高血壓藥物治療

1、高血壓藥物治療高血壓藥物治療我國高血壓患病率呈增長態(tài)勢我國高血壓患病率呈增長態(tài)勢血壓管理任重道遠(yuǎn)血壓管理任重道遠(yuǎn)發(fā)病率(%) 按按2010年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國約有年我國人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國約有2億億高血壓患者，高血壓患者，1/5的的成人患有成人患有高血壓高血壓 2010年高血壓控制率、治療率、知曉率有所提高，但血壓控制管理仍任重道遠(yuǎn)年高血壓控制率、治療率、知曉率有所提高，但血壓控制管理仍任重道遠(yuǎn)所占比例所占比例(%)維持血壓的主要機(jī)制維持血壓的主要機(jī)制DirectAdrenergicSaltHormones快速強(qiáng)效，控制血壓快速強(qiáng)效，控制血壓 地爾硫卓（地爾硫卓（197419

2、74） 腎素抑制劑(ALK) ACE2激動劑(MR-3) ACEI+NO供體結(jié)構(gòu)(NCX899) 抗高血壓疫苗(CYT006-AngQ6) 應(yīng)用Rheos壓力反射降壓藥物的種類8利尿劑利尿劑8受體阻滯劑受體阻滯劑8血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIACEI） 8鈣拮抗劑（鈣拮抗劑（CCBCCB） 8血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑（受體拮抗劑（ARBARB） 8受體阻滯劑受體阻滯劑一、利一、利 尿尿 劑劑利尿藥 作用方式分類 H2ONa+K+ 袢利尿藥袢利尿藥 (呋塞米呋塞米)噻嗪類利尿藥噻嗪類利尿藥(吲達(dá)帕胺吲達(dá)帕胺，氯噻酮，氫氯噻嗪，氯噻酮，氫氯噻嗪)保鉀利尿藥保鉀利尿

3、藥 (螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯，阿米洛利阿米洛利)噻嗪型利尿藥氫氯噻嗪（HCTZ）氫氟噻嗪 芐氟噻嗪噻嗪類利尿劑的分類噻嗪類利尿劑的分類噻嗪樣利尿藥氯噻酮吲達(dá)帕胺美托拉宗噻嗪類利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)噻嗪類利尿劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)w噻嗪型藥物的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)由苯并噻嗪環(huán)和磺酰胺基（-SO2NH2）組成w某些藥物和噻嗪型相似含有磺酰胺基，同樣作用于遠(yuǎn)曲小管，有共同的藥理效應(yīng)和臨床效應(yīng)，稱為噻嗪樣利尿劑 利尿藥 作用方式 抑制抑制Na+和和H2O 降低血容量、每搏輸出量和心輸出量 從而降低血壓抑制抑制Ca2+進(jìn)入平滑肌細(xì)胞進(jìn)入平滑肌細(xì)胞 減輕收縮，從而降低外周阻力直接的血管舒張作用吲達(dá)帕胺雙重作用機(jī)制吲達(dá)帕胺雙重作用機(jī)制利尿利

4、尿作用及舒張血管作用作用及舒張血管作用1. 利尿作用：利尿作用：20%作用于遠(yuǎn)曲小管近端，抑制遠(yuǎn)曲小管皮質(zhì)對鈉的重吸收，從而發(fā)揮2.舒張血管作用：舒張血管作用：高親脂性，80%作用于血管壁，使血管壁對血管加壓胺的高度敏感性恢復(fù) 雙重作用：腎和血管 循環(huán)中游離吲達(dá)帕胺（21%）與血漿蛋白結(jié)合的吲達(dá)帕胺（79%）與血管壁高親脂性結(jié)合PGI2和PGE2合成增加直接血管作用作用于腎遠(yuǎn)曲小管皮質(zhì)部增加尿鈉排泄腎利尿作用血管舒張和抗高血壓作用活性成分從腎臟排出（5%）皮質(zhì)稀釋節(jié)段Na+Mg+K+改善動脈管壁的鈉超載Na+利尿作用正常，從而降低總外周阻力二、二、 /受體阻滯劑受體阻滯劑受體阻滯劑受體阻滯劑阻

5、斷阻斷 1 1受體的作用受體的作用 降低交感活性交感神經(jīng)系統(tǒng)減少腎素分泌腎臟 減慢心率，降低心肌收縮力心肌 阻斷阻斷 1 1受體的作用受體的作用組織、器官組織、器官 阻斷阻斷 2 2受體帶來的副作用受體帶來的副作用 ED風(fēng)險泌尿生殖器官平滑肌氣道阻力增加，加重支氣管哮喘癥狀支氣管平滑肌脂代謝紊亂脂肪組織糖代謝紊亂骨骼肌糖代謝紊亂胰腺糖代謝紊亂肝臟NA釋放突觸前膜間歇性跛行、雷諾氏綜合癥小動脈、靜脈血管收縮，血壓升高血管平滑肌血管收縮，血壓升高冠狀血管阻斷2受體的副作用組織器官-受體阻滯劑治療心血管病的機(jī)制l減慢心率減慢心率l降低交感神經(jīng)張力降低交感神經(jīng)張力l抑制過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高抑制

6、過度、持續(xù)的神經(jīng)激素活性增高l減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）減少心律失常（包括復(fù)雜室性心律失常）l提高心室顫動閾值提高心室顫動閾值l減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積減少心肌耗氧，緩解心肌缺血，縮小梗死面積受體阻滯劑受體阻滯劑注意事項：注意事項：8用藥前心率低于用藥前心率低于5555次次/ /分、分、IIII度或度或IIII度以上房室傳導(dǎo)阻度以上房室傳導(dǎo)阻滯時，不用滯時，不用受體阻滯劑。受體阻滯劑。8停用停用受體阻滯劑可發(fā)生反跳現(xiàn)象，故在缺血性心臟受體阻滯劑可發(fā)生反跳現(xiàn)象，故在缺血性心臟病及高血壓治療中如果必須，應(yīng)逐漸停用。病及高血壓治療中如果必須，應(yīng)逐漸停用。8應(yīng)用應(yīng)用受體阻滯劑

7、后心率下降為藥物的治療作用，但受體阻滯劑后心率下降為藥物的治療作用，但若心率低于若心率低于5050次次/ /分，應(yīng)減量或停藥。分，應(yīng)減量或停藥。8哮喘患者禁用哮喘患者禁用受體阻滯劑，心功能不全、糖尿病、受體阻滯劑，心功能不全、糖尿病、嚴(yán)重的血脂紊亂、周圍血管疾病患者慎用。嚴(yán)重的血脂紊亂、周圍血管疾病患者慎用。 三、三、 鈣拮抗劑鈣拮抗劑 鈣拮抗劑鈣拮抗劑分類分類 二氫吡啶類：硝苯地平、氨氯地平、 非洛地平、尼群地平 苯烷胺類：維拉帕米 氮苯噻嗪類：地爾硫卓DHP-CCB作用的Ca2+通道亞型各種DHP類CCB抑制鈣通道的類型w既往研究成果既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要

8、作用位點(diǎn)二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道w最新進(jìn)展最新進(jìn)展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道改善了單純L-型CCB的缺陷-type-typeT-type在調(diào)節(jié)腎小球內(nèi)壓中起重要作用 部分修訂的數(shù)據(jù)來自 Kidney and hypertension.185 (1996)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)：氨氯地平和硝苯地平通常情況下對出球小動脈的影響較小。N-型Ca2+通道的分布Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802可力洛服用前可力洛服用后可力洛

9、服用前可力洛服用后血壓心率24小時平均白天平均(10:00 20:00)夜晚平均(0:00 6:00)Reference：Ther. Res. 1995; 16: 2697四、四、 RASI（ACEI/ARB）AngII的作用機(jī)制的作用機(jī)制血管緊張素II(AngII)已知的作用最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體分布在人體血管、心臟、腎臟、腦、肺及腎上腺皮質(zhì)介導(dǎo)血管和心肌收縮、垂體激素和醛固酮分泌、水鈉重吸收及細(xì)胞增殖肥大等分布在人體胚胎組織，少量分布于成人的心、腦、腎、腎上腺、生殖器官其生理效應(yīng)與AT1相反，有調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、血管擴(kuò)張、生長抑制作用研究較少ACEI同時作用

10、于同時作用于RAS和和KKS系統(tǒng)，系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用發(fā)揮雙系統(tǒng)保護(hù)作用肽鏈內(nèi)切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受體ACE激肽原激肽釋放酶緩激肽(BK)BK B2 受體 血管舒張一氧化氮前列腺素EDHFtPA無活性肽ACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1 受體血管收縮增殖基質(zhì)形成醛固酮分泌血管擴(kuò)張抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT2受體AT3受體AT4受體ACEI血管緊張素原（肝臟產(chǎn)生）血管緊張素I腎素ACE血管緊張素II緩激肽無活性片斷AT1AT2血管收縮血管平滑肌肥厚促進(jìn)醛固酮分泌導(dǎo)致水鈉潴留交感神經(jīng)激活血管擴(kuò)張參與細(xì)胞生長、修復(fù)與程序性細(xì)胞

11、死亡組織蛋白酶G、胰蛋白酶激肽釋放酶ARB治療高血壓的作用機(jī)制治療高血壓的作用機(jī)制ARB腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）糜蛋白酶組織蛋白酶G降壓藥物應(yīng)用的基本原則降壓藥物應(yīng)用的基本原則小劑量盡量應(yīng)用長效制劑聯(lián)合用藥個體化增加降壓效果又不增加不良反應(yīng)根據(jù)患者具體情況和耐受性及個人意愿或長期承受能力，選擇適合患者的降壓藥物小劑量開始，根據(jù)需要，逐步增加劑量使用每日1次給藥而有持續(xù)24 h降壓作用的長效藥物，以有效控制夜間血壓與晨峰血壓特別注意特別注意w應(yīng)該堅持使用指南推薦使用的降壓藥物w5大類藥物均可作為起始治療藥物使用，并不意味著可以不加選擇地使用藥物，當(dāng)然也不是每類藥物都應(yīng)該有同等即20%機(jī)會作為

12、一線藥物使用w應(yīng)該根據(jù)臨床試驗(yàn)的證據(jù)原則、降壓作用與副作用，選擇對患者最為合適的藥物常用降壓藥種類的臨床選擇常用降壓藥種類的臨床選擇特殊人群降壓治療特殊人群降壓治療聯(lián)合藥物治療的理由聯(lián)合藥物治療的理由單藥降壓效果不理想單藥降壓效果不理想增加降壓療效，降低單藥劑量，相增加降壓療效，降低單藥劑量，相互抵消不良反應(yīng)互抵消不良反應(yīng)不同峰效應(yīng)時間的藥物聯(lián)合可延長不同峰效應(yīng)時間的藥物聯(lián)合可延長降壓時間，平穩(wěn)降壓降壓時間，平穩(wěn)降壓可從不同機(jī)制加強(qiáng)保護(hù)靶器官作用可從不同機(jī)制加強(qiáng)保護(hù)靶器官作用聯(lián)合治療的循證證據(jù)聯(lián)合治療的循證證據(jù)+Number at risk氨氯地平 培哚普利 96399475 9337 916

13、8 8966 7863阿替洛爾 芐氟噻嗪 96189470 9290 9083 8858 77430.01.02.03.04.05.0Years0.01.02.03.04.05.0HR = 0.90 (0.79-1.02)p = 0.1052阿替洛爾阿替洛爾 芐氟噻嗪芐氟噻嗪(No. of events =474)氨氯地平氨氯地平 培哚普利培哚普利(No. of events = 429)%主要終點(diǎn): 非致死MI致死CHD10%ACCOMPLISH 研究研究wACCOMPLIS 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Ther

14、apy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一個大型、隨機(jī)、比較兩種聯(lián)合治療方案對CVD發(fā)生率和死亡率的臨床試驗(yàn)?；€基線控制率控制率37.237.9ACEI / HCTZN=5733控制率控制率(%)CCB / ACEIN=571310203040506070809078.581.7P0.001 隨訪隨訪30月時月時對照組為 140/90 mmHg累積事件發(fā)生率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20% Risk Reduction到達(dá)首發(fā)到達(dá)首發(fā)CV事件的時間事件的時間 (天天)p = 0ACEI /

15、HCTZCCB / ACEI650526.0002中期 數(shù)據(jù) Mar 0820%鈣拮抗劑鈣拮抗劑ACEI阻滯劑阻滯劑ARB噻嗪類噻嗪類利尿劑利尿劑阻滯劑阻滯劑ESC/ESH 2007鈣拮抗劑鈣拮抗劑噻嗪類噻嗪類利尿劑利尿劑阻滯劑阻滯劑ARBACEIJSH 2009Hypertens Res 2009; 32: 3107.聯(lián)合治療的變遷聯(lián)合治療的變遷聯(lián)合治療方案推薦參考聯(lián)合治療方案推薦參考明確優(yōu)化的聯(lián)合治療方案的推薦明確優(yōu)化的聯(lián)合治療方案的推薦提出固定配比復(fù)方是治療的新趨勢提出固定配比復(fù)方是治療的新趨勢 確診高血壓確診高血壓 血壓160/100mmHg 低?；颊?血壓血壓160/100mmHg

16、；血壓超過目標(biāo)水平20/10mmHg; 高?；颊撸ò樾哪X血管病或糖尿?。ο蟮谝徊降诙降谌阶ⅲ篈：ACEI或ARB；B：受體阻滯劑；C：二氫吡啶類鈣通道阻滯劑；D：噻嗪類利尿劑； : 受體阻滯劑。 ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體阻滯劑；F：低劑量固定復(fù)方制劑。第一步均為小劑量開始，藥物治療后血壓未達(dá)標(biāo)者，可使原藥基礎(chǔ)上加量或另加一種降壓藥，如血壓達(dá)標(biāo)，則維持用藥；第二步也是如此。聯(lián)合治療單藥治療降壓治療流程降壓治療流程w處方臨時聯(lián)合處方臨時聯(lián)合w固定劑量聯(lián)合固定劑量聯(lián)合處方聯(lián)合治療優(yōu)缺點(diǎn)處方聯(lián)合治療優(yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn) 靈活性好，個體化治療靈活性好，個體化治療 缺點(diǎn)缺點(diǎn)影響依從性影響依從性 降壓指南一致推薦SPC固定復(fù)方制劑固定復(fù)方制劑w優(yōu)點(diǎn)：簡化治療，提高治療依從性優(yōu)點(diǎn)：簡化治療，提高治療依從性w缺點(diǎn)：劑量調(diào)整不如單藥方便、靈活缺點(diǎn)：劑量調(diào)整不如單藥方便、靈活 目前進(jìn)口藥價相對較高目前進(jìn)口藥價相對較高國產(chǎn)復(fù)方降壓藥國產(chǎn)復(fù)方降壓藥w新型長效降壓藥優(yōu)于傳統(tǒng)的短效藥物，但這并