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1、FreeBound組織器官組織器官體循環(huán)體循環(huán)吸收吸收游離型藥游離型藥結(jié)合型藥結(jié)合型藥代謝物代謝物分布分布排泄排泄生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化ADME消除消除藥物本身的特性所處環(huán)境pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA分子型解離型即pH-pKa10BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH例：某弱酸性藥物 pKa=5.4分子型分子型 離子型離子型 藥藥物總量物總量 （分子型分子型+離子型）離子型）pKa-pHpKa-pH101101pHpH胃血胃側(cè)藥物濃度血側(cè)藥物濃度影響吸收的主要因素：影響吸收的主要因素：消化

2、道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，消化道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，肺等）肺等）吸收（吸收（ ）per rectum 兒童、嘔吐、昏迷時采用；兒童、嘔吐、昏迷時采用； 50%不經(jīng)過肝臟；不規(guī)則、不完全、對黏膜有刺激不經(jīng)過肝臟；不規(guī)則、不完全、對黏膜有刺激作用。作用。 pH值的影響，弱酸性藥物易吸收，值的影響，弱酸性藥物易吸收，弱堿性藥物易造成胃內(nèi)積存。弱堿性藥物易造成胃內(nèi)積存。華法林：抗凝血藥，華法林：抗凝血藥，99%保泰松：抗炎、抗風濕，保泰松：抗炎、抗風濕，98%磺胺異惡唑：抗菌藥，磺胺異惡唑：抗菌藥，膽紅素：膽紅素：苯妥英：抗癲癇，苯妥英：抗癲癇，89%環(huán)孢素：免疫抑制，環(huán)孢素：免疫抑制，93%血藥

3、濃度測定時應注意；血藥濃度測定時應注意；血漿蛋白濃度低時應注意。血漿蛋白濃度低時應注意。unbound90mg10mg boundunbound90mg + 5mg10mg -5mg bound95mg bound5mg unbound95mg 5mg bound5mg + 5mg unboundsignificantnegligible（一）生物轉(zhuǎn)化方式（一）生物轉(zhuǎn)化方式CYP2D6家族家族亞家族亞家族酶酶人體已鑒定出人體已鑒定出12種種CYP酶，酶，其中三種作用最強。其中三種作用最強。CYP3A4：最常見：最常見CYP2D6：遺傳氧化多態(tài)性遺傳氧化多態(tài)性1、CYP酶系家族成員酶系家族成員P

4、-450 代謝藥物示意圖代謝藥物示意圖 要點：通過要點：通過 p450 加入加入O2和和2e- - D-OH 和和 H2O 2e-的的供給靠供給靠NADPH2 Fe3+-O DP-450HOH P-450P-450P-450P-450P-450Fe2+-O2- HFe2+-O2 DDDDFe2+ Fe3+ Fe3+ DHHHHO2 e e 2H+ H2O(1)(2)(3)(4) D（結(jié)合結(jié)合）（活化活化）（加氧加氧）（藥物氧化藥物氧化）2、CYP酶催化機制與功能酶催化機制與功能 單加氧酶，羥化反應功能：例如可的松的活化；維生素D的活化；異煙肼的乙酰化代謝白種人白種人 黃種人黃種人慢型慢型 快型

5、快型周圍神經(jīng)損傷周圍神經(jīng)損傷 肝臟損傷肝臟損傷保泰松保泰松對肝藥酶活性的改變依合用藥物種類不同而異，對可的松、地高辛等藥是酶誘導對肝藥酶活性的改變依合用藥物種類不同而異，對可的松、地高辛等藥是酶誘導劑，對甲苯磺丁脲、苯妥英鈉則是酶抑制劑?？赡苁怯捎诒Ｌ┧蓪Σ煌愋偷膭瑢妆交嵌‰?、苯妥英鈉則是酶抑制劑?？赡苁怯捎诒Ｌ┧蓪Σ煌愋偷腃YP分別起分別起誘導和抑制作用，而不同類型的誘導和抑制作用，而不同類型的CYP代謝不同的藥物所致。代謝不同的藥物所致。排泄途徑排泄途徑尿液尿液膽汁膽汁肺臟肺臟汗腺汗腺乳汁乳汁腸道腸道LiverDrug肝腸循環(huán)：肝腸循環(huán)：指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物指自膽汁排進

6、十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。氨芐西林、頭孢哌酮、氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要利福平、紅霉素等主要經(jīng)過膽汁排泄、故可用經(jīng)過膽汁排泄、故可用于敏感菌的肝膽道感染。于敏感菌的肝膽道感染。強心苷類中毒的解救：同時服強心苷類中毒的解救：同時服用消膽胺用消膽胺3. 其它排泄途經(jīng)：其它排泄途經(jīng)：ktCCt0lnlnkt0teCCkCdtdC1tkCCt303. 2loglog0kkttCCkt693. 02lnlnln2/10 單位時間內(nèi)消除藥物的百分率不單位時間內(nèi)消除藥物的百分率不變，與血藥濃度成正比。血漿藥物濃變，與血藥濃度成正比。血漿藥物

7、濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應減少。藥物也相應減少。消除的量不恒定）消除的量不恒定）u血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積（時間曲線下面積（AUC）與劑量成正比；）與劑量成正比；u平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關，為定量轉(zhuǎn)運，以最大消除量進行濃度無關，為定量轉(zhuǎn)運，以最大消除量進行消除；消除；t1/2=0.5C0K0K0K0tu血藥濃度血藥濃度-時間曲線下面積（時間曲線下面積（AUC）與劑量不

8、成正比，劑量）與劑量不成正比，劑量增加時，增加時，AUC明顯增加；明顯增加；u平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比 零級動力學消除能力有限，藥物濃度超過了消零級動力學消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，少數(shù)藥物屬除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，少數(shù)藥物屬零級動力學消除。零級動力學消除。零級消除動力學和一級消除動力學的藥零級消除動力學和一級消除動力學的藥-時曲線時曲線左圖為常規(guī)坐標圖，右圖為對數(shù)坐標圖左圖為常規(guī)坐標圖，右圖為對數(shù)坐標圖零級零級零級零級一級一級一級一級二、房室模型（二、房室模型（compartment modelcompartment

9、model） 根據(jù)藥代動力學特性，將房室模型分為一房根據(jù)藥代動力學特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。室模型、二房室模型和多房室模型。 房室是便于分析的抽象概念，從實際數(shù)據(jù)中房室是便于分析的抽象概念，從實際數(shù)據(jù)中歸納而來，只要機體某些部位接受藥物和消除藥物歸納而來，只要機體某些部位接受藥物和消除藥物的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都歸納的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都歸納為一個單位，即一個房室。為一個單位，即一個房室。 一房室模型一房室模型: : K K 值是一致的值是一致的 藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不

10、再分布，因此把整個身體視為一個房室模型。再分布，因此把整個身體視為一個房室模型。一房室模型一房室模型: :靜脈注射一房室模型一級動力學過程的數(shù)學公式靜脈注射一房室模型一級動力學過程的數(shù)學公式 C = C C = C0 0e e-Kt -Kt C CO O為為t=0 t=0 時的血藥濃度（即初始濃度），時的血藥濃度（即初始濃度）， K K為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。二房室模型二房室模型：是把身體分為二個房室，中央室和周邊室，是把身體分為二個房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進入的區(qū)域，即這些區(qū)域的值相同，從中央室是藥物首先進入的區(qū)域，即這些區(qū)域的值相同，從解剖生理學看，大多為血管豐富，血

11、流通暢的器官、組織；解剖生理學看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進入這些組周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進入這些組織比較慢。織比較慢。靜脈注射二房室模型一級動力學過程的靜脈注射二房室模型一級動力學過程的數(shù)學公式：數(shù)學公式： C=Ae-a at + Be-b bt 圖2-9血管外給藥二房室模型一級動力學過血管外給藥二房室模型一級動力學過程的數(shù)學公式：程的數(shù)學公式： 圖2-10C=Ae-a a t + Be-b b t + Ge-Ka t KCAUCObaBAAUCKVFXKKAAUCOa)11(aKGBAAUCbattdCDVtdtC

12、VDCXVdCX/則為分布達平衡時血漿濃度若體內(nèi)藥量為Dt / CtDtCtoodAUCKXVoodAUCXVboodAUCKFXVoodAUCFXVb=-一級動力學消除一級動力學消除t1/2Kt1/2=0.5C0K-零級動力學消除零級動力學消除0.693KVCld1 1、維持劑量一定時，給、維持劑量一定時，給藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，波動越小。濃度越高，波動越小。2 2、給藥間隔一定時，給、給藥間隔一定時，給藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，峰濃度與谷濃度越高，峰濃度與谷濃度的比值不變。濃度的比值不變。3 3、不管給藥間隔與給藥、不管給藥間隔與給藥劑量

13、的大小如何，經(jīng)過劑量的大小如何，經(jīng)過5 5個半衰期后，血藥濃度個半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，趨近穩(wěn)定，6-76-7個半衰期個半衰期后，達到穩(wěn)態(tài)水平。后，達到穩(wěn)態(tài)水平。峰濃度：峰濃度：(Css)max(Css)max谷濃度：谷濃度：(Css)min(Css)min維持劑量維持劑量給藥間隔給藥間隔VdtDFCVdDFVdeDFCtk2/1ssssmax44. 1)5 . 01 ()1 (2/1ssssssssCCCC恒速靜脈滴流時僅有穩(wěn)態(tài)血濃度均值穩(wěn)態(tài)血濃度谷值穩(wěn)態(tài)血濃度峰值minmax半衰期內(nèi)給藥量除以表觀分布容積的半衰期內(nèi)給藥量除以表觀分布容積的1.44倍倍1.44DFAss=t 1/2Css

14、=1.44DFt1/2Vd-K01ss1ss1ssAUCAUC e11min)C(min)C(max)C(max)C(R，DL=Dm1-e-K 可靠安全系數(shù)可靠安全系數(shù)Certain Safety Factor (CSF)LD1ED99標準安全范圍標準安全范圍Standard Safety Margin(SSM) LD1 - ED99ED99x 10010050199治療指數(shù)治療指數(shù)Therapeutic Index(TI)ED50LD50胃胃腸腸液液破破壞壞進入體循環(huán)的進入體循環(huán)的藥量減少藥量減少藥藥物物胃胃腸腸壁壁破破壞壞肝肝臟臟破破壞壞十、生物利用度靜脈注射血管外AUCAUCAUCAUC

15、參比制劑的受試制劑的十、生物利用度生物利用度指藥物從制劑釋放后，被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度。意義：生物藥劑學: 藥物質(zhì)量評價: 選擇給藥途徑:KKKKtaaln1maxmaxmaxKtoeVFXC制劑制劑3 3無效，無效，制劑制劑1 1出現(xiàn)中毒濃度，出現(xiàn)中毒濃度，制劑制劑2 2能保持一定時間的有效濃度，且不致引起中毒反應能保持一定時間的有效濃度，且不致引起中毒反應VdtCttkAkAR1/21/21/2R1.441.44R1R1.44693.0RtR ss1/2 ss ss倍的個用藥總量即1/2tAFD1.44 ssk0k0k0k0k0k0k0k0某藥多次連續(xù)給藥，其某藥多次連續(xù)給藥，其t1/2=3h，F(xiàn)=0.5，Vd=0.5L/kg，若每若每2小時用藥一次，每次劑量小時用藥一次，每次劑量10mg/kg，求，求Ass，Css。某藥半衰期為5h，口服F0.2，Vd=0.5L/kg，若每3小時給藥一次，每次10mg/kg，連續(xù)口服給藥按一級動力學消除，一房室處理，并忽略吸收相影響，請回答下列問題：給藥多少次體內(nèi)藥量趨向穩(wěn)態(tài)？Ass值是多少？C