骨質(zhì)疏松的遺傳因素

1、    骨質(zhì)疏松的遺傳因素             作者：佚名時間：2007-11-22 12:19:00                     骨量峰值和骨丟失速度是骨質(zhì)疏松及骨折的重要影響因素，家系調(diào)查顯示骨量峰值受遺傳控制，有腰椎和

2、髖部骨折史的絕經(jīng)后患者的女兒(絕經(jīng)前)與沒有此家族史同年齡的女性相比，前者腰椎、股骨頸處的骨密度更低，年輕女性(平均年齡18.6歲)的骨密度與其母親的骨密度明顯相關(guān)1。雙胞胎的研究也提示遺傳對中軸骨和外周骨骨量及骨丟失速度有一定影響。各種遺傳基因可能也與骨質(zhì)疏松有一定關(guān)系。 一、維生素D受體(VDR)基因 在各種可能影響骨密度和骨質(zhì)疏松危險性的候選基因中，維生素D受體基因是最受人關(guān)注和引起爭議的。VDR基因由9個外顯子組成，位于12號染色體(12q13-14)，第8內(nèi)含子中的2個內(nèi)切酶位點Bsm 和Apa 及第9外顯子中的內(nèi)切酶Taq位點是研究VDR多態(tài)性的焦點。凡存在內(nèi)切酶位點的用小寫字母表

3、示，無內(nèi)切酶位點的用大寫字母表示(以下同)。 1992年Morrison等首先發(fā)現(xiàn)澳大利亞白種人的VDR基因與骨鈣素(BGP)水平有關(guān)，BB型的人比bb型有更高的BGP。94年他們又發(fā)現(xiàn)BB型個體不僅骨密度低，且會更早地發(fā)生腰椎和髖部骨折，并認為在決定骨密度的遺傳因素中，VDR基因的等位基因變化要占到其中的75%。此后，有關(guān)VDR基因與骨密度的報道不斷出現(xiàn)，但結(jié)果很不一致。 有報道BB型婦女骨丟失速度(2.3%)高于Bb型(1.0%)和bb型(0.7%)，在2368歲的健康日本婦女中，BB型的人骨密度低于bb型1 s，且骨丟失速度更快。年青時骨密度最受VDR基因影響，而70歲以后基因?qū)敲芏鹊?/p>

4、影響近乎消失。在我國青年婦女中發(fā)現(xiàn)bb基因型的股骨頸骨礦含量明顯高于Bb型，老年婦女中也有類似的變化，但無統(tǒng)計學(xué)意義2。 VDR基因型也影響到腸Ca吸收、骨對活性Vit D治療和體力活動的反應(yīng)性等。在攝入高鈣時，BB型和bb型健康絕經(jīng)后婦女的腸Ca吸收基本一致，但在低鈣飲食時，BB型婦女對鈣吸收的增加不及bb型。Gennari等也發(fā)現(xiàn)BB、tt型絕經(jīng)后婦女的腸Ca吸收能力低于bb、TT型3。此外，高鈣攝入可能會削弱基因型對股骨頸骨密度的作用，因為發(fā)現(xiàn)雖然BB型婦女骨丟失較多，但當(dāng)BB型婦女在攝入高鈣時股骨頸處的骨量丟失不明顯，而Bb和bb型的骨密度則不受飲食影響。VDR基因型可能會影響活性維生

5、素D及其類似物的療效。bbaaTT和bbAaTT的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女在經(jīng)1-OH-D3治療后腰椎骨密度上升1%2%，而BbAATt型婦女下降1%，BbAaTt型無變化。BB型的人骨量較低，對治療反應(yīng)較差，但她們的骨胳似乎對體力活動的反應(yīng)性與其他基因型無太大差異。絕經(jīng)前婦女經(jīng)體育鍛煉18個月后，BB、Bb、bb型婦女的骨礦含量增加程度基本相似，分別為2.8%、3.0%和2.0%，但均明顯高于不運動的對照組(增加0.8%)4。 另一方面，也有許多報道沒有發(fā)現(xiàn)VDR基因型與骨量或骨質(zhì)疏松危險性的關(guān)系。在中國、日本、韓國等東方國家，VDR基因型的分布頻率明顯不同于白種人，BB型僅占0%4%，而在白種人

6、中BB型要占10%20%2。在中國南方3040歲的年輕婦女中未發(fā)現(xiàn)VDR基因與骨量峰值的關(guān)系5。即使是在丹麥的白種圍絕經(jīng)期婦女中，也沒有發(fā)現(xiàn)VDR基因型同腰椎或股骨骨密度、骨丟失速度以及骨生化指標之間的關(guān)系6。Houston則作了一個相反的報道，他們認為bb型個體股骨頸骨密度低于BB型0.79 s。 造成上述各種報道差異的原因是多方面的，種族、環(huán)境、生活方式，尤其是攝鈣量，研究樣本大小、組成等都是不可忽視的因素。VDR基因的作用可能不如先前所認為的那么大，但他肯定對骨代謝有影響。VDR多態(tài)性不一定與骨密度有因果關(guān)系，但他也許同附近某一未知基因有連鎖不平衡。 二、雌激素受體基因 雌激素是提高骨密

7、度，防止絕經(jīng)后骨丟失的重要因素，人成骨細胞和破骨細胞表面均發(fā)現(xiàn)有雌激素受體(ER)，這表明雌激素對骨細胞起著直接調(diào)控作用。ER基因突變可造成人與動物骨密度下降。一位男性雌激素抵抗患者ER基因第2外顯子第157密碼子發(fā)生了一個由精氨酸(CGA)向終止密碼(TGA)的突變，造成所翻譯的蛋白質(zhì)沒有DNA結(jié)合區(qū)和激素結(jié)合 區(qū)而功能喪失。該患者的骨密度低于同年齡正常女性3.1 s，呈高骨轉(zhuǎn)換型。ER基因第2外顯子敲除的小鼠不僅對雌激素?zé)o反應(yīng)，骨密度也低于野生型小鼠20%50%，提示ER基因突變可引起骨量減少。 ER基因位于第6號染色體(6q24-27)，由8個外顯子7個內(nèi)含子構(gòu)成，長約140kb。在第1

8、內(nèi)含子內(nèi)距第2外顯子上游約350和400kb處可有Xba 和Pvu 兩個限制性片斷長度多態(tài)性(RFLP)，據(jù)此可對PCR產(chǎn)物進行酶切分析。 對日本238名絕經(jīng)后正常婦女的研究顯示，PPxx基因型的婦女腰椎和全身骨密度低于其他基因型，黃琪仁等的類似研究也表明PP型絕經(jīng)后婦女的骨密度低于Pp和pp,p等位基因可能對骨量有一定保護作用7。Xx基因型的絕經(jīng)前婦女骨密度明顯高于xx型婦女，但隨著停經(jīng)的開始，這一關(guān)系消失，提示Xx基因型可能對青年時代骨峰值的取得有一定意義8。 但Qi等卻發(fā)現(xiàn)pp基因型與腰椎低骨密度有關(guān)，在韓國和意大利絕經(jīng)后婦女中并未發(fā)現(xiàn)ER基因型與骨密度的關(guān)系9。聯(lián)合VDR基因多態(tài)性分析

9、后顯示AABBtt-PPXX者的骨量低于aabbTT-ppxx，因此，同時檢測VDR和ER基因型可能有助于更準確地發(fā)現(xiàn)低骨量者10及其與骨量峰值11的關(guān)系。 此外，在ER基因第1外顯子上游1174 bp處有一TA重復(fù)序列，可作為微衛(wèi)星標記，其中C基因型(12個重復(fù)序列)的個體骨密度更低，骨吸收加快。 目前還不清楚ER基因多態(tài)性，尤其是其內(nèi)含子多態(tài)性是怎樣影響ER功能和骨密度的。它是否與外顯子突變有關(guān)，造成ER蛋白功能改變或與某些尚未發(fā)現(xiàn)的位于ER基因附近的其他基因連鎖，直接、簡接地造成低骨量等問題都是今后研究的內(nèi)容。已有文獻報道，某些內(nèi)含子含有一定調(diào)節(jié)序列，會影響到蛋白質(zhì)的合成。 三、型膠原鏈

10、(COLIA)基因 型膠原是體內(nèi)分布最廣、數(shù)量最多的膠原成份，它是由2條1(I)鏈和1條2(I)鏈組成的異三聚體。1(I)和2(I)分別由COLIA1和COLIA2基因編碼。COLIA1基因長18kb，位于17q21.3-22，COLIA2基因長38kb，位于7q21.3-22.1，分別由51個和52個外顯子構(gòu)成。 COLIA1和COLIA2基因突變可引起各型成骨發(fā)育不全癥(OI)12。例如編碼I型膠原鏈的甘氨酸密碼子突變，成為丙氨酸或精氨酸、天冬氨酸等時會影響膠原三聚體的形成。堿基突變導(dǎo)致形成一個終止密碼或引起mRNA剪切異常等也會引起OI。 與VDR基因相類似的是，COLIA1基因Sp1位

11、點多態(tài)性的分布頻率及與骨質(zhì)疏松的關(guān)系可能也與種族有關(guān)。s等位基因在非洲和亞洲一些國家的分布頻率很低，為010%，而歐洲國家則達15%25%或更高。盡管如此，COLIA1基因的研究將擴展人們認識骨質(zhì)疏松分    子遺傳機制的視野，為在一定人群中早期發(fā)現(xiàn)患者，并最終鑒定出致病基因提供基礎(chǔ)。 目前還不了解COLIA1基因影響骨密度和骨折危險性的機制。不同基因型可能與Sp1有不同結(jié)合能力，從而影響到COLIA1 mRNA的轉(zhuǎn)錄。 四、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-)基因 TGF-是調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的重要細胞因子。TGF-基因由7個外顯子組成，應(yīng)用PCR-SSCP和DN

12、A測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松婦女有多個位點的突變，如第5外顯子76位上的CT突變，使TGF-前肽上的263位蘇氨酸變化為異亮氨酸，(Thr263-Ile)，更有意義的是位于第5外顯子上游8個堿基處的內(nèi)含子序列中缺失了一個C(713-8delC)，與正常婦女相比，這種突變類型多見于骨質(zhì)疏松婦女，且骨轉(zhuǎn)換加快。713-8delC突變可能會影響mRNA剪接，造成TGF-合成障礙，從而降低TGF-對破骨細胞的抑制作用，使骨轉(zhuǎn)換加快16。此外，在該基因信號序列區(qū)內(nèi)新發(fā)現(xiàn)一個因TC突變而使第10位上的亮氨酸被脯氨酸替換，CC基因型的絕經(jīng)后婦女腰椎骨密度和血清TGF-高于TT或TC型，T等位基因多見于骨質(zhì)疏松者

13、17。 五、其他候選基因 1.白細胞介素-6(IL-6)基因：IL-6對破骨細胞分化和功能起重要作用。它是介導(dǎo)雌激素不足引起骨丟失的重要細胞因子之一。IL-6基因可能也是調(diào)節(jié)骨量的候選基因之一。IL-6基因3側(cè)翼有一可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列(VNTR)，可有A-F6種片斷長度，其多態(tài)性與骨密度有關(guān)。C/F基因型婦女比F/F型有更高的腰椎骨量，且這一現(xiàn)象不僅見于絕經(jīng)后，也見于絕經(jīng)前婦女，提示該IL-6基因多態(tài)性可能與骨量峰值有關(guān)18。 2.白細胞介素-1(IL-1)受體拮抗劑基因：IL-1受體拮抗劑(IL-ra)能阻斷去卵巢鼠的骨丟失，IL-1受體拮抗劑基因(IL-1RN)可能對絕經(jīng)后早期的骨丟失有

14、一定的遺傳調(diào)控作用。人IL-1RN位于2q13-14，有4個外顯子。第2內(nèi)含子中有一VNTR，按重復(fù)數(shù)目可分為A1-A5五種等位基因。一項研究發(fā)現(xiàn)A2等位基因與腰椎骨量丟失速度和低骨量有關(guān)19。 多態(tài)性VNTR與骨量關(guān)系的內(nèi)在機制尚待研究，在糖尿病中發(fā)現(xiàn)胰島素基因的表達受胰島素VNTR等位基因的調(diào)節(jié)20。此外，串聯(lián)重復(fù)數(shù)目可能也會影響轉(zhuǎn)錄活性和mRNA穩(wěn)定性。IL-6基因中的T/A重復(fù)序列也可能是另一位于IL-6基因附近的基因多態(tài)性標記，而IL-1RN第2內(nèi)含子的VNTR更可能含有與某些潛在蛋白質(zhì)結(jié)合的位點，它也可能與位于2號染色體附近的致病基因有不平衡連鎖。  參考文獻 1，Bar

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