阿加曲班合成工藝流程設(shè)計VIP

1、.合肥工業(yè)大學(xué)醫(yī)學(xué)工程學(xué)院項目設(shè)計作業(yè)設(shè)計題目： 20t/a 阿加曲班的合成工藝流程設(shè)計.目錄一、綜述 -二、 工作流程說明 -（一）、工藝流程框圖-4（二）、物料衡算 -5（三）、設(shè)備類型與大小-15（四）、帶控制點的工藝流程圖-19（五）、工藝優(yōu)化說明-20（六）、工藝流程與安全操作說明-21（七）、三廢排放及防治-26（八）、過程技術(shù)與GMP 規(guī)范響應(yīng)性 -三、小結(jié) -233032.一、綜述阿加曲班為白色、無臭的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶于乙醇，不溶于丙酮、 醋酸乙酯和乙醚。 阿加曲班由 R 和 S 構(gòu)型混合物組成，其比例約為6535。從乙醇結(jié)晶，熔點188191。其一水合物：

2、 C23H36N6O5S·H2O。 141396-28-3 。從含水乙醇結(jié)晶，熔點 176-180 。 D27+76.1 °(C=1，0.2mol/L 鹽酸 )。阿加曲班是一種合成的單價小分子直接凝血酶抑制劑， 它可選擇性地與凝血酶的催化位點進行可逆性地結(jié)合， 從而發(fā)揮競爭性的抑制作用。與肝素和其他直接凝血酶抑制劑不同的是阿加曲班可抑制血凝塊中的凝血酶。本組的課程設(shè)計題目是： 20t/a 阿加曲班的合成工藝流程設(shè)計。 經(jīng)過查閱相關(guān)的文獻資料，本組確定的阿加曲班合成路線如下：該阿加曲班 - 水合物合成路線共涉及五步反應(yīng)、 各步反應(yīng)收率較高，操作簡單，工藝穩(wěn)定，純度較好，適合工

3、業(yè)化生產(chǎn)。.二、工作流程說明查閱相工藝路工藝流細化單關(guān)資料線選擇程框圖元操作確定設(shè)備類物料衡算、繪確定生產(chǎn)工藝流程、 繪制物料平衡制生產(chǎn)工藝流程示意型與大小圖圖工藝流程與安全操作說明、三廢排放及防治、過程技術(shù)與GMP 規(guī)范響應(yīng)性帶控制點的工藝流程圖.（一）工藝流程框圖.（二）物料衡算2.1 生產(chǎn)周期：工序一二三四五六七八九十十一時間3.5h4.5h2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h1h總時間 78h具體工序時間說明：工序一： N- 硝基 -L- 精氨酸、 25%氫氧化鈉水溶液、縛酸劑碳酸鈉加入反應(yīng)釜并攪拌使其溶解， 降溫至 -50 ，需 0.5h（包括開工前設(shè)備檢查） ，將 3

4、- 甲基喹啉 -8- 磺酰氯的四氫呋喃溶液滴加至反應(yīng)釜中，需0.5h，升溫至 2530 ，繼續(xù)攪拌兩小時，將反應(yīng)體系PH 調(diào)為 2.7，合計 2.5h?？倳r間 3.5h。工序二： 濃縮，加甲醇，再次濃縮，總時間4.5h。工序三 :殘余物過濾，濾餅用純化水洗滌3 次，計 1h,干燥得中間體 1，四氫呋喃加入攪拌使其溶解，計1h ?？倳r間 2h。工序四：中間體 1 的四氫呋喃溶液加入反應(yīng)釜中，三氯氧化磷溶于四氫呋喃緩慢滴入反應(yīng)釜中，然后將（2R,4R）-4- 甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯的四氫呋喃溶液加入反應(yīng)釜中，半個小時滴加完畢，合計1.5h，滴加三乙胺，升溫至05 ，攪拌反應(yīng)兩小時，合計3h，反

5、應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時 1h，反應(yīng)體系用飽和食鹽水洗滌兩次，收集合并有幾層，需時1h。濾液進行減壓濃縮，計2h，無水乙醇加入反應(yīng)釜，2530 下攪拌至全溶，調(diào)PH 至910 ，計時 1h，室溫下攪拌反應(yīng)至原料點消失，計時10h，反應(yīng)液減壓濃縮，計時 2h，加入水，調(diào) PH 為 9，計時 0.5h,總時間 20h。工序五： 將上工序料液用乙酸乙酯萃取兩次，計時1.5h，調(diào) PH 為 5，用四.氫呋喃萃取兩次，計時1.5h，總時間 3h。工序六：將上工序料液用飽和氯化鈉洗滌兩次，合并有機相，減壓濃縮，計時 3h，加入無水乙醇溶解，加入冰醋酸，鈀碳，加入高溫反應(yīng)釜內(nèi)，用氫氣

6、置換， 7080 反應(yīng)十二小時，合計 14h，總時間 17h。工序七： 將上工序反應(yīng)液用硅藻土過濾 ,總時間 0.5h。工序八： 濾液減壓濃縮，計 2h，殘余物中加三氯甲烷，調(diào) PH 為 57 ，計0.5h,靜置分層，收集有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，計1.5h,濾液在4050 下減壓濃縮計時2h,總時間 6.5h。工序九： 回流，總時間 1h 。工序十： 攪拌結(jié)晶，總時間12.5h。工序十一： 過濾干燥，總時間1h 。2.2 生產(chǎn)過程中各物質(zhì)的理化性質(zhì)性N3三（四無三乙三甲質(zhì)- 硝基- 甲基乙2R,4氫水氯酸氯醇物 -L-精喹啉胺R）呋乙甲乙氧質(zhì)氨酸-8- 磺-4-喃醇烷酯化酰氯甲基磷

7、-2-哌啶甲酸乙酯熔點257158-1-114.8閃-108.-114.-63.5-841.25-98（）59點：4190.5 °.C沸點371.589.5226.65-678.361.377105.864.5-（）1664.7分子C6H1C10HC6H15C9HC4H8C2H6CHClCH3CPOClCH3O式3N5O8ClNN17NOO3OOC23H4O2SO2H5相對1.6591.4240.70.960.890.791.500.9021.6450.791密度98摩爾219.1241.6101.19171.72.1146.06119.388.11153.332.04質(zhì)量98592

8、368893（g.mol-1)備注室溫閃點外觀無閃點密儲存在光無色無色密封下保178.5色油狀90.5封 于陰照下透明透明保存存液體，保 涼、通遇空液體，的帶有強烈存 風(fēng)的氣逐易揮刺激氨臭庫房漸被發(fā)，對性臭水氧化空氣味的溶性微生成敏感，液體溶于劇毒能吸水，溶的光收水于乙氣，故分醇、乙需保醚、丙存在酮等多密封數(shù)有機的棕溶劑色瓶中。.2.3 物料衡算年目標產(chǎn)量20t生產(chǎn)余量1.3t年工作日320d批產(chǎn)量35kg批投料時差12.5h每批次產(chǎn)量： 35kg，則由實驗放大5310 倍，令最后阿加曲班原料藥的純度為 99%，其他各中間體及原料的純度為95%。依據(jù)工業(yè)生產(chǎn)實際各個單元操作中產(chǎn)生的損失如表格所

9、示：單元操作投料轉(zhuǎn)移物料濃縮冷卻結(jié)晶干燥抽濾總計損失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4%一：中間體一的制備產(chǎn)率 87.2%，投入精氨酸 315.57/87.2=361.89mol, 質(zhì)量 84kg ，投入氫氧化鈉溶 液723.78L （ 922.81kg ）， 碳 酸 鈉57.540kg ， 3- 甲 基 喹 啉 -8- 磺 酰 氯434.268mol(105kg) ，四氫呋喃724L(644.36kg)，甲醇 977L（773.588kg ），純化水 362*3L。1、反應(yīng)方程式.2、物料平衡表輸入輸出名稱質(zhì)量組分名稱質(zhì)量組分N- 硝基 -L- 精84kg2.287%中間

10、體一140kg(315.53.812%氨酸（ 361.89mol7mol)）3-甲基喹啉105kg2.859%3-甲基喹啉17.5kg0.476%-8- 磺酰氯（ 434.268m-8- 磺酰氯ol)氫氧化鈉溶723.78L25.124%液（ 922.81kg碳酸鈉57.540kg1.567%碳酸鈉54.663kg1.487%四氫呋喃724L(644.36k17.533%四氫呋喃641.1382kg17.45%g)甲醇977L21.045%甲醇768.173kg20.909%（ 773.588kg）純化水三次投入量29.567%水1949.7kg53.0569%362*3L（ 1086kg ）

11、副產(chǎn)物及雜31.5kg0.8576%質(zhì)損失70.4279kg1.906%總計3673.298kg100%總計3673.298kg100%.二： 由中間體一合成中間體二產(chǎn) 率82.2%， 需 中 間 體 一259.4/82.2%=315.57mol, 質(zhì) 量315.57*422/0.95=140kg, 需四氫呋喃 1959L（ 1743.51kg）,需三氯氧化磷 78kg,需（2R,4R）-4-甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯，需三乙胺 94.67kg，需飽和食鹽水 2367L（3148kg ）分兩次投入。1、反應(yīng)方程式（ 2R,4R） -4- 甲基 -2-哌啶甲酸乙酯2、物料平衡表輸入輸出名稱質(zhì)量組

12、分名稱質(zhì)量組分中間體一140kg(315.52.656%中間體二178kg(259.43.377%7mol)mol)（2R,4R）-4-67.452kg(391.2796%（ 2R,4R）-4- 13.49kg0.2559%甲基 -2- 哌啶4.46mol)甲基 -2- 哌啶甲酸乙酯甲酸乙酯四氫呋喃1959L33.068%四氫呋喃1728.67kg32.796%（ 1743.51kg）三氯氧化磷78kg1.48%三氯氧化磷29.529kg0.5597%飽和食鹽水2367L59.734%飽和食鹽水3138.556kg59.53%（ 3148kg ）.三乙胺94.67kg1.796%副產(chǎn)物及雜11

13、0.632kg2.099%質(zhì)損失72.761kg1.38%總計5271.632kg100%總計5271.632kg100%三：由中間體二合成中間體三產(chǎn)率 為75.4%， 中 間 體 二 的 物 質(zhì) 的 量195.6/75.4%=259.4mol ， 質(zhì) 量259.4*570/0.95=178kg. 需無水乙醇1297L(1024.63kg)，需水 217L(217kg)，乙酸乙酯 434L(348.068kg)，四氫呋喃872L(776.08kg)，飽和氯化鈉436L(579.88kg),假設(shè)加入氫氧化鈉600mol （ 2.4kg）.1、反應(yīng)方程式氫氧化鈉2、物料平衡表輸入輸出名稱質(zhì)量組分名

14、稱質(zhì)量組分中間體二178kg(259.4mol5.694%中間體三113kg(159.63.61%)mol)無水乙醇1024.63kg(129732.778%副產(chǎn)物及雜質(zhì)65.646kg2.1%.L)氫氧化鈉2.4kg(600mol)0.076%無水乙醇1021.556kg32.68%乙酸乙酯348.068kg(434L11.13%乙酸乙酯347.024kg11.1%)水217kg(217L)6.94%四氫呋喃771.423kg24.664%四氫呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg6.87%飽和氯化579.88kg(436L)18.55%氯化鈉溶液576.9806kg

15、18.457%鈉溶液氫氧化鈉1.36kg0.0435%損失14.2384kg0.455%總計3126.058kg100%總計3126.05100%8kg四：由中間體三合成中間體四，產(chǎn)率49.8%。中間體三物質(zhì)的量97.4/49.8%=195.6mol，質(zhì)量 195.6*553/95%=113.86kg，需無水乙醇 1485L(1173kg),需三氯甲烷 435L(652.5kg),假設(shè)反應(yīng)釜中沖入400mol （ 0.8kg）氫氣。1、反應(yīng)方程式：氫氣2、物料平衡表輸入輸出名稱重量組成名稱重量組成.中間體 3113.86kg5.86%中間體 453kg(97.4mol)2.73%（ 195.6

16、mol副產(chǎn)物及61.26kg3.16%）雜質(zhì)氫氣0.8kg(400m0.04%氫氣0.4kg （ 200mol ）0.02%ol)三氯甲烷435L(652.533.63%三氯甲烷647.9325kg33.40%kg)無水乙醇1485L60.46%無水乙醇1164.789kg60%（ 1173kg ）損失12.7785kg0.65%總計1940.16kg100%總計1940.16kg100%五：由中間體四精制得阿加曲班，實驗室產(chǎn)率為 71%，實際工業(yè)產(chǎn)率為70%。則批產(chǎn)量 35kg 阿加曲班原料藥中含純阿加曲班35*99%=34.65kg（68.2mol ）。中間體四物質(zhì)的量為68.2/70%=

17、97.4mol，質(zhì)量 97.4*508/95%=53kg。由計算得，需純化水 2061L。1、反應(yīng)方程式：2、物料平衡表：.輸入輸出名稱質(zhì)量組分名稱質(zhì)量組分粗阿加曲班53kg(97.4mol)2.5%精制阿加曲班35kg1.656%純化水2061kg（2061L） 97.5%水2000kg94.61%雜質(zhì)18kg2.89%損失61kg2.89%總計2114kg100%總計2114kg100%2.4 物料平衡圖.（三）確定設(shè)備類型及大?。?）工序一（縮合）加入物料：氫氧化鈉723.78L四氫呋喃724LV ' R1 723.78724 1447L有效容積 VR11400L填充系數(shù)0.75

18、1400VT1866L10.75選型：一臺公稱容積2000L 的 K 系列 K2000 不銹鋼反應(yīng)釜 ,具體參數(shù)如下；罐內(nèi)部件名稱夾套填料密封機械密封設(shè)計壓力（ Mpa)0.20.40.6設(shè)計溫度（）200200200工作溫度（）0180高電壓實驗（ KV)20瓷層厚度（ mm)0.8 2.0耐溫差急變性冷沖擊 110熱沖擊 120（）本反應(yīng)溫度在 -50 ,廠家可以根據(jù)溫度提供定制。.（2）工序二（減壓濃縮）上一步反應(yīng)液1400LV 'R 21450L有效容積 V R21400L填充系數(shù)0.75V T 214001866L0.75選型： 1 臺實際容積 V=2000L 的 ZN-20

19、00減壓濃縮罐 .參數(shù)加熱夾套蒸發(fā)加熱冷凝冷卻受液耗能真空釜 容壓 力能 力面 積面 積面 積槽 容（ kg/度積（L)(Mpa)（ kg/（） （）（） 積（L)h)（ Mpha)ZN-22000<0.093505.514318500403-0.090000（3）工序三（過濾洗滌干燥）選型：洗滌過濾干燥一體機，日過濾量約1300L，工作量較小可以選用過濾效果較好，功能較多的一體機。具體參數(shù)如下。標準過濾內(nèi)直公稱簡體濾餅漿葉攪拌設(shè)備設(shè)備型號面積徑容積高度高度提升電機凈重總高（）（m（ L)（m（m高度功率（Kg)（mm)m)m)（m（ KWm).m)12001.0120012801000

20、2503507.541473835（4）工序四（縮合 + 水解）縮合加入物料：四氫呋喃（總體積）1959L三乙胺135L飽和食鹽水2367LV' R3 4437有效容積4400L填充系數(shù)0.75VT 344000.755867L酯水解加入無水乙醇1297L兩步反應(yīng)在一個反應(yīng)釜里進行，因此滿足最大工作量的需求即可，又反應(yīng)過程中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH，且涉及到溫度切換，所以我們選用耐堿且易于溫控的工程容量為 6000L 的外盤管式不銹鋼反應(yīng)釜，具體參數(shù)如下：公稱容實際容電熱功簡體直外盤管內(nèi)盤管結(jié)構(gòu)類電機功攪拌速.量（ L)量（ L)率（ kw)徑傳熱面?zhèn)鳠崦嫘吐剩?kw)度（mm)積（ m積

21、（ m（ n/mi3）3）n)60006600非電加180010.3238.7閉式150160熱（5）工序五（萃取）選型：一臺逐級逆流篩板塔，基本原理是輕、重相在每塊塔板上錯流流動，結(jié)構(gòu)簡單，萃取效率高，滿足我們工藝上需要快速分離的要求，是常用的液- 液萃取設(shè)備，為了適應(yīng)我們的生產(chǎn)量，具體參數(shù)如下；型號塔身規(guī)格塔身材質(zhì)有效高度CQ-Z150-S1500mm不銹鋼1500mm/2000mm（6）工序六 (氫化還原高溫高壓 )無水乙醇（反應(yīng)釜中加入的最大液1485L體體積）V 'R11485L有效容積 V R11400L填充系數(shù)0.61400V T 12333L0.6.選型：一臺 WHF

22、系列強磁力驅(qū)動攪拌高壓釜容積內(nèi) 徑 /盤管傳設(shè)計壓工作溫加熱方夾套工攪拌轉(zhuǎn)電機功內(nèi)高熱面積力度 式作壓力速率 kwMpar/min3000L1300/35 82.5-10-40 夾套蒸0.1-1.0 11/15050+450汽6500r/min（7）工序七選型：硅藻土過濾機其參數(shù)如下；根據(jù)我們的工作需求 （約 2t），我們選用面積為0.25 ,筒體直徑為300mm的過濾機。（8）工序八（靜置分層 + 減壓濃縮）加入液體總體積520L.V ' R6520LV R6500L填充系數(shù)0.75V T6667L由于反應(yīng)釜中加入三氯甲烷， 所以我們選用氟樹脂靜電圖層的公稱容積為1000L的反應(yīng)釜。

23、具體參數(shù)如下公稱容實際容內(nèi) 鍋 尺外 鍋 尺減速機型電機功率攪拌速度積（ L） 積（ L） 寸(mm)寸 (mm)號kwn/min1000L1215L12001400B35.560-80(9)工序九（回流）加入純化水體積2061L選型：一臺容量為2500L 的回流釜，冷凝裝置為列管式冷凝器。（10）工序十（結(jié)晶）選型：一臺容積為2500L 的結(jié)晶罐（倒錐型），其相關(guān)參數(shù)如下規(guī)格 L內(nèi)筒直徑夾套直徑保濕層電動機動率攪拌轉(zhuǎn)速mmmmmmKW25001400150017007.590-120（ 11）工序十一（過濾干燥）選用和工序三一樣的洗滌過濾干燥機說明：對于逐級逆流篩板塔的選擇，主要有以下幾個方

24、面的原因：1.逐級.逆流篩板塔耗能較少，相比于離心萃取設(shè)備有較高的經(jīng)濟效益。2.逐級逆流篩板塔雖然在一次處理量上少去離心萃取設(shè)備，但是此工藝一次所需萃取量較少，能夠符合萃取要求。 3.逐級逆流篩板塔運用于第三步的酯水解反應(yīng)后的萃取分離，對于分離效果有較高的要求， 而逐級逆流篩板塔分析其內(nèi)部結(jié)構(gòu)可知：重液在重力以及篩板的作用下， 會分散成小液滴， 易于輕液萃取劑與之接觸， 大幅度的提高萃取效果。（四）帶控制點的工藝流程圖.（五）工藝優(yōu)化說明1、生產(chǎn)甘特圖.由甘特圖可以看出， 我們在工序四和工序六會存在物料積存的情況，所以在這兩步中我們都安排了兩臺反應(yīng)釜。2、工藝優(yōu)化在實驗室合成中， 工序四和工序

25、六中分別有8h 和 12h 的無水硫酸鈉干燥過程，據(jù)分析，實驗室中進行干燥是為了提高產(chǎn)率，但在后續(xù)的工序中又加入了水，所以我們認為在工業(yè)生產(chǎn)上不必進行此步驟，這樣我們就節(jié)省了20h 的生產(chǎn)時間，大大縮短的生產(chǎn)周期。我們每隔 12.5h 投一批料，為設(shè)備的清洗維修留足了時間采用部分步驟雙臺設(shè)備的設(shè)計，使批產(chǎn)量減少， 一方面我們可以選用較小的設(shè)備，容易生產(chǎn)操作， 降低能耗，另一方面也可以使每步反應(yīng)條件更接近實驗室條件，提高產(chǎn)率和產(chǎn)品質(zhì)量。 另反應(yīng)中中有溫度的變化， 較小的設(shè)備也可以更快的調(diào)節(jié)溫度。我們生產(chǎn)的阿加曲班合成步驟較多，為了減少設(shè)備， 縮小生產(chǎn)車間面積及降低能耗，我們把在多個步驟合并在一臺

26、反應(yīng)釜里進行，如工序四進行縮合和水解兩步反應(yīng)，工序六進行濃縮和氫化還原， 符合工業(yè)上盡量減少不必要的閑置設(shè)備的要求。（六）工藝流程與安全操作說明1.工藝流程說明：（1）中間體一的合成：將84kg N- 硝基 -L- 精氨酸、 723.78L25%氫氧化鈉水溶液在混料器中混合，然后加入反應(yīng)釜中，再將儲物罐中的和57.540kg 縛酸劑碳酸鈉加入反應(yīng)釜中， 攪拌使其溶解， 冷凍水通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜使反應(yīng)溫度維持在 -5 0。反應(yīng)釜上裝有流量控制閥和溫度顯示裝置，通過控制冷凍水的流.速可控制反應(yīng)體系的溫度。將105kg3- 甲基喹啉 -8- 磺酰氯加入混料器使其溶解于 724L 四氫呋喃中， 緩慢滴

27、加入反應(yīng)釜中， 換熱器保持體系溫度 -5 0。混合器下端裝有流量控制裝置以控制混合液的滴加速度。 滴加完畢后，熱的水蒸氣通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜使反應(yīng)溫度升溫到 25 30，繼續(xù)攪拌反應(yīng)兩小時，然后將反應(yīng)物加入減壓濃縮罐中。將儲物罐中的 1mol/L 稀鹽酸加入減壓濃縮罐中以調(diào)節(jié)體系 PH 值為 2.7，在減壓濃縮罐中減壓濃縮。殘余物通入過濾干燥機，并將儲物罐中的 977L 甲醇加入過濾干燥機中，再次減壓濃縮。將剩余的甲醇和四氫呋喃殘余物通過冷凝器冷凝，并通過回收罐回收。過濾，濾餅在洗滌、干燥、過濾一體機 362L 純化水洗滌 3 次，得到中間體一 140kg。（2）中間體二的合成：將 140kg

28、中間體一和 1243L 四氫呋喃混合加入儲物罐中，因加料速度比反應(yīng)速度快， 故將混合物分成兩份分別加入到兩個反應(yīng)釜中，使兩個反應(yīng)釜同時進行反應(yīng)， 并使冷凍水通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜以維持反應(yīng)溫度為（ -10 ±5）。將 78kg 三氯氧化磷和 369L 四氫呋喃在混合器中混合后緩慢滴加入兩個反應(yīng)釜中，冷凍水通過管道流經(jīng)混合器以控制滴加溫度為（-10 ±5），滴加完畢后，將67.452 kg（2R，4R）-4甲基 -2-哌啶甲酸乙酯和355L四氫呋喃在混合器中混合， 緩慢滴加入兩個反應(yīng)釜中， 用冷凍水通過管道流經(jīng)混合器以控制滴加溫度為（-10 ±5）， 30min 滴加完

29、畢后，將 94.67kg 三乙胺滴加入兩個反應(yīng)釜中。滴加完畢后，冷水通過管道流經(jīng)反應(yīng)釜以保持體系溫度為05，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h 后，反應(yīng)體系在洗滌、干燥、過濾一體機用2367L 飽和食鹽水洗滌2 次，再收集、合并有機層，得到中間體二178kg 。殘余的四氫呋喃通過回收罐回收。（3）中間體三的合成：將第一批生產(chǎn)出來的中間體2 和 1297L 無水乙醇加.入反應(yīng)釜。在2530 下攪拌至全溶，滴加氫氧化鈉溶液調(diào)PH 至 910 ，室溫下繼續(xù)攪拌10h 至反應(yīng)原料點消失。然后通過調(diào)節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度4045 ，將反應(yīng)液進行減壓濃縮。加入217L 水，NaOH2.4Kg，調(diào) PH 為 9。加入 434

30、L 乙酸乙酯萃取兩次，棄去有機相，并將有機相通入廢料存儲罐，回收乙酸乙酯。在水相中加入鹽酸調(diào)節(jié) PH 為 5，再加入 873L 四氫呋喃萃取兩次，用436L 飽和氯化鈉洗滌兩次，將水相導(dǎo)出反應(yīng)釜到廢料存儲罐中。將釜中有機相進行減壓濃縮。得到中間體3，并將濃縮出來的四氫呋喃通入冷凝器，冷凝后進入廢料存儲罐進行回收。 在第一批進入反應(yīng)釜12.5h 后，將下一批生產(chǎn)出的中間體 2 加入到另一反應(yīng)釜中，并進行和第一批相同的操作。從而提高生產(chǎn)效率。（4） 中間體三的合成：在混料槽中將上一步生產(chǎn)出的中間體三用1173Kg無水乙醇溶解，并加入冰醋酸，鈀碳，倒入高溫反應(yīng)釜內(nèi)。打開氫氣閥門，通入氫氣，用氫氣進行

31、置換。 通過調(diào)節(jié)熱蒸汽的進入控制溫度為7080 反應(yīng)十四小時，然后將反應(yīng)液通入硅藻土過濾機中過濾，濾液重新通入反應(yīng)釜中減壓濃縮。將濃縮出的無水乙醇等物質(zhì)通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中。 在殘余物中加入 435L 三氯甲烷，并用碳酸氫鈉調(diào)PH 為 57 ，靜置分層，將水相導(dǎo)出反應(yīng)釜，處理回收。剩余的有機相用2367L 飽和氯化鈉溶液洗滌，過濾。通過調(diào)節(jié)熱蒸汽進入量控制溫度為4050 ，進行減壓濃縮。 得到中間體四， 并將濃縮出來的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到廢料存儲罐中，（5）阿加曲班一水合物的制備：將中間體四加入回流罐中。打開純化水控制閥，加入 2061kg 純化水。加熱回流 1

32、h 后，將反應(yīng)液通入冷凝器緩慢冷卻至0，結(jié)晶 12.5 小時后，再通入過濾機中過濾，得到阿加曲班。.2.安全操作說明：阿加曲班的合成過程中會產(chǎn)生大量的中間產(chǎn)物和雜質(zhì)，它們和原料、 溶劑等或多或少都會對人體和生產(chǎn)安全造成不良影響。因此，我們必須首先了解它們的安全性和防治措施。（1）碳酸鈉為反應(yīng)過程中的縛酸劑， 合成中間體一時用于促進反應(yīng)的進行，消耗反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。它具有刺激性和腐蝕性。直接接觸可引起皮膚和眼灼傷。生產(chǎn)中吸入其粉塵和煙霧可引起呼吸道刺激和結(jié)膜炎，還可有鼻粘膜潰瘍、 萎縮及鼻中隔穿孔。 接觸本品的作業(yè)工人呼吸器官疾病發(fā)病率升高。誤服可造成消化道灼傷、粘膜糜爛、出血和休克。建議操作人員

33、佩戴自吸過濾式防塵口罩，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防毒物滲透工作服，戴橡膠手套。避免產(chǎn)生粉塵。避免與酸類接觸。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。 倒空的容器可能殘留有害物。稀釋或制備溶液時，應(yīng)把堿加入水中，避免沸騰和飛濺。（2）四氫呋喃為反應(yīng)過程中的溶劑、萃取劑，便于物料的反應(yīng)運輸及分離。該物質(zhì)有毒、具刺激性且極度易燃。高濃度吸入后可出現(xiàn)頭暈、頭痛、胸悶、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、惡心、嘔吐等癥狀。其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物。遇高熱、明火及強氧化劑易引起燃燒。接觸空氣或在光照條件下可生成具有潛在爆炸危險性的過氧化物。其蒸氣比空氣重， 能在較低處擴散到相當(dāng)遠的地方，遇火源會著火回燃。建議操作人員佩戴過濾

34、式防毒面具(半面罩 )，戴安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠耐油手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿類接觸。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。.（3）稀鹽酸為調(diào)PH 用，接觸其蒸氣或煙霧，可引起急性中毒，出現(xiàn)眼結(jié)膜炎，鼻及口腔粘膜有燒灼感，鼻衄、齒齦出血，氣管炎等。眼和皮膚接觸可致灼傷。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(全面罩 )，穿橡膠耐酸堿服，戴橡膠耐酸堿手套。遠離易燃、可燃物。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與堿類

35、、胺類、堿金屬接觸。搬運時要輕裝輕卸，防止包裝及容器損壞。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（4）甲醇在第一步被用來溶解殘余物，以便過濾殘余物，在第三步被用作展開劑。它對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有麻醉作用；對視神經(jīng)和視網(wǎng)膜有特殊選擇作用，引起病變；可致代謝性酸中毒。皮膚出現(xiàn)脫脂、皮炎等。生產(chǎn)時應(yīng)遠離火源，保持容器緊密封閉，穿戴合適的防護服和手套。采用防爆型照明、通風(fēng)設(shè)施。禁止使用易產(chǎn)生火花的機械設(shè)備和工具。建議操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩 )，戴化學(xué)安全防護眼鏡，穿防靜電工作服，戴橡膠手套。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬接觸

36、。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（5）三氯氧化磷為第一步反應(yīng)的原料，非常易燃，具劇毒性、強腐蝕性、強刺激性，可致人體灼傷。車間溫度高及相對濕度低時，易發(fā)生吸入中毒。操作盡可能機械化、自動化。建議操作人員佩戴自吸過濾式防毒面具(全面罩 )，穿橡膠耐酸堿服， 戴橡膠耐酸堿手套。 避免產(chǎn)生煙霧。 防止煙霧和蒸氣釋放到工作場所空氣中。避免與還原劑、活性金屬粉末、 醇類接觸。尤其要注意避免與水接觸。配備泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（6）無水乙醇為第三步反應(yīng)溶解中間體二的溶劑，易燃，具刺激性。建議.操作人員佩戴過濾式防毒面具(半面罩 )，穿防靜電工作服。遠離火種、熱源。工作場所嚴禁吸煙。 使用防爆型的通風(fēng)系統(tǒng)和設(shè)備。防止蒸氣泄漏到工作場所空氣中。避免與氧化劑、酸類、堿金屬、胺類接觸。灌裝時應(yīng)控制流速，且有接地裝置，防止靜電積聚。配備相應(yīng)品種和數(shù)量的消防器材及泄漏應(yīng)急處理設(shè)備。（7）三乙胺為第三步反應(yīng)的縛酸劑，易燃，對呼吸