抗腫瘤藥物的毒副作用及其處理

1、抗腫瘤藥物的毒副作用及其處理近幾十年來，隨著新的抗癌藥物的不斷研制，腫瘤化療的廣泛應(yīng)用，療效有了較大的改善。 但是， 目有臨床使用的抗癌藥物的選擇性不高， 在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)機(jī)體正常細(xì)胞，特別是增殖旺盛的細(xì)胞具有損害作用。成為限制用量、阻礙療效發(fā)揮的主要問題。因此，盡早地預(yù)測(cè)毒副反應(yīng)并及時(shí)進(jìn)行有效的處理，對(duì)于保證順利完成治療及提高長(zhǎng)期生活質(zhì)量是至關(guān)重要的。（一 ）、骨髓抑制大多數(shù)抗癌藥物均有不同程度的骨髓抑制， 且常為劑量限制性毒性。 由于血細(xì)胞半衰期不同， 化療后通常粒細(xì)胞減少發(fā)生較快， 血小板減少次之， 而貧血發(fā)生較晚。1 . 粒細(xì)胞減少除長(zhǎng)春新堿、 博萊霉素、 左旋門冬酰胺酶外， 大

2、多數(shù)抗癌藥對(duì)白細(xì)胞影響較大， 并且出現(xiàn)的早晚和持續(xù)的時(shí)間不同， 如氮芥、 環(huán)磷酰胺等表現(xiàn)為近期毒性作用，大劑量沖擊治療時(shí)停藥后34天白細(xì)胞開始下降。有些藥物如長(zhǎng)春花堿、甲氨喋吟、羥基胭等，則多在用藥后1014天白細(xì)胞開始下降，第20天開始回升，表現(xiàn)為中期毒性作用。而絲裂霉素、卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、甲基芐肼、 6-琉基喋吟及馬利蘭等在用藥后3周才出現(xiàn)白細(xì)胞下降，46周后有所回升，表現(xiàn)為延期毒性作用。粒細(xì)胞減少的主要后果為嚴(yán)重感染， 嚴(yán)重感染與粒細(xì)胞減少的程度和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。 所以， 在臨床用藥時(shí)要注意盡量不要對(duì)造血系統(tǒng)近期、 中期和延期毒性反應(yīng)的抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用。 每次療程前及治療中定期復(fù)查血象，

3、 并據(jù)此調(diào)整藥量。當(dāng)粒細(xì)胞降低于1.0X09/L,并且持續(xù)7天以上，發(fā)生嚴(yán)重感染的機(jī)會(huì)明顯嗇, 此時(shí)病人無論有無發(fā)熱， 均可予預(yù)防性抗菌素治療， 新鮮血輸注。 如病人出現(xiàn)發(fā)熱， 應(yīng)及時(shí)做血培養(yǎng)和可疑感染部位的培養(yǎng)， 并盡快聯(lián)合使用有效的廣譜抗菌藥物。近年來， 臨床開始應(yīng)用基因重組的集落刺激因子配合舯瘤化療， 取得了很好的效果。 G-CSF 和 GM-CSF 刺激粒細(xì)胞/單核細(xì)胞的形成和向外周血釋放，能顯著減輕化療藥物引起的骨髓抑制，加快外周血象的恢復(fù)。2 .血小板減少臨床上化療后血小板減少而導(dǎo)致嚴(yán)重出血的并發(fā)癥并不常見， 當(dāng)血小板低于2 萬(wàn)，內(nèi)臟出血的危險(xiǎn)性加大; 當(dāng)血小板低于1 萬(wàn)時(shí)，容易出

4、現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、 胃腸道大出血， 對(duì)于化療引起的血小板顯著減少， 可使用低劑量糖皮質(zhì)激素（例如強(qiáng)的松10mg,每日12次），并給予血小板懸液輸注。最新研究發(fā)現(xiàn)了一些能促進(jìn)血小板生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，例如 TPO 、白介素 -III 和白介素 -XI 。二、消化系統(tǒng)毒性1 . 惡心嘔吐 是抗腫瘤治療中的一個(gè)重要而常見的并發(fā)癥，幾乎所有的化療藥有致吐潛能。嚴(yán)重的嘔吐可導(dǎo)致脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱，甚至使患者拒絕再次治療，嘔吐的機(jī)理為：化療藥物直接刺激胃腸道引起嘔吐：化療藥物可引起腸壁嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT ，后者作用于小腸的5-HT 受體，通過迷走神經(jīng)傳至位于第四腦室的化學(xué)感受誘發(fā)區(qū) （CTZ）（5-H

5、T 也可直接激活CTZ 的 5-HT3 受體 ），CTZ 再將神經(jīng)沖動(dòng)傳至嘔吐中樞引發(fā)嘔吐。化療引起的嘔吐通常有三種表現(xiàn)形式：立即嘔吐：使用化療后 24小時(shí)以內(nèi)發(fā)生的嘔吐；延遲嘔吐：是指化療24小時(shí)以后至第57天所發(fā)生的嘔吐；先期嘔吐： 是指病人在第一個(gè)治療周期經(jīng)歷了難受的急性嘔吐之后， 在下一次化療給藥之前所發(fā)生的條件反射性嘔吐?？刂茋I吐的藥物按其機(jī)制可分為： 多巴胺受體拮抗劑： 如胃復(fù)安、 氟哌啶醇、氯丙嗪;5-HT3受體拮抗劑：如司瓊類；抗組胺藥：如苯海拉明：糖皮質(zhì) 激素：如地塞米松；抗焦慮藥：如安定、氯羥安定。止匕外，甲孕酮或甲地孕酮 對(duì)預(yù)防化療引起的惡心和食欲不振有較好的效果。值得提

6、出的是，頻繁的惡心、嘔吐可使病人出現(xiàn)脫水、電解質(zhì)失調(diào)、衰弱。極個(gè)別的劇烈嘔吐還可引起胃噴門部粘膜撕裂出血， 使病人出現(xiàn)嘔血， 進(jìn)而導(dǎo)致出血性休克， 此外長(zhǎng)時(shí)間劇烈嘔吐降低了患者對(duì)化療的耐受力， 并對(duì)化療產(chǎn)生恐懼心理甚至中斷治療。因此，嘔吐的治療需要綜合治療，正確的護(hù)理、心理治療與藥物治療具有同等的價(jià)值， 控制嘔吐的藥物通常需要聯(lián)合應(yīng)用， 其原則是： 聯(lián)合藥物通常需要聯(lián)合應(yīng)用， 其原則是： 聯(lián)合的藥物應(yīng)用不同的作用機(jī)理， 療效能相加而不是毒性重疊。 如地塞米松和胃復(fù)安、 5-HT3 受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用能增加療效;安定和胃復(fù)安聯(lián)用，既可減少病人的焦慮，又能減少胃復(fù)安的錐體外系癥狀。2 .粘膜炎、腹

7、瀉、便秘化療藥物容易引起口腔炎、口腔潰瘍、唇舌損害、食道炎。 最常引起粘膜炎的藥物是甲氨喋呤、 抗生素類和氟脲嘧啶， 治療上以對(duì)癥為主，如口腔潰瘍疼痛可用局麻藥止痛等等?；熕幬镞€常引起腹瀉和便秘。化療藥物所致腹瀉程度， 世界衛(wèi)生組織規(guī)定輕度為發(fā)生在兩天以內(nèi)的暫時(shí)性腹瀉;中度為雖然腹瀉已超過兩天，但病人仍能耐受，不需要治療;重度為病人由于腹瀉已不能耐受，需要立即給予治療;嚴(yán)重度腹瀉為發(fā)生血性腹瀉。最常引起腹瀉的化療藥物有5-氟尿嘧啶類(包括優(yōu)福啶，嘧福啶，氟鐵龍和希羅達(dá)) ，氨甲喋呤，阿霉素，阿糖胞苷和順鉑等，尤其是當(dāng)藥物劑量提高時(shí)，更容易發(fā)生嚴(yán)重腹瀉;氟脲嘧啶大劑量或連續(xù)用藥可導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉甚

8、至血性腹瀉。因此，病人在化療期間發(fā)生腹瀉應(yīng)及時(shí)與經(jīng)治醫(yī)師聯(lián)系。醫(yī)師應(yīng)該根據(jù)腹瀉程度，大便性質(zhì)，尤其注意是否為血性或腸粘膜排出， 所應(yīng)用的化療藥物種類， 劑量， 化療所進(jìn)行的階段以及病人的具體情況等綜合考慮， 做出是否需要停止化療以及給予對(duì)癥支持治療等決定。 無論如何， 在化療期間出現(xiàn)中度以上腹瀉者， 應(yīng)考慮為藥物不良反應(yīng)， 是暫?；煹闹刚?。 對(duì)接受氟尿嘧啶類靜脈注射化療期間， 特別是劑量較大時(shí)，應(yīng)嚴(yán)防嚴(yán)重腹瀉發(fā)生。當(dāng)腹瀉伴有腹痛，或血性腹瀉或腸粘膜排出者，應(yīng)立即停止化療。 治療上以對(duì)癥為主， 明顯腹瀉可給予易蒙停、 思密達(dá)等腸道粘膜保護(hù)劑 ;補(bǔ)充足夠的液體達(dá)到滿足機(jī)體需要和加速藥物排出目的，

9、補(bǔ)充足夠營(yíng)養(yǎng)和電解質(zhì)，必要時(shí)暫時(shí)禁食和應(yīng)用抗生素防治腸道感染，以利腸粘膜恢復(fù)正常。長(zhǎng)春堿類可影響腸道運(yùn)動(dòng)而產(chǎn)生便秘， 癥狀于用藥后3 天內(nèi)發(fā)生， 不一定伴有周圍神經(jīng)損害。便秘可適當(dāng)給予輕瀉劑。3 .肝臟毒性許多抗腫瘤藥物在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)換，可導(dǎo)致不同程度的肝損害。多數(shù)以ALT(SGPT)升高為主,一般情況下為一過性，發(fā)生于化療后714天,停藥給予保肝治療后很快恢復(fù)。關(guān)鍵在于及時(shí)發(fā)現(xiàn)，因此在化療前、中、后應(yīng)定期作肝功能檢查， 肝功能異常病人應(yīng)慎用或禁用肝損大的藥物， 并根據(jù)損傷情況調(diào)整用藥劑量。化療藥物引起的肝損害主要有三個(gè)方面： 中毒性肝炎： 由于藥物或代謝物直接引起急性肝細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為 S

10、GPT 升高，可產(chǎn)生膽汁淤積和脂肪浸潤(rùn)，常見的藥物有氨甲喋吟、左旋門冬酰胺酶、阿糖胞甘、足葉乙茂等；靜脈閉塞性肝?。?由于肝靜脈內(nèi)皮細(xì)胞受損， 血栓形成和肝細(xì)胞壞死， 造成肝小葉小血管閉塞、靜脈回流障礙，表現(xiàn)為 SGPT 升高、腹水、肝腫大和肝性腦病，常見的藥物有氮烯咪胺、6-琉基喋吟、放線菌素等；肝纖維化：甲氨喋吟如長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致纖維化， 尤其是牛皮癬患者和老年病人多見， 這種纖維化可導(dǎo)致肝硬化，長(zhǎng)期小劑量給藥較大劑量脈沖治療更易發(fā)生?；熤杏绕鋺?yīng)注意飲食， 合理營(yíng)養(yǎng)、 充足營(yíng)養(yǎng)， 以期提高機(jī)體對(duì)化療的耐受力，保證化療順利完成，促進(jìn)康復(fù)?；煵∪硕嗫诳市臒?，宜多吃水果，西瓜等清涼健胃、消渴除

11、煩的食品，不宜過食辛辣及油膩之物。食物以清淡些為佳，此時(shí)不適于食生冷食物及水果。一般而言，癌癥病人以高蛋白、高熱量、高維生素飲食為主，主張食譜的多樣化，以補(bǔ)充化療對(duì)身體的消耗。(三)、泌尿系統(tǒng)毒性1. 腎毒性許多抗腫瘤藥物及其代謝物以腎臟排出體外，所以腎臟容易受到損害， 可在用藥時(shí)即刻發(fā)生， 也可在長(zhǎng)期應(yīng)用中或停藥后延遲發(fā)生。 容易發(fā)生腎毒性的藥物有順鉑、 大劑量甲氨喋呤和鏈脲霉素。 長(zhǎng)期應(yīng)用容易發(fā)生腎毒性的有絲裂霉素、亞硝脲類。順鉑的腎毒性最為突出， 腎臟毒性是此藥的劑量限制性毒性， 主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞的變性、壞死、間質(zhì)水月中，臨床表現(xiàn)為用藥后314天血肌酊升高，劑量低于 100mg/

12、m2 通常很少引起腎損害，但是超過此劑量則需要水化。常規(guī)劑量的甲氨喋呤很少引起腎毒性， 在大劑量用藥時(shí)， 其原形及代謝物可沉積于腎小管而產(chǎn)生急性腎毒性，故在用藥期間應(yīng)給予堿化尿液用水化。絲裂霉素的腎毒性低于順鉑， 臨床上可表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的血肌酐升高或暴發(fā)性微血管病溶血性貧血(MAHA) ，其發(fā)生與藥物的累積劑量有關(guān)，有報(bào)告絲裂霉素的累積量超過70mg/m2時(shí)，MAHA的發(fā)生率可高達(dá)25%30%。MAHA臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的溶血性貧血，12周后出現(xiàn)腎功能障礙，輸血可促發(fā)或加重MAHA ，所以絲裂霉素給藥時(shí)應(yīng)避免或盡量減少輸血。2.膀胱炎引起膀胱炎的主要藥物是環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酸胺， 這二種藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物丙烯醛是引起膀胱上皮損傷的主要致病因素， 通常在靜脈給藥， 尤其是大劑量的給藥后早期發(fā)生。 表現(xiàn)為出血性壞死性膀胱炎。 故在大劑量應(yīng)用環(huán)磷