蝠能夠發(fā)出超聲波進(jìn)行回聲定位, 它可聽到150200kH z 的頻率, 而象聽

6、到的靈敏度大的頻率, 是在人類聽覺的低限附近。水中生活的鯨目動物個體很大, 可聽到100150kH z 的頻率。參考文獻(xiàn)1李永材, 黃溢明. 比較生理學(xué). 1998, 289290. 2孫玉溫. 聽覺比較生理學(xué). 1994, 1825.(BF 41生物學(xué)通報2002年第37卷第12期 m tDNA 的同質(zhì)性子細(xì)胞。對于有絲分裂而言, 此過程要持續(xù)很多代, 而對于減數(shù)分裂則只要12代就足夠了。這是由于早期胚胎發(fā)生期的m tDNA 快速分離3。1個人卵母細(xì)胞大約含10萬20萬個線粒體, 受精后核DNA 復(fù)制, 卵母細(xì)胞分裂, 但m tDNA 直到胚泡細(xì)胞形成才開始復(fù)制, 最終發(fā)育成母系生殖細(xì)胞的胚

7、泡細(xì)胞只分配到卵母細(xì)胞的一小部分的線粒體, 數(shù)目可能會少于10個, 最多不會超過100個4, 故能發(fā)生大量的取樣誤差。線粒體數(shù)目經(jīng)歷了1個從10萬20萬到少于100個或更少的遺傳瓶頸(genetic bo ttleneck , 大部分情況下, 只有正常的m tDNA 通過遺傳瓶頸, 但偶爾1個突變的m tDNA 也可通過, 如此, 這個突變的m tDNA 就會在下一代產(chǎn)生大比例的突變m tDNA , 再下一代就有可能漂變成為同質(zhì)性的突變線粒體。2. 4高突變率與核DNA 相比, m tDNA 不與組蛋白結(jié)合, 缺乏組蛋白的保護(hù), 直接暴露于氧化磷酸化過程產(chǎn)生的高反應(yīng)氧中, 因而特別容易受到氧化

8、損傷, 再加上線粒體缺乏完整的修復(fù)系統(tǒng), 因此m tDNA 的突變率比核DNA 的高得多, 是核DNA 的1020倍, m tDNA 內(nèi)很少有內(nèi)含子, m tDNA 的任何損傷都可能會累及基因組內(nèi)的1個重要功能區(qū)域。2. 5閾值效應(yīng)m tDNA 值效應(yīng), 即突變m tDNA 于m tDNA 和各器官對A T , 出現(xiàn)功能障礙。3線粒體病的遺傳表現(xiàn)m tDNA 發(fā)生突變所引起的疾病稱為線粒體病。按照突變發(fā)生的細(xì)胞不同, 可將m tDNA 突變分為兩大類:一類是發(fā)生在體細(xì)胞內(nèi)的突變即體細(xì)胞性突變, 另一類是發(fā)生在母系生殖細(xì)胞內(nèi)的突變即種系性突變3。3. 1體細(xì)胞性突變引起的線粒體病的遺傳表現(xiàn)個體在

9、生長發(fā)育過程中, 體細(xì)胞中的m tDNA 可能會發(fā)生突變, 與年齡相關(guān)的體細(xì)胞突變多發(fā)生在中年到老年這一時期, 由此引起的線粒體病是不能遺傳給后代的, 是散發(fā)性的, 無家族史的。這類突變主要是伴隨種系性突變起作用。3. 2種系性突變引起的線粒體病的遺傳表現(xiàn)種系性突變一般分為輕型、中型和重型3種。輕型突變通常引起亞臨床的氧化磷酸化能力下降, 隨著年齡的增長而產(chǎn)生的體細(xì)胞突變積累, 常出現(xiàn)老年化的器官病變。一些發(fā)病較晚的退行性疾病如阿爾茨海默病(A lzhei m er s D isease , AD 、帕金森氏病(Park inson s D isease , PD 就是這一類線粒體病。輕型突變

10、與體細(xì)胞突變共同作用才引起臨床癥狀, 因此由此導(dǎo)致的線粒體病常常是散發(fā)性的。中型突變引起的疾病就是常說的線粒體遺傳病, 呈母系遺傳, 突變線粒體一般是異質(zhì)性的, 臨床癥狀在母系親屬中差異顯著, 大部分親屬直到減數(shù)隔離和體細(xì)胞突變積累使突變比例達(dá)到閾值并伴隨環(huán)境的改變才產(chǎn)生病變。目前研究較明確的線粒體病中, L eber 遺傳性視神經(jīng)病(L HON 、肌陣攣性癲癇和破損性紅肌纖維病(M ERR F 、線粒體肌病、腦病伴乳酸中毒及中風(fēng)樣發(fā)作綜合征(M ELA S 、神經(jīng)痛伴共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性(NA R P 、母系遺傳性肌病與心肌病(MM C 等都是母親遺傳的, 突變的m tDNA 及其控制的

11、性狀只能由母親傳給她的兒女, 在很多家庭中, 中型突變的線粒體病確定無疑是母親遺傳的, 然而由于某些突變的線粒體基因組不能夠通過遺傳瓶頸, 因此有時這類突變引起的遺傳病也不完全符合母系遺傳方式。重型突變一般是致死突變, 通常表現(xiàn)為早期死亡的兒童病, 患者即使活到成年, 。如患3, 也就, 因而重型。, 隨細(xì)胞質(zhì)遺傳, m tDNA 結(jié), m tDNA 突變引起的線粒體病的遺傳表現(xiàn)依賴于多種因素, 如胚胎發(fā)育早期突變基因組的復(fù)制分離程度、突變的性質(zhì)、突變m tDNA 的數(shù)量、不同組織細(xì)胞對能量需求的閾值、核基因產(chǎn)物的調(diào)節(jié)和遺傳背景等, 因此人類線粒體的遺傳是非常復(fù)雜的, 因而對線粒體及m tDNA 突變引起的線粒體病的研究備受矚目。參考文獻(xiàn)1王文勇等. 中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志, 1997, 14(2 :7375. 2羅會元主譯, 人類遺傳學(xué), 北京:人民衛(wèi)生出版社, 1999,119124.3盧大儒等主編. 遺傳學(xué)叢書, 醫(yī)學(xué)分子遺傳學(xué), 上海:復(fù)旦大學(xué)出版社, 1998, 328331.4陳竺主編, 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué), 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2001,15