骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí).總結(jié)

1、骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2014 年版）2014-12-26 09:58來(lái)源：丁香園作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)字體大小-|+骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes， MDS) 是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML) 轉(zhuǎn)化。為進(jìn)一步提高我國(guó)MDS 的診治水平，中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)在骨髓增生異常綜合征診斷與治療專家共識(shí)（2012 ）的基礎(chǔ)上，結(jié)合近年來(lái)MDS 領(lǐng)域的最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況，達(dá)成以下共識(shí)。一、診斷1診斷標(biāo)準(zhǔn)： MDS診斷需滿足兩

2、個(gè)必要條件和一個(gè)確定標(biāo)準(zhǔn)。(1) 必要條件：持續(xù)一系或多系血細(xì)胞減少：紅細(xì)胞(HGB<110 g/L) 、中性粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1.5× 109 /L 、血小板 (PLT<100 × 10 9 /L)；排除其他可以導(dǎo)致血細(xì)胞減少和發(fā)育異常的造血及非造血系統(tǒng)疾患。(2) 確定標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)育異常：骨髓涂片中紅細(xì)胞系、粒細(xì)胞系、巨核細(xì)胞系中發(fā)育異常細(xì)胞的比例 10%；環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞占有核紅細(xì)胞比例15%；原始細(xì)胞：骨髓涂片中達(dá)5% 19% ； MDS常見(jiàn)染色體異常。(3) 輔助標(biāo)準(zhǔn)：流式細(xì)胞術(shù)檢查結(jié)果顯示骨髓細(xì)胞表型異常，提示紅細(xì)胞系和（或）髓

3、系存在單克隆細(xì)胞群；遺傳學(xué)分析提示存在明確的單克隆細(xì)胞群；骨髓和 （或） 外周血中祖細(xì)胞的CFU （ ±集簇）形成顯著和持久減少。當(dāng)患者符合必要條件、未達(dá)確定標(biāo)準(zhǔn)（不典型的染色體異常、發(fā)育異常細(xì)胞< 10% 、原始細(xì)胞比例 4% 等）、存在輸血依賴的大細(xì)胞性貧血等常見(jiàn)MDS臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)高度疑似MDS時(shí)，應(yīng)進(jìn)行MDS輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)的檢測(cè)。符合者基本為伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此類患者診斷為高度疑似MDS 。若輔助檢測(cè)未能夠進(jìn)行，或結(jié)果呈陰性， 則對(duì)患者進(jìn)行隨訪，或暫時(shí)歸為意義未明的特發(fā)性血細(xì)胞減少癥（idiopathic cytopenia of undetermin

4、ed significance,ICUS)。部分ICUS可逐漸發(fā)展為典型MDS ，因此應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，隨訪過(guò)程中如患者出現(xiàn)典型的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，即使仍然缺乏原始細(xì)胞增加及細(xì)胞發(fā)育異常的表現(xiàn)，應(yīng)診斷為MDS 。2MDS的鑒別診斷： MDS的診斷依賴于骨髓細(xì)胞分析中所發(fā)現(xiàn)細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、原始細(xì)胞比例升高和細(xì)胞遺傳學(xué)異常。MDS的診斷一定程度上仍然是排除性診斷，應(yīng)首先排除其他可能導(dǎo)致反應(yīng)性血細(xì)胞減少或細(xì)胞發(fā)育異常的因素或疾病，常見(jiàn)需要與MDS鑒別的因素或疾病包括：維生素B12和葉酸缺乏；接受細(xì)胞毒性藥物、細(xì)胞因子治療或接觸有血液毒性的化學(xué)制品或生物制劑等；慢性病性貧血（感染、非感染性炎癥或腫瘤

5、）、慢性肝病、 HIV 感染；自身免疫性血細(xì)胞減少、甲狀腺功能減退或其他甲狀腺疾??；重金屬中毒、過(guò)度飲酒；其他可累及造血干細(xì)胞的疾病，如再生障礙性貧血、原發(fā)性骨髓纖維化（尤其需要與伴有纖維化的 MDS 相鑒別）、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病 (LGL) 、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥 (PNH) 、急性白血病 尤其是伴有血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)的患者或急性髓系白血病及其他先天性或遺傳性血液病（如先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血、遺傳性鐵粒 (AML)-M7幼細(xì)胞性貧血、 先天性角化不良、 范可尼貧血、 先天性中性粒細(xì)胞減少癥和先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血等）。3MDS 的診斷方法： MDS 態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)檢

6、測(cè)技術(shù)是診斷依賴于多種實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)的綜合使用，其中骨髓細(xì)胞形MDS診斷的核心。MDS的主要診斷方法見(jiàn)表1。4細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測(cè)：MDS患者外周血和骨髓的形態(tài)學(xué)異常分為兩類：原始細(xì)胞比例增高和細(xì)胞發(fā)育異常。其中原始細(xì)胞可分為 2 型： I 型為無(wú)嗜天青顆粒的原始細(xì)胞；型為含有嗜天青顆粒但未出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)的原始細(xì)胞， 出現(xiàn)核旁高爾基區(qū)者則判斷為早幼粒細(xì)胞。典型的 MDS 患者，發(fā)育異常細(xì)胞占相應(yīng)系列細(xì)胞的比例 10%。擬診 MDS 患者均應(yīng)進(jìn)行骨髓鐵染色計(jì)數(shù)環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞，其定義為幼紅細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)藍(lán)色顆粒在 5 顆以上且圍繞核周 1/3 以上者。所有懷疑為MDS的患者均應(yīng)接受骨髓病理活檢，通常在髂

7、后上棘取骨髓組織，長(zhǎng)度不少于 1.5 cm 。骨髓病理活檢有助于排除其他可能導(dǎo)致血細(xì)胞減少的因素或疾病，并提供患者骨髓內(nèi)細(xì)胞增生程度、 巨核細(xì)胞數(shù)量、 原始細(xì)胞群體、 骨髓纖維化及腫瘤骨髓轉(zhuǎn)移等重要信息。懷疑為 MDS 的患者建議進(jìn)行 Gomori 銀染色和原位免疫組化(immunohisto-chemical，IHC) ，常用的檢測(cè)標(biāo)志包括CD34 、MPO 、GPA 、CD61 、CD42 、CD68 、 CD20和CD3.5細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)：所有懷疑MDS的患者均應(yīng)進(jìn)行染色體核型檢測(cè)，通常需分析 20 個(gè)骨髓細(xì)胞的中期分裂象，并按照人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際命名體制(ISCN)2013 進(jìn)行核型描

8、述。 40% 60%的 MDS患者具有非隨機(jī)的染色體異常，其中以- 5/5 q- 、 - 7/7q- 、 +8 、20q-和 -Y 最為多見(jiàn)。MDS患者常見(jiàn)的染色體異常中，部分異常具有特異性診斷價(jià)值，包括- 7/7q- 、 - 5/5q- 、i(17q)/t (17p) 、- 13/13q- 、llq- 、12p-/t (12p) 、9q- 、idic (X) (q13) 、t(11;16) (q23;p13.3)、t (3;21) (q26.2; q22.1)、 t(1;3)(p36.3; q21.2)、 t(2; 11)(p21;q23)、inv (3) (q21;q26.2)和 t(6;

9、9)(p23;q34)。而 +8 、 20q-和 -Y 亦可見(jiàn)于再生障礙性貧血及其他非克隆性血細(xì)胞減少疾病，部分伴有單純+8 、 20q- 或 -Y 的患者免疫抑制治療有效，且長(zhǎng)期隨訪未出現(xiàn)提示MDS的形態(tài)學(xué)依據(jù)。形態(tài)學(xué)未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)（一系或多系細(xì)胞發(fā)育異常比例<10% ）、但同時(shí)伴有持續(xù)性血細(xì)胞減少的患者，如檢出具有MDS診斷價(jià)值的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，應(yīng)診斷為MDS不能分類 (MDS-U) 。應(yīng)用針對(duì) MDS 常見(jiàn)異常的組套探針進(jìn)行FISH檢測(cè)，可提高部分MDS 患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常檢出率。因此，對(duì)疑似MDS者，骨髓干抽、無(wú)中期分裂相、分裂相質(zhì)量差或可分析中期分裂相<20 個(gè)時(shí)，可進(jìn)行 F

10、ISH 檢測(cè)，通常探針應(yīng)包括： Sq31 、CEP7 、7q31 、CEP8 、20q 、 CEPY和 p53 。6流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)：目前尚未發(fā)現(xiàn)MDS 特異性的抗原標(biāo)志或標(biāo)志組合，但流式細(xì)胞術(shù)對(duì)于低危 MDS與非克隆性血細(xì)胞減少癥的鑒別診斷有應(yīng)用價(jià)值。對(duì)于無(wú)典型形態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)、 無(wú)法確診 MDS的患者， 流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)有 3 個(gè)異常抗原標(biāo)志， 提示 MDS的可能。7分子遺傳學(xué)檢測(cè)：?jiǎn)魏塑账岫鄳B(tài)性微陣列(SNP-array)等基因芯片技術(shù)可以在多數(shù)MDS 患者中檢測(cè)出 DNA拷貝數(shù)異常和單親二倍體，從而進(jìn)一步提高M(jìn)DS患者細(xì)胞遺傳學(xué)異常的檢出率。在有條件的單位，SNP-array可作為常規(guī)

11、核型分析的有益補(bǔ)充。隨著基因芯片、第二代基因測(cè)序等高通量技術(shù)的廣泛應(yīng)用，多數(shù)MDS 患者中可檢出體細(xì)胞性基因突變， 常見(jiàn)突變包括 TET2 、RUNX1 、ASXL1 、DNMT3A 、EZH2 、N-RAS/K-RAS、SF381 等。對(duì)常見(jiàn)基因突變進(jìn)行檢測(cè)對(duì)于MDS的診斷有潛在的應(yīng)用價(jià)值。二、分型建議1FAB 分型： 1982 年 FAB 協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的MDS分型體系（表 2），主要根據(jù) MDS患者外周血和骨髓細(xì)胞發(fā)育異常的特征，特別是原始細(xì)胞比例、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞比例、 Auer 小體及外周血單核細(xì)胞數(shù)量， 將 MDS 分為 5 型：難治性貧血(refractoryanemia

12、 ， RA) 、環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血（RA with ringed sideroblasts， RAS ）、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RA with excess blasts， RAEB) 、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型 (RAEB in transformation ，RAEB-t) 、慢性粒一單核細(xì)胞白血病(chronicmyelomonocytic leukemia， CMML) 。2WHO (2008)分型：1997年 WHO開(kāi)始修訂MDS的 FAB分型方案。 2008年 WHO推出了修訂的MDS分型方案(WH0 2008) （表3 ）。目前， WH0 2008分型已被廣泛

13、接受， MDS患者均應(yīng)按照WH0 2008分型方案進(jìn)行診斷分類。與 FAB分型相比，主要包括以下變化：將診斷AML的骨髓原始細(xì)胞比例閾值由30%降至20% ，將RAEB-t亞型并入AML ；增加了難治性血細(xì)胞減少伴單系發(fā)育異常的亞型 (RCUD) ；將CMML劃分入1 個(gè)新的髓系腫瘤類別MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN) ；增加1 個(gè)以環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞分為RAEB-15q- 為分類特征的亞類：伴有單純5q- 的 MDS; 將伴有多系發(fā)育異常的(RCMD-RS)歸人RCMD ；根據(jù)外周血和骨髓的原始細(xì)胞比例將RAEB和 RAEB-2 。三、預(yù)后分組1國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS) ：IPSS基于FAB

14、分型，可評(píng)估患者的自然病程。危險(xiǎn)度的分級(jí)根據(jù)以下 3 個(gè)因素確定：原始細(xì)胞百分比、血細(xì)胞減少的程度和骨髓的細(xì)胞遺傳學(xué)特征（表 4）。2修訂的 IPSS(IPSS-R) ： 2012年， MDS預(yù)后國(guó)際工作組依據(jù)5 個(gè) MDS 數(shù)據(jù)庫(kù)，共7012 例 MDS 患者的研究結(jié)果，對(duì)IPSS預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行了修訂，對(duì)染色體核型、骨髓原始細(xì)胞數(shù)和血細(xì)胞減少程度進(jìn)行了細(xì)化分組積分（表 5 ）。核型分析結(jié)果是 IPSS-R 分類最重要的參數(shù)，共分為5 個(gè)級(jí)別。3基于 WHO 分類的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(WPSS) ：紅細(xì)胞輸注依賴及鐵超負(fù)荷不僅導(dǎo)致器官損害， 也可直接損害造血系統(tǒng)功能，從而可能影響MDS 患者的自然

15、病程。 2011年修訂的WPSS 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)將評(píng)分依據(jù)中的紅細(xì)胞輸注依賴改為血紅蛋白水平。WPSS作為一個(gè)時(shí)間連續(xù)性的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，可在患者病程中的任何階段對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)估（表6）。四、治療MDS 患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個(gè)體化。應(yīng)根據(jù)MDS 患者的預(yù)后分組，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選擇治療方案。MDS 患者可按預(yù)后分組系統(tǒng)分為兩組：相對(duì)低危組 （ IPSS- 低危組、 中危 -1組，IPSS-R-極低危組、低危組和中危組， WPSS-極低危組、 低危組和中危組） 和相對(duì)高危組 （ IPSS-中危 -2 組、高危組， IPSS-R- 中危組、高危組和極高

16、危組，WPSS- 高危組和極高危組）。IPSS-R- 中危組患者根據(jù)其他預(yù)后因素如發(fā)病年齡、體能狀況、 血清鐵蛋白水平和LDH水平?jīng)Q定采取相對(duì)低危組或相對(duì)高危組方案，且對(duì)低危方案療效不佳者亦可采用高危組治療方案。低危組 MDS 患者的治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量（圖1 ），高危組MDS治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和治愈（圖2 ）。1支持治療：支持治療最主要目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量。包括輸血、GM-CSF和祛鐵治療。EPO 、 G-CSF或(1) 成分輸血：一般在 HGB<60 g/L 或伴有明顯貧血癥狀時(shí)可給予紅細(xì)胞輸注。患者為老年、機(jī)體代償能力受限、需氧量增加時(shí)，可放寬輸注指征

17、。PLT<10x 109/L或有活動(dòng)性出血時(shí)，應(yīng)給予血小板輸注。(2) 造血生長(zhǎng)因子： G-CSF/GM-CSF 推薦用于中性粒細(xì)胞缺乏且伴有反復(fù)或持續(xù)性感染的MDS患者。輸血依賴的相對(duì)低危組MDS患者可采用EPO± G-CSFU/L和紅細(xì)胞輸注依賴較輕（每月<4 U ）的MDS患者治療，治療前EPO水平EPO治療反應(yīng)率更高。<500(3) 祛鐵治療：接受輸血治療、特別是紅細(xì)胞輸注依賴患者，可出現(xiàn)鐵超負(fù)荷，并導(dǎo)致輸血依賴 MDS 患者的生存期縮短。此外，鐵超負(fù)荷亦可導(dǎo)致接受異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)的 MDS患者生存率下降。因此，對(duì)于紅細(xì)胞輸注依賴的

18、患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清鐵蛋白 (SF) 水平、累計(jì)輸血量和器官功能（心、肝、胰腺），評(píng)價(jià)鐵超負(fù)荷程度。祛鐵治療可有效降低 SF 水平及器官中的鐵含量。SF>1000 ug/L的 MDS患者可接受祛鐵治療。 常用的祛鐵藥物有去鐵胺和地拉羅司等。2免疫調(diào)節(jié)治療：常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺(thalidomide)和來(lái)那度胺(lenalidomide)等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長(zhǎng)期應(yīng)用沙利度胺治療后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。對(duì)于伴有5q-的 IPSS- 低?；蛑形?1 組 MDS 患者，如存在輸血依賴性貧血、且對(duì)細(xì)胞因子治療效果不佳，

19、可應(yīng)用來(lái)那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，生存期延長(zhǎng)。來(lái)那度胺的常用劑量為10 mg/d x 21d ， 28d為1 個(gè)療程。伴有 5q- 的 MDS患者，如出現(xiàn)下列情況不建議應(yīng)用來(lái)那度胺：骨髓原始細(xì)胞比例>5% ；復(fù)雜染色體異常；IPSS- 中危 2 或高危組；檢出p53基因突變。3去甲基化藥物：常用的去甲基化藥物包括5-阿扎 -2- 脫氧胞苷（ decitabine，地西他濱）和5- 阿扎胞苷(azacitidine ， AZA) 。去甲基化藥物可應(yīng)用于相對(duì)高危組MDS 患者，與支持治療組相比，去甲基化藥物治療組可降低患者向AML 進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善生存。

20、相對(duì)低危組 MDS 患者如出現(xiàn)嚴(yán)重血細(xì)胞減少和（或）輸血依賴，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善血細(xì)胞減少、減輕或脫離輸血依賴。(1) 地西他濱：推薦劑量為20 mg?m -2?d-1x5 d ，28 d 為 1 個(gè)療程。推薦MDS患者接受地西他濱治療 4 6個(gè)療程后評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。(2)AZA:推薦用法為75 mg m -2?d -1 x7d ，皮下注射或靜脈輸注， 28d 為 1療程。 接受 AZA治療的MDS 患者，首次獲得治療反應(yīng)的中位時(shí)間為3 個(gè)療程， 約 90%治療有效的患者在 6 個(gè)療程內(nèi)獲得治療反應(yīng)。因此，推薦 MDS 患者接受 AZA 治療 6 個(gè)療程后評(píng)價(jià)治

21、療反應(yīng)，有效患者可持續(xù)使用。4 化療：相對(duì)高危組尤其是原始細(xì)胞比例增高的患者預(yù)后較差，化療是其治療方式之一，但標(biāo)準(zhǔn) AML 誘導(dǎo)方案完全緩解率低、緩解時(shí)間短，且高齡患者常難以耐受，小劑量阿糖胞苷的緩解率亦僅有30%左右。預(yù)激方案為小劑量阿糖胞苷（10 mg/m 2，每12 h1次，皮下注射， x14 d ）基礎(chǔ)上加用G-CSF ，并聯(lián)合阿克拉霉素或高三尖杉酯堿或去甲氧柔紅霉素。預(yù)激方案在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于相對(duì)高危組MDS患者，治療相對(duì)高危組MDS患者的完全緩解率可達(dá)40% 60% ，且老年或身體機(jī)能較差的患者對(duì)預(yù)激方案的耐受性優(yōu)于常規(guī)AML化療方案。5allo-HSCT:allo-HSCT是目前唯

22、一能根治MDS的方法，造血干細(xì)胞來(lái)源包括同胞全相合供者、非血緣供者和單倍型相合血緣供者。allo-HSCT 的適應(yīng)證：年齡<65 歲、相對(duì)高危組 MDS 患者；年齡 <65 歲、伴有嚴(yán)重血細(xì)胞減少、經(jīng)其他治療無(wú)效的中低危患者。擬行allo-HSCT的患者，如骨髓原始細(xì)胞 5%，在等待移植的過(guò)程中可應(yīng)用化療或聯(lián)合去甲基化藥物橋接allo-HSCT ，但不應(yīng)該耽誤移植的進(jìn)行。6免疫抑制治療 (IST) ：IST即抗胸腺細(xì)胞球蛋白單藥或聯(lián)合環(huán)孢素治療，可考慮用于具備下列條件的患者： 60 歲的 IPSS低?；蛑形?1 、骨髓原始細(xì)胞比例<5% 或骨髓增生低下、正常核型或單純+8 、存在輸血依賴、 HLA-DR15或存在 PNH克隆。五、療效和隨訪MDS 國(guó)際工作組 (International Working Group， IWG)于 2000年提出國(guó)際統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)， 2006 年又進(jìn)一步修訂，使不同臨床治療方案結(jié)果間具有可比性。MDS 的治療反應(yīng)包括以下四種類型：改變疾病的自然病程、細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)、血液