縮合技術(shù)本章教學(xué)設(shè)計工作任務(wù)通過本章的學(xué)習(xí)及本課程的實

1、第五章縮合技術(shù)本章教學(xué)設(shè)計工作任務(wù)通過本章的學(xué)習(xí)及本課程的實訓(xùn)，完成以下三個方面的工作任務(wù)：1. 圍繞典型藥品生產(chǎn)過程，會采用醛酮縮合法生產(chǎn)羧酸酯類產(chǎn)品；2. 利用氨甲基化技術(shù)生產(chǎn)醫(yī)藥中間體；3. 會利用縮合反響技術(shù)進行 3 -苯丙烯酸、3 -羥基酸酯、a邛-不飽和酸酯產(chǎn)品的生產(chǎn)。學(xué)習(xí)目標(biāo)1掌握醛、酮化合物之間發(fā)生縮合反響的類型、自身縮合、交錯縮合的概念、主要影響 因素、反響機理及在藥物合成中的應(yīng)用。2掌握活性亞甲基化合物亞甲基化反響Knoevenagel反響的主要影響因素及反響條件，了解其在藥物合成中的應(yīng)用；3掌握Perkin反響的反響機理，掌握其主要影響因素及反響條件，了解其在藥物合成中的

2、應(yīng)用；4掌握Reformatsky反響的反響機理，掌握其主要影響因素及反響條件，了解其在藥物 合成中的應(yīng)用；5熟悉酯縮合反響的類型，掌握酯一酯縮合反響機理、主要影響因素及反響條件，了解 酯縮合反響在藥物合成中的應(yīng)用；學(xué)時安排課堂教學(xué) 8學(xué)時現(xiàn)場教學(xué) 4學(xué)時實訓(xùn)工程工程一：苯妥英鈉的制備安息香縮合工程二：維生素B6中間體的制備克萊森縮合的操作學(xué)習(xí)目標(biāo)1. 掌握縮合技術(shù)的概念、常見的重要縮合反響的類型；2. 掌握醛、酮化合物之間發(fā)生縮合反響的類型、自身縮合、交錯縮合的概念、主要影 響因素、反響機理及在藥物合成中的應(yīng)用。第五章縮合技術(shù)第一節(jié)醛酮化合物之間的縮合一、羥醛縮合具有活性a -氫的醛或酮在酸

3、或堿催化作用下生成-羥基醛(或酮)的反響稱為羥醛縮合。其通式表示如下:式.豐：R丄H或煙基；日A為酸性催化劑；E為喊性催優(yōu)劑R00cIR1 同分子醛、酮自身縮合(1) 反響歷程R E-B4 /ROHCcl ROHICRH2c RR+ HBOHCcl R- / L. olc R2 H C ROORCH2CR + BrChcr+hb:RCH 廠K + HB!CHiR： + B “ RCH?十HE十?；略诹u醛縮合反響中，轉(zhuǎn)變成碳負離子的醛或酮稱為亞甲基組分；提供羰基的醛或酮稱為羰基組分。含a -活潑氫的酮分子間的自身縮合，因其反響活性低，加成過程中和產(chǎn)物的空間位阻 大，所以其自身縮合的速度慢，平衡偏

4、向左邊。2芳醛的自身縮合安息香縮合2偽比CHOCC-CHCsHj 96%O OH某些芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉或氰化鉀作催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成羥基酮。這類反響稱為安息香縮合。反響歷程r A+S-TJ應(yīng)用舉例：二苯乙二酮的合成由于氰化鈉劇毒，工業(yè)生產(chǎn)中使用硫胺維生素B1作為催化劑，可使反響條件溫和,收率較高，且無毒性。3 異分子醛酮交叉縮合1a -活潑氫的醛、酮的交錯縮合反響機理與自身縮合機理相似。當(dāng)反響物為含a -活潑氫的兩種不同的醛時，假設(shè)反響活性差異小，會生成四種產(chǎn)物，3 -羥基酮或其脫水產(chǎn)物。當(dāng)反響物一種為含a 活潑氫的醛，另一種為含a -活潑氫的酮時，在堿作催化劑的條件 下縮

5、合，醛作為羰基組分，酮是亞甲基組分，產(chǎn)物主要為(2) 甲醛與含a -活潑氫的醛、酮縮合甲醛在堿NaOH、Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO?、R3N等催化下，可與含a活潑氫的醛、酮進行縮合，在醛、酮的a -碳原子上引入羥甲基。此反響稱為Tolle ns 縮合。其產(chǎn)物是3 羥基醛、酮或其脫水產(chǎn)物(a , 3 不飽和醛或酮)54.HCHO + CH3COCH3稀 N3DH40 42CHICTXH-)11 CLU H2C.HaC=CHCOCH3 沖憫CH3CHCHOCH3HCHONaOHCH3HO -CHzCCHOCH3Cannizzaro反響(歧化反響)：甲醛和不含a -活潑氫的醛濃堿中，生成

6、酸和醇。 羥甲基化反響和交叉 Cannizzaro反響同時發(fā)生，制備多羥基化合物的有效方法。ch2ohCH3CH2aH2jJH-CHO肚穿翼CHg比ChJyEQH 兩步反響*邸CH3CH33HCEO + CH3CHOch2osHOCH3C CHO14-16CCH2OHCH20HHOCH3CCHjCHCH3OH(3)芳醛與含a -活潑氫的醛、酮的交錯縮合芳醛與含a -活潑氫的醛或酮在堿催化下縮合并脫去一分子水后生成a , 3 -不飽和醛或酮的反響稱為Claisen -Schimidt反響。5j通過Claisen -Schimidt可以得到3 -芳丙烯醛(酮)。產(chǎn)物一般為反式構(gòu)型為了防止含a活潑氫

7、的醛或酮的自身縮合，采取措施:先將等摩爾的芳醛與另一種醛再慢慢或酮混合均勻，然后均勻地滴加到堿的水溶液中；或先將芳醛與堿的水溶液混合后,參加另一種醛或酮。并控制在低溫(06C )下反響。應(yīng)用舉例：1. 巴豆醛的合成：(同分子醛、酮自身縮合)NaOHOH-toCH3CHO CH3CHCH2CHOCH 3CH=CH-CHO巴豆醛的工業(yè)合成路線：(1) 搪瓷反響釜中參加原料，使釜溫保持在10 C左右，(2) 滴加氫氧化鈉溶液，保持釜溫在1025 C，攪拌反響。(3) 縮合產(chǎn)物放入中和釜中，酸化。(4) 中和液放入搪瓷釜中，參加濃硫酸，加熱脫水，生成丁烯醛。(5) 粗品進入共沸精餾塔，上層即為丁烯醛，

8、經(jīng)油水別離，枯燥，(6) 進入精餾塔釜，蒸汽加熱，精餾得產(chǎn)品。巴豆醛的生產(chǎn)流程:30%氫氧化鈉乙酸濃硫酸乙醛縮合中和脫水無水氯化鈣戸餾產(chǎn)品2. 甲基乙烯基甲酮的合成：(異分子醛酮交叉縮合)HCHO-H2OCH 3COCH 3CH3COCH 2CH2OHCH3COCH=CH 2(1) 原料混合后進入反響器，升溫反響。(2) 反響液流入盛有檸檬酸-丙酮的反響罐，回流，回收丙酮，蒸水分。(3) 脫水，常壓蒸餾，得甲基乙烯酮與水的共沸物。(4) 鹽析，分層，有機層脫水，蒸餾，收集8083 C的餾分，即為成品。生產(chǎn)流程:甲醛溶液丙酮回收丙酮縮臺I蒸_草酸|水有機層加無水叫分層-鹽析：|蒸餾卡硏精餾|產(chǎn)品

9、3. 2 , 2-二甲基-3-羥基丙醛的合成：(甲醛與含a -活潑氫的醛、酮縮合)工業(yè)合成路線：(1) 反響釜中投料，加熱攪拌，保溫反響。(2) 滴加氫氧化鈉溶液，攪拌反響，靜置分層，上層油狀物冷卻沉淀，過濾。(3) 粗品洗滌，烘干，參加反響釜，乙醇重結(jié)晶，活性炭回流脫色，熱濾，(4) 濾液冷卻，析晶，過濾，濾餅為產(chǎn)品，枯燥后即為成品。乙醇回收。生產(chǎn)流程:異丁醛甲醛溶液10癥氧化鈉縮合I r分可有機層，|冷卻析晶|洗滌過濾過濾=枯燥-產(chǎn)品4.季戊四醇的合成：(Cannizzaro反響)工藝過程： 配料比乙醛：甲醛：堿：鹽酸 =1.5： 6: 1.1： 11.3 (摩爾比)。(1) 反響釜投料，

10、加熱升溫，保溫反響。(2) 加濃鹽酸中和，抽濾，濾餅冷水洗滌，即得產(chǎn)品。生產(chǎn)流程：37Q/甲 醛乙醛氫氧化鈉溶液 縮廠濃鹽酸中和產(chǎn)品過濾濾餅洗滌5.肉桂醛的合成：芳醛與含 a -活潑氫的醛、酮的交錯縮合CHO OKOH+ CH3CHOH 。H 2- H 2O c _ h C 一 hC- -C C.-H 2H-C C HOH肉桂醛反式工業(yè)合成路線: 反響釜中投料，攪拌反響，靜置，分層，苯層中和, 減壓蒸餾，收集130C/ 2.6kPa餾分，即得產(chǎn)品，回收苯甲醛。生產(chǎn)流程:0/氫氧化鈉苯甲醛水縮合分層苯層中和乙醛產(chǎn)品.減壓蒸餾學(xué)習(xí)目標(biāo)1掌握Mannich反響的主要影響因素及反響條件，了解其在藥物合

11、成中的應(yīng)用；2掌握活性亞甲基化合物亞甲基化反Knoevenagel反響的主要影響因素及反響條件,了解其在藥物合成中的應(yīng)用；二、氨甲基化反響1.氨甲基化反響具有活潑氫的化合物與甲醛或其它醛和胺縮合，生成氨甲基衍生物的反響稱Mannich 反響，亦稱a 氨烷基化反響。Mannich 堿或 Mannich 鹽。反響的胺可以是伯氨、仲氨或氨。反響生成的產(chǎn)物通常稱為其通式為：+ HCHO +RiNHMannich反響既可以在酸催化下反響，又可以在堿催化下反響。+ RaNHa HCHOHRCHCR1酸催化下的反響過程：oR2NCH2CHC-R1R 2.影響因素及反響條件 活潑氫化合物的結(jié)構(gòu)。含活潑氫的化合

12、物可以是：醛、酮、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚類以及某些雜環(huán)化合物等 。 胺的結(jié)構(gòu)。仲胺氮原子上僅有一個氫原子，產(chǎn)物單純；伯胺分子中氮原子上有兩個氫原子,在酮和甲醛過量時，生成叔胺的Mannich鹽。3. Mannich反響的應(yīng)用制備C-氨甲基化產(chǎn)物；Michael加成的反響物；轉(zhuǎn)化如親核試劑置換;制備多一個碳的同系物應(yīng)用舉例+ HCHO + HN(CH3hHOAe30-40TC色氨酸的中間體a)醛、酮與羧酸及其衍生物之間的縮合 一、活性亞甲基化合物的亞甲基化反響(Knoevenagel反響)含活性亞甲基的化合物在弱堿性催化劑 (氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿 )作用下，與 醛或酮的羰基發(fā)生羥醛型

13、縮合，脫水得到 a, B-不飽和化合物。 反響結(jié)果在羰基 a -碳上引 入亞甲基。/X/R 催化劑 見 /R(X, GN , -N , -COR -COOR,-CONHR等)1. 影響因素及反響條件(1) 反響物結(jié)構(gòu) 包括亞甲基及羰基組分的結(jié)構(gòu) 亞甲基組分的結(jié)構(gòu)。常用的活性亞甲基化合物有：乙酰乙酸及其酯、丙二酸及其酯、丙二腈、丙二酰胺、芐酮、脂肪族硝基化合物等。 羰基組分的結(jié)構(gòu)。 醛中芳醛和脂肪醛均可順利地進行反響，其中芳醛的收率高一些。PhCOCH3 + aJGH2COOC2H5NH4OAc/PhHPhc=ccooc2h；(=9 + CbJCH2OOH(65-76%)(2)反響條件 催化劑。

14、常用的催化劑有：乙酸銨、吡啶、丁胺、哌啶、甘氨酸、氨一乙醇、氫氧化 鈉、碳酸鈉等。 溶劑。常用苯、甲苯等有機溶劑。 2.應(yīng)用主要用于制備a , 3 -不飽和羧酸及其衍生物,a , 3環(huán)飽和腈和硝基化合物等。例如:盛螫甲劇E1O三i.t?3411ch=chno2(90-93%)och3升壓藥參巴胺中間體應(yīng)用舉例:1.吡啶的合成(Mannich反響)2CH3CHO + 2CH2O + NH3370工業(yè)合成路線：(1) 原料進入裝有催化劑的反響器中反響，(2) 萃取、精餾得到吡啶和 3-甲基吡啶的混合物。注意：進料中甲醛和乙醛的比例應(yīng)大大超過理論量，以防止 的產(chǎn)生。2-甲基吡啶和4-甲基吡啶2.蘆竹

15、堿的合成(Mannich反響)工業(yè)合成路線:(1)反響釜中投料，冷卻反響，升溫，攪拌反響，冷卻,(2)加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié) Ph=11，冷卻，析出粗品，過濾，結(jié)晶出粗品。(3)水洗至中性，抽濾,粗品參加反響釜，參加丙酮，溶解,(4)冷卻,析晶，過濾,濾液蒸餾，回收，結(jié)晶枯燥后得成品。生產(chǎn)流程:二甲胺醋酸 甲醛 吲哚40%氫氧化鈉q縮合過濾溶解加熱|過濾|_.水洗滌|粗品冷卻結(jié)晶|過濾枯燥產(chǎn)品3.山梨酸的合成：(Knoevenagel反響)工業(yè)合成路線:(1) 反響釜中投料，室溫下攪拌，加熱，升溫，保溫反響，(2) 反響完畢，降溫，參加濃硫酸，酸化。(3) 冷凍，過濾，固體物水洗，得山梨酸粗品，

16、乙醇重結(jié)晶，得精制產(chǎn)品。生產(chǎn)流程:巴豆醛丙二酸濃硫酸酸化冷凍吡啶重結(jié)晶乙醇粗品水 |洗滌過濾產(chǎn)品學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握Perkin反響的反響機理，掌握其主要影響因素及反響條件，了解其在藥物合成 中的應(yīng)用;2了解Darzens反響的反響機理，掌握其主要影響因素及反響條件，了解其在合成中的 應(yīng)用；3掌握Reformatsky反響的反響機理，掌握其主要影響因素及反響條件，了解其在藥物 合成中的應(yīng)用；4熟悉酯縮合反響的類型，掌握酯 一酯縮合反響機理、主要影響因素及反響條件，了解 酯縮合反響在藥物合成中的應(yīng)用;二、柏琴反響Perkin反響芳香醛與酸酐在同酸酐相應(yīng)的酸的羧酸鈉鹽、鉀鹽或叔胺的存在下進行縮合反響,

17、生成3 芳丙烯酸類化合物的反響稱為Perkin反響。其通式為：ArCHO 十(RCH2CO)2聲嚴+gH1.反響機理過程如下:-HOAcPhCHCOCPOCOCH3HCOOCOCHsOCH3W.CH.COOHHTOOCOCH3COOCOCH3 -CHQOOH jj/C/H、(55-60%)Yooh2. 影響因素及反響條件(1) 反響物 芳醛的結(jié)構(gòu)。芳醛連有吸電子基時使芳醛的活性增加，可獲得高收率，連有給電子基時，活性降低，反響速度減慢。 酸酐的結(jié)構(gòu)。 一般為具有兩個或兩個以上 a -活潑氫的低級單酐。假設(shè)酸酐具有兩個以上a -活潑氫時，其產(chǎn)物均是a邛-不飽和羧酸。PhCH2COOH+ (CH3

18、CO)2O -rPhCH2COOCOCH7 -：H叮=匚/珂(83)A幔 HZ XJCCH(2)反響條件 催化劑。使用與羧酸酐相應(yīng)的羧酸鈉鹽或鉀鹽。鉀鹽的效果比鈉鹽好，但Cs鹽的催化效果更好，反響速度快，收率也較高。 溫度及其它。溫度一般要求較高 (150200 C)。但是反響溫度太高， 又可能發(fā)生脫羧 和消除副反響，生成烯烴。在無水條件下進行。 3.應(yīng)用Perkin反響主要用于制備3 芳丙烯酸類化合物。+ (CHsCHsCHaCOJaOH0 n-CjHjCOONs 口AldCt Th 】進鷲劑磧番龜中間體7。瑠三、雷福爾馬茨基反響 Reformatsky反響醛或酮與a鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中

19、反響，經(jīng)水解后得到3 -羥基酸酯或脫水得a , 3 -不飽和酸酯的反響叫Reformatsky反響。其通式為：Zn + XCHaCOOR3 XZnCH3COOR2rl/ HjCEYOO便1. 影響因素及反響條件(1 ) 反響物a -鹵代酸酯的活性次序為：XCH2COOEtXCB-COOBt XCCODEtICH2COOEtBrCbOOEtCIC2COOEt羰基化合物的結(jié)構(gòu)。可以是各種醛、酮，但醛的活性一般要大于酮，活性大的脂肪醛在反響條件下易發(fā)生自身縮合等副反響。2反響條件催化劑。鋅、鎂、鋰、鋁等試劑。使用金屬鋅粉時必須活化。活化的方法是：用20%的鹽酸處理，再用丙酮、乙醚洗滌,真空枯燥而得。

20、用金屬鎂時，常會引起鹵代酸酯的自身縮合。CHCHCOOQiHp- 十Mg 十 (C狙比 CCHCOOC亜Toech3溶劑。常用的有機溶劑有苯、二甲苯、乙醚、四氫咲喃、二氧六環(huán)、二甲氧基甲乙 烷，二甲基亞砜等。 3.應(yīng)用主要是制備3羥基酸酯和a邙環(huán)飽和酸酯?？芍频帽仍瓉淼娜┗蛲鄡蓚€碳原可在醛或酮的羰基上引入一個含取代基的二碳側(cè)鏈。 子的醛。F紫賈蘭酮0 CiOji PyOOEt四、a , 3環(huán)氧烷基化反響Darzens反響醛或酮與a -鹵代酸酯在強堿如醇鈉、醇鉀、氨基鈉等作用下發(fā)生縮合反響生成3 環(huán)氧酸酯縮水甘油酸酯的反響叫Darzens 達參反響。COOK3 + ROH 4-NaX1. 影響

21、因素及反響條件1反響物羰基化合物的結(jié)構(gòu)。脂肪醛的收率不高，其它芳香醛、脂肪酮、脂環(huán)酮以及a , 3 -不飽和酮等均可順利進行反響。PhCHO + dCHCOPh二暫六環(huán).ccII COPh邸PhCHO + CJCHUaOH/E-tOH _N6-_ 殆_a齒代酸酯的結(jié)構(gòu)。除常用 a -氯代酸酯外,a -鹵代酮、a -鹵代腈、a -鹵代亞砜和砜、芐基鹵化物等均能進行類似反響。(2) 催化劑 醇鈉最常用，叔丁醇鉀效果最好。2.應(yīng)用Darzens反響的結(jié)果主要是 得到a , 3 -環(huán)氧酸酯。i-Bu?-piONa例如:h3 CHO(74-75%)(:布洛芬中間體H3HCCONa HC1身莓!-Bu第三

22、節(jié)酯縮合技術(shù)酯一酯縮合 1同酯縮合在無水條件下，使用活性更強的堿(如RONa、NaNH2等)作催化劑，兩分子的酯會發(fā)生縮合，同時消除一分子的醇。其通式為:f9RCHs-C-OCsH; + JKJH-CCOC2H5*R0H2-&甲一COOC起+C2H5OHRR(1 )反響機理RCHOOCE; + 比啟石OC2Hj+ C2H5OHggr摯心丹=篦OO彈OC2H5 R圧玨COOC2H5 + c2h；oh(2)主要影響因素反響物的結(jié)構(gòu)。參加縮合的酯必須具有a -活潑氫。CH3COOC2H5 lCK，73% CH3COCH2COOC2H5 (75-76) *3%H0Ac水雖液丫陽CCHx)2CHCOOC

23、2H; Ph?CHjt (CH3hC=COC2H5ONaCHg(60%)(CH32 c=ccc OOC2 氐ch5 催化劑。常用的強堿有醇鈉、氨基鈉、氫化鈉和三苯甲基鈉等。 溶劑及其它。常用的溶劑有乙醚、四氫呋喃、苯及其同系物、二甲亞砜、二甲基甲酰胺等。 分餾去醇。異酯縮合異酯縮合中應(yīng)用最多的是 一種含a -活潑氫的酯與另一種不含 a -活潑氫的酯在堿催化下縮合，生成3由酮酸酯，此時收率較高。常見不含a -活潑氫的酯有：甲酸某酯、乙二酸二 某酯、碳酸二某酯、芳香族羧酸酯等。二、酯一酮縮合含a -活潑氫的不對稱酮與酯縮合時，取代基較少的a-碳形成負離子，向酯進行親核加 成而發(fā)生縮合。如果酮分子中

24、僅一個 a碳上有氫，或酯不含 a -活潑氫，產(chǎn)品都比擬單純。工業(yè)應(yīng)用舉例:1.肉桂酸的合成：Perkin反響CHOCH 二 CH COOHCHsCOONa+ CH3CO2O工業(yè)合成路線：1反響釜中參加原料，加熱反響，2料液蒸餾，回收乙酸，剩余物料抽至水蒸釜中。3溶解，水蒸氣蒸餾，回收未反響的苯甲醛，至無油水蒸出為止。4溶解，加活性炭，加熱回流脫色，趁熱抽濾，濾液中和，冷卻，結(jié)晶，過濾, 枯燥，得肉桂酸成品。生產(chǎn)流程：2. 乙酰丙酮的合成：酯一酮縮合工藝過程：1反響釜中投料，冷卻，加水。2放入油水別離器，水層中和，3參加乙酸銅補加水，攪拌，靜置后抽濾，4加硫酸，攪拌后放入油水別離器，分出乙醚層，

25、精餾，得產(chǎn)品。生產(chǎn)流程:丙酮乙酸乙酯, 縮合1分層1J水層金屬鈉1 1乙醚乙酸35%硫酸分層結(jié)晶過濾1 中和有機層1R餾|產(chǎn)品1學(xué)習(xí)目標(biāo)1. 熟悉成環(huán)縮合反響類型，了解其影響因素和反響條件，了解在藥物合成中的應(yīng)用;2. 了解常見雜環(huán)化合物的合成工藝過程及生產(chǎn)流程。第四節(jié)成環(huán)縮合二、形成碳環(huán)的縮合1 .狄克曼(Diekmann )反響其反響機理和反響條件與 Claisen縮合一樣。其通式為：式中：堿=Na n=3 收率81% ;堿=Na n=4 收率76% ;堿=NaH n=5 收率58%;n=35時，Diekmann反響的效果好；n 7時，那么收率很低，甚至不反響。00ODiekmann反響主

26、要用于制備五員、六員、七員3 同酸酯類衍生物。二甲苯，回流齊41二HUl,pHM4,回藹HsOHdpH10i頑痛額替嚨中可修CS】C CX3MeCH3NcHqCHgCOOM 亡2. 麥克爾反響和魯賓遜反響 1麥克爾反響在催化量的堿的作用下，活性亞甲基化合物轉(zhuǎn)變成碳負離子，碳負離子再與a , 3 -不飽和羰基化合物發(fā)生親核加成而縮合成3 -羰烷基化合物的反響為麥克爾Michael反響。表示如下：RiX.Ri.BX.丫 CH2 + R2.-C=CH Zy CH C CH2ZR2式中：X、Y、Z均為吸電子取代基常見的Michael供電體有丙二酸酯類、腈乙酸酯類、3由酮酯類、乙酰丙酮類、硝基烷類、砜類

27、等。常見的Michael受電體有a ,3 -烯醛類、a ,3 -烯酮類、a ,3娠酮類、a , 3 -烯腈類、a , 3 -烯酯類、a , 3 -烯酰胺類、a ,3 -不飽和硝基化合物、雜環(huán)以及醌類等。催化劑 如醇鈉鉀、氫氧化鈉鉀、金屬鈉、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季 銨堿等。C6H5CH=CCCX；C2H5h +C6HCOCH3 、匕 QeHCOCHaCHCHCCOOCaH較囲難通過Michael加成反響可在活性亞甲基上引入至少含三個碳原子的側(cè)鏈。CNCNPhCH-C2H5 + CH2=CHCH PhCH-CH2-CH2CN 約血懷90-95 CI C2E5CHtCOOC2H52ch2cooc3h52 + Oo 囂.(2)魯賓遜(Robinson)縮環(huán)反響主要用于甾體、萜類化合物的合成。(6365%)MeOH. A3. 分子內(nèi)的Friedel-Crafts反響其反響難易與形成環(huán)的大小有關(guān)，一般由易到難的順序是:六元環(huán) 五元環(huán) 七元環(huán)。(98%)CH反響的操作方式與考前須知與F-C酰化反響相同。形成雜環(huán)的縮合