椎間盤(pán)退變的遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

1、椎間盤(pán)退變的遺傳學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展         08-06-25 15:29:00     作者：肖飛    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  椎間盤(pán)退變    椎間盤(pán)退變（intervertebral disc degeneration,IDD）是一系列脊柱退行性疾病的發(fā)生前提和基礎(chǔ)病理過(guò)程，臨床上常表現(xiàn)為椎管狹窄、脊柱節(jié)段不穩(wěn)、腰腿痛、頸椎病、椎間盤(pán)突出等病癥。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為IDD主要與過(guò)度的

2、身體負(fù)荷引起的損傷以及衰老過(guò)程中伴隨出現(xiàn)的變化有關(guān)。隨著相關(guān)研究的不斷深入，人們對(duì)IDD及其病因的認(rèn)識(shí)有了巨大的進(jìn)步。近年來(lái)的一些研究，特別是對(duì)同卵雙生者IDD的研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能在IDD的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。本文就相關(guān)研究情況作一綜述。    1  椎間盤(pán)退變的家族性    IDD如果存在家族性，則提示可能有遺傳因素的影響。Battie等1報(bào)道對(duì)20對(duì)同卵雙生者（年齡在3660歲）進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：研究對(duì)象IDD的程度和部位都呈現(xiàn)顯著的家族性。為了弄清這種家族性是源于遺傳因素還是文化、習(xí)慣的傳承，有學(xué)者對(duì)單卵雙生者和雙卵

3、雙生者進(jìn)行了分類(lèi)研究。Sambrook等2對(duì)86對(duì)單卵雙生者和154對(duì)雙卵雙生者的脊柱進(jìn)行MRI掃描后發(fā)現(xiàn)：遺傳因素對(duì)IDD有顯著的影響，且大于環(huán)境因素對(duì)IDD的影響，在腰椎尤為如此。    2  與椎間盤(pán)退變相關(guān)的基因    迄今為止，IDD的基因研究主要應(yīng)用的是一種對(duì)候選基因進(jìn)行分析的方法。候選基因一般是在病變組織中表達(dá)異?；蛞阎c疾病相關(guān)的基因及其同源基因。這種方法在致病基因的總體效應(yīng)較小的情況下仍然有效。研究發(fā)現(xiàn)，與IDD相關(guān)的基因主要有維生素D受體基因、聚集蛋白聚糖基因、金屬基質(zhì)蛋白酶3基因、軟骨中間層蛋白基因、炎

4、性因子基因、膠原基因及Sox9基因等；但是遺傳因素對(duì)于IDD的影響是主效基因作用模式（即12個(gè)主效基因?qū)DD的發(fā)生發(fā)展起決定作用）還是等效基因作用模式（即作用較為平均的若干基因同時(shí)決定IDD的發(fā)生發(fā)展），目前并不十分清楚。    2.1  維生素D受體基因    維生素D受體基因是第一個(gè)被報(bào)道的與IDD相關(guān)的基因。以往，它的基因多態(tài)性（Fok1及Taq1等）被認(rèn)為在骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎等疾病中有相關(guān)的作用。1998年，Videman等3對(duì)來(lái)自芬蘭的85對(duì)（年齡在3669歲）同卵雙生者進(jìn)行了相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)：在胸椎和腰椎椎間盤(pán)

5、組織中，F(xiàn)ok1及Taq1等維生素D受體基因的多態(tài)性與MRI上低密度信號(hào)形成有關(guān)。隨后他們以MRI的信號(hào)強(qiáng)度評(píng)價(jià)IDD的嚴(yán)重程度。結(jié)果顯示：Taql等位基因tt表型者IDD最嚴(yán)重，Tt表型次之，TT表型最輕;Fok1等位基因表現(xiàn)出相似的變化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這些基因型與椎間盤(pán)膨出及椎間隙高度丟失也密切相關(guān)。Kawaguchi等4在他們的研究中再次證實(shí)了維生素D受體基因Fok1及Taq1的多態(tài)性與IDD的相關(guān)性。這次的研究對(duì)象是205名日本志愿者及患者（年齡在2029歲）。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)Taql等位基因Tt表型與多節(jié)段IDD有關(guān)。但是陳為堅(jiān)等5在中國(guó)漢族人中進(jìn)行的類(lèi)似研究卻未發(fā)現(xiàn)Taq1及Tru1的

6、基因多態(tài)性與腰椎間盤(pán)退變有相關(guān)性。在不同種族中做更大規(guī)模的研究將有助于進(jìn)一步揭示維生素D受體基因與IDD的關(guān)系。    2.2  聚集蛋白聚糖基因    聚集蛋白聚糖（aggrecan）是椎間盤(pán)蛋白多糖中最主要的一種，主要存在于髓核中。Aggrecan蛋白是以核心蛋白為核心，結(jié)合糖胺多糖鏈而構(gòu)成。其核心蛋白有G1、G2、G3 3個(gè)折疊形式各不相同的球狀區(qū)域，其中G2G3球狀區(qū)之間有糖胺多糖鏈結(jié)合位點(diǎn)，核心蛋白在這些位點(diǎn)結(jié)合硫酸軟骨素鏈和硫酸角質(zhì)素鏈成為帶負(fù)電荷的Aggrecan單體。Aggrecan單體大量結(jié)合透明質(zhì)酸，并鑲

7、嵌在膠原中形成包涵大量水分的網(wǎng)眼狀結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)維持了椎間盤(pán)內(nèi)水和離子濃度的相對(duì)穩(wěn)定，并使椎間盤(pán)組織保持于凝膠狀態(tài)而具有適當(dāng)?shù)酿椥?，從而滿足了人體活動(dòng)對(duì)椎間盤(pán)的生物力學(xué)要求6。Watanabe等7發(fā)現(xiàn)Aggrecan基因缺陷的小鼠出生時(shí)體型矮小，其椎間盤(pán)隨著存活時(shí)間的延長(zhǎng)出現(xiàn)明顯退變，提示Aggrecan基因可能與IDD有關(guān)。Doege等8發(fā)現(xiàn)編碼Aggrecan核心蛋白G2和G3球狀區(qū)與硫酸軟骨素的基因的12號(hào)外顯子存在串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）多態(tài)性，其基本片段為57個(gè)堿基，重復(fù)次數(shù)從1333次不等。繼而Kawaguchi等9通過(guò)對(duì)64名（年齡在2029歲）日本年輕女性進(jìn)行有關(guān)研究后證實(shí)了

8、VNTR多態(tài)性與IDD的相關(guān)性，而且得出不同長(zhǎng)度的VNTR對(duì)應(yīng)IDD的嚴(yán)重程度也不同。但是Roughley等10稍后的研究卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的相關(guān)性。他們的研究對(duì)象是44名有腰腿痛、經(jīng)MRI掃描證實(shí)且等待手術(shù)的IDD患者（年齡在1869歲，平均55歲）以及對(duì)照組的58名正常人（年齡在2079歲，平均57歲）。以上的研究所對(duì)應(yīng)的樣本含量均不大，應(yīng)該做更大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步揭示Aggrecan基因與IDD的關(guān)系。    2.3  金屬基質(zhì)蛋白酶3基因    金屬基質(zhì)蛋白酶3（MMP3）是細(xì)胞外基質(zhì)降解的關(guān)鍵酶，能降解型膠原在內(nèi)的多種

9、膠原以及蛋白多糖的核心蛋白等，故MMP3基因可能與IDD相關(guān)。呂浩然等11通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：IDD的動(dòng)物椎間盤(pán)組織中的MMP3水平明顯高于對(duì)照組。已證實(shí)MMP3基因的啟動(dòng)子具有多態(tài)性（5A6A），且5A的啟動(dòng)效能是6A的2倍12。Takahashi等13對(duì)來(lái)自日本的54名年輕人及49名老年人進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)：在老年人組中，具有5A5A及5A6A基因型的IDD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度均高于具有6A6A基因型的；在年輕人組未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。相關(guān)研究的樣本含量依然較小，基于更大樣本的研究很有必要。    2.4  軟骨中間層蛋白基因   

10、軟骨中間層蛋白（CILP）是人類(lèi)關(guān)節(jié)軟骨的基質(zhì)組成成分，因其分布限定在軟骨中間層的某些特定區(qū)域而得名，它在椎間盤(pán)組織中廣泛存在。Seki等14進(jìn)行病例對(duì)照研究后認(rèn)為CILP基因T1184C單核苷酸多態(tài)性與IDD相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)：CILP圍繞椎間盤(pán)組織中的TGF1而濃集，抑制TGF1所介導(dǎo)的對(duì)Aggrecan、型膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化作用。這種CILP對(duì)TGF1的調(diào)節(jié)作用在IDD的發(fā)生發(fā)展中應(yīng)占有一定地位。進(jìn)一步的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。    2.5  炎性因子基因    炎性因子（IL1、IL6等）具有促進(jìn)椎間盤(pán)蛋白多糖降解并

11、抑制其合成，參與椎間盤(pán)炎癥反應(yīng)等作用，被認(rèn)為在IDD及椎間盤(pán)源性腰腿痛的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。Solovieva等15報(bào)道IL1（IL1、IL1及IL1RN）基因多態(tài)性可能是IDD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。通過(guò)對(duì)133名中年人腰椎間盤(pán)退變的MRI表現(xiàn)和IL1基因位點(diǎn)多態(tài)性進(jìn)行分析，他們發(fā)現(xiàn)IL1基因TT表型者椎間盤(pán)突出發(fā)生率為CC表型者的3倍;IL1基因TT或CT表型者椎間盤(pán)突出發(fā)生率亦較CC表型者高；IL1基因TT表型、IL1基因TT表型及IL1RN基因CC表型同時(shí)存在時(shí)椎間盤(pán)突出的發(fā)生率較高，但其中兩兩存在時(shí)發(fā)生率無(wú)差別。NoponenHietala等16利用病例對(duì)照方法研究了炎性因子IL

12、1、IL-1、IL1RN、TNF、IL2、IL4、IL6、IL10等的基因發(fā)生突變或其多態(tài)性與IDD及椎間盤(pán)源性腰腿痛之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL6基因的多態(tài)性與IDD及椎間盤(pán)源性腰腿痛的發(fā)生率密切相關(guān)。    2.6  膠原基因    膠原是椎間盤(pán)組織主要的細(xì)胞外基質(zhì)成分，而細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化是椎間盤(pán)力學(xué)特性改變的直接原因6。型和型膠原是其主要成分，占椎間盤(pán)膠原總量的90以上；型膠原約占椎間盤(pán)膠原總量的1%3，不單獨(dú)形成纖維，在n型膠原纖維之間及型膠原纖維與蛋白多糖之間起著橋接的作用。    型

13、膠原的膠原鏈分別由COL9A1、COL9A2和COL9A3基因編碼。研究表明，COL9A2和COL9A3這2種基因發(fā)生突變與IDD密切相關(guān)。Annunen等17發(fā)現(xiàn)在157名IDD的芬蘭人中有6名的COL9A2的第326位的谷氨酰胺被色氨酸取代（Trp2表示），而對(duì)照組中174名無(wú)IDD的正常人沒(méi)有這種現(xiàn)象。因?yàn)門(mén)rp2的攜帶率較低，他們隨后采用家族性分析的方法，發(fā)現(xiàn)攜帶突變基因Trp2的家族成員都表現(xiàn)出了IDD的跡象。Jim等18發(fā)現(xiàn)在中國(guó)南方人中Trp2的攜帶率接近20，且COL9A2基因的突變與IDD的發(fā)生和嚴(yán)重程度都密切相關(guān)；相關(guān)程度還受年齡因素的影響，在4049歲年齡組其相關(guān)性最高。

14、Paassilta等19報(bào)道在有IDD且有腰腿痛的研究對(duì)象中有24發(fā)生了COL9A3第103位的精氨酸被色氨酸取代（Trp3表示）的現(xiàn)象；與之對(duì)照，無(wú)癥狀的人群中這種現(xiàn)象的發(fā)生率只有9，故而認(rèn)為COL9A3基因的突變是IDD的危險(xiǎn)因素之一。Solovieva等20研究了芬蘭人Trp3、肥胖等因素與IDD的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)COL9A3基因的突變與肥胖的共同作用與多節(jié)段IDD的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。Jim等18在對(duì)中國(guó)南方人的IDD病例研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)COL9A3基因突變的現(xiàn)象，表明COL9A3基因突變?cè)诓煌朔N中的發(fā)生率可能不同。    COL1A1基因編碼型膠原分子的1鏈，多項(xiàng)研

15、究表明COL1A1基因1號(hào)內(nèi)含子的Sp1結(jié)合位點(diǎn)的多態(tài)性（TTTGGG）與低骨密度的形成有關(guān)，并因而增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，故被懷疑是IDD的候選基因。Pluijm等21用隊(duì)列研究的方法發(fā)現(xiàn)在老年人中（大于65歲）Sp1結(jié)合位點(diǎn)的多態(tài)性與IDD有較為密切的關(guān)系：TT表型者IDD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（Kellgren評(píng)分法）高于TG與GG表型者。Tilkeridis等22在對(duì)年輕人的研究中也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象，他們的研究對(duì)象是24名年輕的IDD患者和12名年齡相當(dāng)?shù)膶?duì)照者。    2.7  Sox9基因    研究證實(shí)Sox9基因能夠調(diào)控型膠原mRNA的轉(zhuǎn)錄，在軟骨的發(fā)育和成熟過(guò)程中有重要的生物學(xué)作用，與IDD關(guān)系密切23。近期Pa