影響因素試驗在藥物研發(fā)中的作用及其關(guān)注點

1、20061130 欄目 化藥藥物評價>>化藥質(zhì)量控制 標(biāo)題 影響因素試驗在藥物研發(fā)中的作用及其關(guān)注點 作者 成海平 高建青 霍秀敏 部門 正文內(nèi)容 審評三部   成海平  高建青  霍秀敏    一、前言    作為穩(wěn)定性研究重要組成部分之一的影響因素試驗，在藥品研發(fā)過程中如處方組成合理性評價、質(zhì)量研究中分析方法的可行性判斷、上市藥品包裝材料的選擇和貯藏條件的確定等方面起著重要作用，但目前影響因素試驗的重要性經(jīng)常未得到足夠的認(rèn)識，或甚至被忽視，如有的研發(fā)者把影響因素試驗當(dāng)成了作業(yè)式的

2、任務(wù)而去完成，目的不明確；有的研發(fā)者對影響因素內(nèi)容不甚了解，如在什么情況下應(yīng)該進(jìn)行凍融試驗、配伍試驗；更有的認(rèn)為申報已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品不需要進(jìn)行影響因素試驗，等等。由于存在這些不正確、不合理的認(rèn)識，使研發(fā)工作不到位，如處方組成不合理，加速試驗、長期試驗設(shè)計不科學(xué)等，給研發(fā)和審評帶來資源上的浪費和損失。因此，為了使研發(fā)者對影響因素試驗的目的和意義有充分的理解和認(rèn)識，本文基于影響因素的目的，闡述影響因素試驗在藥物研發(fā)過程中的作用，著重分析目前已有制劑申報資料中經(jīng)常存在的問題，并對影響因素試驗過程中的部分共性問題進(jìn)行集中討論，以期給研發(fā)者有所參考。    二、影響因素試

3、驗的目的和類別    影響因素試驗是在劇烈條件下進(jìn)行的，其目的了解影響藥物穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝的篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時為加速試驗和長期試驗應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。    影響因素試驗除了通常進(jìn)行的高溫、高濕和光照三個試驗外，必要時基于藥物性質(zhì)、劑型特點、臨床用途等，還要進(jìn)行凍融試驗、配伍試驗，進(jìn)行低濕試驗，還要考察pH值、氧、低溫等試驗對藥物質(zhì)量的影響。影響因素各種試驗均是從不同的角度、不同的層面考察和探討藥物的穩(wěn)定性，保證上市藥

4、品的質(zhì)量穩(wěn)定。    三、影響因素試驗的作用和申報資料存在問題分析    1、影響因素試驗的作用    基于影響因素試驗?zāi)康?，它主要有以下幾個方面的作用：    （1）可以了解藥物固有的穩(wěn)定性    眾所周知，原料藥進(jìn)行影響因素試驗可以了解和獲悉原料藥對于光、熱、濕的穩(wěn)定性信息。對于制劑來說，同樣可以了解原料藥制劑后的穩(wěn)定性，如乳膏劑中的輔料對主藥的保護(hù)程度，是否需要避光等信息。但制劑的影響因素試驗又區(qū)別于原料藥，常見的高溫、高濕或光照試驗對于部

5、分制劑可能沒有太大的實際意義，如小水針劑本身為水溶液，帶著玻璃安瓿包裝進(jìn)行高濕試驗沒有意義，去了包裝考察高濕更沒有意義；乳膏本身為半固體制劑，沒有必要進(jìn)行除去內(nèi)包裝的高濕試驗。    （2）可以為處方工藝的篩選提供依據(jù)，驗證處方組成的合理性，生產(chǎn)工藝的可行性和穩(wěn)定性。    原料藥自身穩(wěn)定性特點在一定程度上決定了藥物的劑型，同時也決定了制劑的處方組成和生產(chǎn)工藝條件參數(shù)。例如，對于易氧化的原料藥，制劑時通常需加入抗氧劑或需通氮氣除氧；對酸堿敏感的原料藥，需確定合適的pH值范圍；對溫度敏感的原料藥，需選擇合適的滅菌方法和滅菌條件；特別是通

6、過影響因素試驗可以考察新處方主藥與輔料之間是否發(fā)生了相互作用，以及輔料之間是否發(fā)生了相互作用，等等。    （3）可以選擇合理的包裝材料和容器，確定初步的貯藏條件。    影響因素試驗可以了解制劑受光、熱、濕、氧等因素的影響程度，從而根據(jù)制劑的穩(wěn)定性，選擇和確定包裝、貯藏條件，保證藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性。如對光敏感的制劑應(yīng)采用能避光的材料制成內(nèi)包裝，并在暗處貯藏；對高溫敏感的藥物，在貯藏過程中應(yīng)避免接觸到高溫，    （4）為加速試驗和長期試驗條件的確定提供依據(jù)    如果影響因素

7、試驗結(jié)果表明，制劑在高溫60、40條件下樣品發(fā)生顯著變化，那么加速試驗的考察溫度不應(yīng)采用常規(guī)的40條件而應(yīng)適當(dāng)降低溫度，長期試驗溫度也應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整。如通過影響因素試驗發(fā)現(xiàn)注射用克拉維酸鉀對溫度敏感，那么有的研發(fā)者加速試驗采用25、長期試驗采用6，具有一定的合理性。    （5）可以了解藥物可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為分析方法的選擇提供依據(jù)。    藥物在放置過程中會發(fā)生降解，而影響因素試驗就是使藥物在一個劇烈的條件如高溫、光照等發(fā)生降解，考察藥物可能的降解產(chǎn)物，通過對降解產(chǎn)物的定性或定量，可以了解藥物的降解途徑。當(dāng)然，檢測和定量全部降

8、解產(chǎn)物需要采用合適的分析方法，這也是判斷有關(guān)物質(zhì)檢查方法可行性的依據(jù)，是其方法學(xué)研究中的重要組成部分之一。    以上系統(tǒng)分析了影響因素試驗在處方工藝、質(zhì)量研究、上市時的包裝選擇和上市后的貯藏條件確定上的所起的作用，希望大家根據(jù)研究目的，確定需要進(jìn)行的具體試驗，全面分析，綜合判斷，獲取信息，保證藥品的質(zhì)量。但目前在審評過程中也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)影響因素試驗的設(shè)計、條件的設(shè)置等方面還存在著問題和不足，下面將舉例詳細(xì)說明。    2、制劑影響因素試驗存在問題的分析    如上所述，制劑的影響因素試驗需綜合藥物的性質(zhì)、劑

9、型、臨床特點等，采用具體問題具體分析的方法，確定具體試驗項目、內(nèi)容和條件，而采用簡單照搬方法是工作中經(jīng)常犯錯誤的原因之所在，下面將審評工作發(fā)現(xiàn)的常見問題歸納如下：    （1）考察指標(biāo)不全面    像性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等直接反映藥物變化或降解情況的一般考察指標(biāo)都會列入考察項目中，但與具體品種、具體劑型密切相關(guān)的關(guān)鍵指標(biāo)卻往往被忽視、被丟失，這是試驗過程中經(jīng)常發(fā)生的事情，需引起充分關(guān)注。如粉針通常在臨床上需與輸液配伍使用，而對于溶解度低的主藥，不檢查配伍后不溶性微粒是否符合要求。當(dāng)與葡萄糖注射液進(jìn)行配伍試驗時，未考察5羥甲基糠醛的

10、變化情況；易發(fā)生分子間、分子內(nèi)縮合的藥物如內(nèi)酰胺類藥，未考察聚合物含量如何變化；在進(jìn)行低溫凍融試驗時，難溶性藥物有可能析出，但未考察主藥析出后的溶解情況；考察濕度對固體制劑片劑、膠囊和顆粒等影響時，不提供吸濕增重數(shù)據(jù)，從而不能了解水分的變化情況。    （2）試驗條件的設(shè)置不合理    如乳膏等半固體制劑，指導(dǎo)原則中已經(jīng)明確說明宜采用30條件進(jìn)行試驗，部分研發(fā)者仍采用常規(guī)的40條件，使乳膏劑有可能發(fā)生破乳，試驗失去意義。    （3）試驗過程中外界因素控制不嚴(yán)格    盡管在

11、進(jìn)行一項影響因素試驗時控制外界因素的干擾難度大，但為了反映和達(dá)到試驗的目的，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧ν饨绺蓴_因素進(jìn)行控制。而往往這方面考慮欠缺。如乳膏進(jìn)行光照試驗時，應(yīng)采取措施如冷藏和/或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化如蒸發(fā)、熔化所造成的影響最小。若不采取措施控制外界溫度，隨著光照時間的延長樣品的溫度升高，試驗結(jié)果不能反映光照對藥物的影響。    （4）影響因素試驗的種類設(shè)置不全面   影響因素試驗的種類很多，不同的試驗對保證藥品質(zhì)量都起著重要作用。如難溶性藥物制成溶液劑時未進(jìn)行低溫凍融試驗，就不能保證上市后的穩(wěn)定性；采用半通透性材料制成的包裝容器

12、盛裝液體時，不考察低濕條件下藥物的穩(wěn)定性，尤其是在變更包材的補充申請中常遇到的現(xiàn)象，。非PVC多層共擠膜包裝、盛裝液體制劑的塑料瓶等，它們均是采用半通透性材料制成內(nèi)包裝，在穩(wěn)定性研究中不考察低濕條件下樣品的穩(wěn)定性，就不知道在低濕條件下水分是否透過容器發(fā)生丟失，主藥濃度是否變化。    （5）已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品不進(jìn)行影響因素試驗    由于難以獲悉已批準(zhǔn)上市藥品處方中輔料的具體種類和用量，因此申報品種的處方組成是否合理，工藝是否可行，如抗氧劑的保護(hù)程度，pH范圍的合理性等，均需通過影響因素試驗進(jìn)行考察，判斷申報品種的處方工藝合理性。反之，

13、不進(jìn)行影響因素試驗將會直接影響到已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品處方工藝的合理性。    四、共性問題的討論    1、關(guān)于試驗樣品包裝的選擇    進(jìn)行影響因素試驗時帶不帶包裝應(yīng)基于試驗的目的。不帶內(nèi)包裝直接進(jìn)行影響因素試驗是考察藥物固有的穩(wěn)定性，從而可以選擇合適的包裝材料和貯藏條件，同時篩選處方工藝的合理性；帶包裝是為了驗證包裝對藥品的保護(hù)程度，證明所選擇包裝的合理性。    一般地，影響因素試驗先采用不帶包裝進(jìn)行試驗，但當(dāng)實驗結(jié)果表明樣品不穩(wěn)定時，那么，需采用包裝，包括內(nèi)包裝、外包裝，

14、以說明所用包裝材料是否合適。如果帶包裝進(jìn)行影響因素試驗時表明樣品仍不穩(wěn)定，那么，需重新選擇包裝材料，或重新篩選處方工藝。在進(jìn)行一項影響因素實驗時，有時為了排除其他因素的干擾，需帶包裝進(jìn)行試驗。例如，做注射劑的強光照射試驗時，安瓿本身是透光的，可以不去除內(nèi)包裝，這樣還可以防止氧氣對藥物的破壞（有些注射劑是需充氮以增加穩(wěn)定性），排除其它因素對試驗的影響。同樣西林瓶也是透光的，只要讓樣品受到強光照射（如倒放，不帶標(biāo)簽），也可不去除內(nèi)包裝。總之，做某一項影響因素試驗時，是否去除包裝，最終取決于試驗的目的。    2、關(guān)于配伍試驗考察時間、取樣點及檢測指標(biāo)設(shè)置的考慮

15、0;   部分制劑，像小針、粉針在臨床上需與其它輸液配伍后使用，配伍后藥物是否發(fā)生了沉淀、聚集等，是否發(fā)生了主藥與輸液之間的相互反應(yīng)，針對這些可能發(fā)生的情況，需進(jìn)行配伍試驗，以考察藥物與輸液配伍后的穩(wěn)定性。    一般情況下，配伍試驗需考察8小時內(nèi)樣品的穩(wěn)定性。取樣點的設(shè)置通常為0.5、1、2、4、6、8小時。如果樣品在4小時測定結(jié)果不穩(wěn)定，也就是發(fā)生了顯著變化，而2小時內(nèi)穩(wěn)定，那么必須在說明書上明確注明，樣品應(yīng)在配伍后2小時內(nèi)滴完，以保證藥物的穩(wěn)定性，保證臨床用藥的安全。    部分水針劑、粉針主藥含量很低，進(jìn)行

16、配伍試驗時，再稀釋到一定量溶媒中，含量更低，故建議采用檢測靈敏度較高的儀器進(jìn)行含量測定。而不進(jìn)行含量測定想通過其它指標(biāo)進(jìn)行控制含量是難以反映藥物質(zhì)量的變化，因為在穩(wěn)定性考察指標(biāo)中含量測定是非常重要的指標(biāo)，它直接反應(yīng)了藥品質(zhì)量的變化。    3、關(guān)于低溫和凍融試驗的意義及兩者之間關(guān)系的認(rèn)識    藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到較低的溫度，在這種條件下，藥品質(zhì)量一旦發(fā)生變化，直接影響到臨床用藥的安全性。因此，低溫試驗、凍融試驗就是考察藥物在較低溫度條件下的穩(wěn)定性，從而在運輸、貯藏、使用過程中對外界條件的變化引起足夠的關(guān)注。例如，注

17、射劑在較低的溫度下有可能引起析晶，那么就需要進(jìn)行低溫凍融試驗，考察藥品在較低溫度下的穩(wěn)定性。    進(jìn)行低溫試驗或凍融試驗主要是根據(jù)藥品在運輸、貯存或使用過程中可能會遇到的溫度而確定。如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以上，一般進(jìn)行低溫試驗；如果藥品在運輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在冰點以下，一般進(jìn)行凍融試驗。    4、關(guān)于對溫度敏感藥物進(jìn)行影響因素試驗的考慮    如果藥物在進(jìn)行高溫60、40影響因素試驗時發(fā)生顯著變化，結(jié)果已經(jīng)表明，樣品對溫度敏感，那么，沒有必要再繼續(xù)降低溫度進(jìn)行影響因素試驗，而在進(jìn)行加速試驗時就應(yīng)該考慮在30或更低溫度條件下，長期試驗也應(yīng)該選擇更低的溫度。    5、關(guān)于高溫和高濕兩種試驗設(shè)計的考慮    通常高溫包括60、40，高濕包括RH75%、90%，如果高溫60，高濕RH90%試驗結(jié)果表明，樣品穩(wěn)定，那么