第二例植物藥獲批的啟發(fā)

1、FDA第二例植物藥獲批 中藥FDA注冊(cè)的新啟發(fā) 2012年12月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)植物藥Crofelemer（商品名為Fulyzaq）上市，成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第二例植物藥，同時(shí)也是第一例口服植物藥。Crofelemer的獲批，標(biāo)志著美國(guó)植物藥審評(píng)制度更趨成熟，植物藥在美注冊(cè)已邁入一個(gè)新的歷史階段。 一、FDA批準(zhǔn)第一例口服植物藥2012年12月31日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Salix制藥公司（總部位于美國(guó)北卡羅萊納州）的Crofelemer上市。該藥物為125mg的緩釋片，主要用于緩解HIV/AIDS患者接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（ART）療法時(shí)出現(xiàn)的非感染性腹瀉癥狀。與FDA在2006年

2、批準(zhǔn)的第一例植物藥Veregen®（茶多酚）一樣，Crofelemer符合美國(guó)對(duì)藥品的上市要求，可作為處方藥進(jìn)行銷(xiāo)售。Crofelemer來(lái)源于巴豆屬植物lechleri（在南美洲被稱(chēng)為“sangre de drago”）的紅色膠乳。當(dāng)樹(shù)皮被割破時(shí)，會(huì)流出一種紅色的、類(lèi)似于血樣的膠乳，其中含有新型多分子結(jié)構(gòu)物質(zhì)Crofelemer。目前這種植物主要生長(zhǎng)在南美洲的西北部，即玻利維亞、巴西、哥倫比亞、厄瓜多爾和秘魯?shù)膩嗰R遜雨林地區(qū)。談及Crofelemer的開(kāi)發(fā)，就必須要說(shuō)到HIV/AIDS。ART療法是目前HIV/AIDS患者主要的治療方法。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)13歲以上HIV感染患者大約為1

3、20萬(wàn)人，其中大約1518萬(wàn)患者在使用ART療法時(shí)會(huì)出現(xiàn)非感染性腹瀉癥狀。這些腹瀉癥狀不僅會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，增加直接和間接的醫(yī)療成本，而且部分患者還會(huì)出現(xiàn)體重下降、抑郁及社交活動(dòng)減少等癥狀。在Crofelemer獲批之前，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何治療HIV相關(guān)腹瀉的藥物，而Crofelemer的出現(xiàn)極大地滿(mǎn)足了HIV患者這一迫切的臨床需求?；颊呖赏ㄟ^(guò)每日口服Crofelemer兩次，以緩解各種非病毒、細(xì)菌或寄生蟲(chóng)感染引起的腹瀉癥狀。而且臨床研究表明，與其他抗腹瀉制劑不同，Crofelemer不會(huì)影響腸道蠕動(dòng)，以及患者服用HIV治療藥物的有效性和安全性。二、Crofelemer研發(fā)及審批歷程回顧無(wú)

4、論是對(duì)于FDA，還是Crofelemer的NDA申請(qǐng)人而言，Crofelemer的獲批均具有重大的意義。Crofelemer的審批歷程，恰恰也見(jiàn)證了FDA在植物藥注冊(cè)審評(píng)道路上的成長(zhǎng)與成熟。巴豆屬植物lechleri是南美洲西北部的常見(jiàn)植物，在1994年FDA發(fā)布膳食補(bǔ)充劑健康與教育法案 (簡(jiǎn)稱(chēng)DSHEA)之前，該植物就已被用于多種產(chǎn)品的生產(chǎn)；在FDA啟動(dòng)新膳食成分上市前通知程序時(shí)，該植物曾被列入猶他州天然產(chǎn)品聯(lián)盟遞交給FDA的傳統(tǒng)膳食成分目錄中。lechleri乳膠中的成分比較復(fù)雜，含有生物堿類(lèi)、二萜類(lèi)、木脂素類(lèi)、酚類(lèi)、植物甾醇類(lèi)、原花青素類(lèi)、類(lèi)固醇和鞣質(zhì)等物質(zhì)，而Crofelemer是一種

5、從膠乳中純化得到的原花青素低聚物。早在20世紀(jì)90年代，Shaman制藥公司（現(xiàn)已破產(chǎn)）就向FDA提交了IND申請(qǐng)，并申請(qǐng)了相關(guān)專(zhuān)利；2002年，Crofelemer的相關(guān)權(quán)利被Shaman公司創(chuàng)始人兼CEO Lisa Conte新創(chuàng)辦的Napo制藥公司購(gòu)買(mǎi)；2008年，Salix制藥公司從Napo制藥公司獲得授權(quán)，繼續(xù)開(kāi)展Crofelemer藥品注冊(cè)的相關(guān)工作。2011年12月，Salix制藥公司向FDA遞交了Crofelemer的NDA申請(qǐng)。鑒于Crofelemer治療疾病情況的重要性，即符合FDA規(guī)定的“藥物體現(xiàn)了疾病治療上的重大進(jìn)步，或?yàn)樯袩o(wú)合理療法的疾病提供了一種新的治療方法”的要求

6、，2012年2月，F(xiàn)DA宣布給予Crofelemer“優(yōu)先審查”資格，這意味著FDA需在6個(gè)月內(nèi)給予該產(chǎn)品批準(zhǔn)或拒絕的決定，即FDA需于2012年6月前對(duì)該產(chǎn)品作出最終裁定。然而，在2012年4月下旬，F(xiàn)DA延遲審評(píng)時(shí)間至2012年9月5日；2012年9月，F(xiàn)DA再次將審評(píng)時(shí)間延遲至2013年一季度末。2012年12月31日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Crofelemer上市，而該產(chǎn)品得以在2012年公歷年的最后一天完成注冊(cè)審評(píng)工作，與FDA的積極努力應(yīng)該是分不開(kāi)的。對(duì)于FDA的這一決定，美國(guó)的各種草藥或制藥團(tuán)體均給予了充分肯定。據(jù)Salix制藥公司預(yù)計(jì)，該藥物最早可于2013年年初上市。其中，Salix制藥

7、公司負(fù)責(zé)產(chǎn)品在美國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售，生產(chǎn)則委托總部位于印度的Glenmark制藥公司進(jìn)行，在FDA公布Crofelemer獲批決定后，該公司的股票市值增長(zhǎng)了3.4%，目前Salix制藥公司已先行支付Glenmark制藥公司1500萬(wàn)美元作為合作協(xié)議的首撥款。據(jù)彭博社分析，2013年Crofelemer可為Salix制藥公司帶來(lái)1800萬(wàn)美元的銷(xiāo)售收入，2014年該數(shù)字可增長(zhǎng)至2600萬(wàn)美元。 三、挖掘Crofelemer獲批背后的信息從表面來(lái)看，Crofelemer上市所創(chuàng)造的市場(chǎng)價(jià)值是有限的，并且也難以像美國(guó)歷屆的“重磅炸彈”級(jí)品種那樣引人注目，但是，其所具有的臨床價(jià)值，以及對(duì)美國(guó)植物藥

8、市場(chǎng)發(fā)展的意義卻是不可小覷的。單從審批角度來(lái)看，F(xiàn)DA在Crofelemer的審批上表現(xiàn)得十分謹(jǐn)慎，F(xiàn)DA從接到NDA申請(qǐng)到最終作出決定，歷時(shí)近12個(gè)月，而FDA延長(zhǎng)審評(píng)時(shí)限的這種案例，在FDA歷史上并不常見(jiàn)的。根據(jù)2002年美國(guó)通過(guò)的處方藥申報(bào)者付費(fèi)法案（PDUFA）的規(guī)定，F(xiàn)DA可通過(guò)向制藥公司收取費(fèi)用以保證新藥的審評(píng)時(shí)限。也正是在該法案的推動(dòng)下，F(xiàn)DA保證了藥品審批的時(shí)限，尤其是那些給予“優(yōu)先審查”資格的藥品。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2010年“優(yōu)先審查”NDAs在6個(gè)月以?xún)?nèi)被完成的比例為100%，2011年該比例為92%。然而，F(xiàn)DA延長(zhǎng)審評(píng)時(shí)限的行為，卻不是隨意為之。在審評(píng)NDA申請(qǐng)時(shí)，F(xiàn)DA主要考

9、慮的是：該產(chǎn)品用于預(yù)期目的時(shí)是否安全、有效，其益處是否超過(guò)不良反應(yīng)，擬定的標(biāo)簽是否合適，產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程是否可以保證產(chǎn)品含量、質(zhì)量和純度的一致性。根據(jù)美國(guó)聯(lián)邦法案第21章有關(guān)食品和藥品的相關(guān)規(guī)定，NDA初次審評(píng)周期可由FDA和申請(qǐng)人協(xié)商進(jìn)行調(diào)整，而調(diào)整的原因一般是需要對(duì)原始NDA申請(qǐng)進(jìn)行重大修改，包括FDA要求提供額外信息，或公司主動(dòng)提供信息（如補(bǔ)充新的研究結(jié)果）等。具體到Crofelemer，F(xiàn)DA在延長(zhǎng)審評(píng)時(shí)限方面與Salix制藥公司進(jìn)行了充分的溝通。但也正是這兩次審評(píng)時(shí)限延期，最終成就了美國(guó)第二例植物藥的出現(xiàn)。其實(shí)，在FDA接受Crofelemer的NDA申請(qǐng)后，Salix制藥公司與FDA的

10、爭(zhēng)論焦點(diǎn)就集中在Crofelemer是否應(yīng)該被視為“植物藥”，以及“Crofelemer活性成分的生產(chǎn)和控制”上。Crofelemer的專(zhuān)利權(quán)所有人Napo制藥公司表示，Crofelemer是一種經(jīng)分離、純化的物質(zhì)，具有純度高等特點(diǎn)，20年來(lái)該藥物一直被認(rèn)為是一種新化學(xué)實(shí)體（New chemical entity，NCE）。1991-2011年間，在與FDA的重要交流和文件溝通中，Crofelemer均被各方（包括Salix制藥公司）描述或視為NCE，而不是植物藥。但是，Salix認(rèn)為Crofelemer是一種植物來(lái)源的復(fù)雜混合物，為兒茶素、表兒茶素、沒(méi)食子兒茶素和表沒(méi)食子兒茶素等隨機(jī)排列形成

11、的低聚合物，不能視為NCE。盡管Napo公司對(duì)Salix公司的這一觀(guān)點(diǎn)十分不滿(mǎn)，但是一種藥品應(yīng)采用何種分類(lèi)方法，最終卻是由FDA決定的。根據(jù)美國(guó)植物藥指南的相關(guān)規(guī)定，一種植物藥通常指來(lái)源于一種或多種植物材料的復(fù)雜的混合物，其純度存在較大差異。最終，F(xiàn)DA認(rèn)定Crofelemer為植物藥，并認(rèn)定其為一種新分子實(shí)體（New molecular entity，NME）藥物。在此之前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了數(shù)百種天然產(chǎn)品或天然來(lái)源的新藥，并被視作NCE，例如，由洋地黃中提取的地高辛、金雞納樹(shù)皮中提取的奎寧、顛茄植物中提取的阿托品，以及植物來(lái)源的紫杉醇、薄荷腦、嗎啡、阿司匹林等。根據(jù)FDA植物藥指南的規(guī)定，任何

12、經(jīng)過(guò)高度純化（如地高辛）或化學(xué)修飾的天然物質(zhì)（如青蒿素），均不能被視作植物藥。2006年，F(xiàn)DA曾批準(zhǔn)了第一例植物藥Veregen，該藥是含有專(zhuān)利配方的混合物，但這些植物化學(xué)物質(zhì)則來(lái)自于部分純化的綠茶水提取物。因此，不難看出，F(xiàn)DA對(duì)Crofelemer歸類(lèi)的認(rèn)定，是與美國(guó)植物藥指南相一致的，而多次的審評(píng)延期也確保了美國(guó)植物藥審評(píng)的正確性。四、Crofelemer獲批帶來(lái)新啟發(fā)從1996年美國(guó)起草第一稿植物藥產(chǎn)品指南草案開(kāi)始，到2004年6月FDA正式發(fā)布針對(duì)植物藥的指導(dǎo)文件植物藥產(chǎn)品指南，F(xiàn)DA用8年時(shí)間建立了植物藥審評(píng)制度。雖然該制度對(duì)植物藥的審評(píng)并未給予注冊(cè)條件的放寬，但卻從制度上承認(rèn)了

13、植物藥是藥品這一事實(shí)，并為植物藥進(jìn)入美國(guó)醫(yī)療報(bào)銷(xiāo)系統(tǒng)創(chuàng)造了可能。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一例植物類(lèi)處方藥Veregen（兒茶酚），主要用于局部治療由人類(lèi)乳頭瘤病毒（HPV）引起的生殖器疣。雖然它只是一例外用制劑，但其卻是美國(guó)植物藥歷史上的一個(gè)里程碑。在植物藥產(chǎn)品指南發(fā)布后的另一個(gè)8年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一例口服植物藥，給藥途徑由外用轉(zhuǎn)為口服，也讓業(yè)界對(duì)FDA在植物藥產(chǎn)品審評(píng)方面的能力更加深信不疑，尤其對(duì)于Crofelemer這樣一個(gè)一直被視作NCE看待的物質(zhì)。FDA最終的裁定，不僅是對(duì)Crofelemer植物藥身份的認(rèn)定，也標(biāo)志著其在植物藥審評(píng)掌控上的愈加成熟。Crofelemer獲批的案例，也

14、為我國(guó)企業(yè)在美進(jìn)行植物藥注冊(cè)提供了一些新的思路，主要有如下幾點(diǎn)：重視處方選擇等基礎(chǔ)研究工作。由于美國(guó)國(guó)民對(duì)西醫(yī)理論及單一純化藥物的認(rèn)可，在選擇藥物品種時(shí)，應(yīng)盡量選擇簡(jiǎn)單品種，原材料越少越好，例如，Veregen和Crofelemer的原料均只有一種。對(duì)于原藥材較多的復(fù)方品種，處方藥材種類(lèi)越少，越容易比較分析每一味成分的作用機(jī)制，并且應(yīng)盡可能了解每種藥材的有效成分，以便說(shuō)服FDA。即使藥材中的成分不明，也必須保證其藥效以及制劑生產(chǎn)的穩(wěn)定性。根據(jù)FDA植物藥指南的相關(guān)規(guī)定，申報(bào)者不必確定活性成分（FDA建議，如果可行的話(huà)應(yīng)該確定活性成分）；即使申報(bào)者最終在NDA中確定了活性成分，在新藥臨床研究階段

15、也不要求必須確定活性成分，可以對(duì)一種植物藥產(chǎn)品進(jìn)行組合分析，而不必對(duì)每種成分都進(jìn)行作用機(jī)制研究。但是，對(duì)于這樣的品種，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)與FDA的溝通。重視植物藥專(zhuān)利保護(hù)作用。在本案例中，Crofelemer相關(guān)專(zhuān)利所有權(quán)歸屬于Napo制藥公司，憑借著這一專(zhuān)利權(quán)，不管Crofelemer未來(lái)的銷(xiāo)售情況如何，Napo制藥公司都將從中受益。據(jù)了解，Crofelemer的專(zhuān)利保護(hù)期一直可持續(xù)到2018年。在本次注冊(cè)申請(qǐng)中，Crofelemer作為一種NME，根據(jù)規(guī)定可在美國(guó)獲得為期5年的市場(chǎng)獨(dú)占期。另外，根據(jù)1984年美國(guó)發(fā)布的Hatch-Waxman Act規(guī)定，產(chǎn)品、使用方法和制造方法專(zhuān)利在一定的條件下

16、可以申請(qǐng)延長(zhǎng)專(zhuān)利期，但該法案規(guī)定專(zhuān)利的延長(zhǎng)時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)5年，且當(dāng)有效專(zhuān)利的時(shí)間超過(guò)14年時(shí)，該藥的專(zhuān)利不能申請(qǐng)延長(zhǎng)，同時(shí)有效專(zhuān)利的時(shí)間加上延長(zhǎng)時(shí)間不能超過(guò)14年。因此，Crofelemer作為一種NME，未來(lái)仍可獲得不超過(guò)5年的專(zhuān)利期延長(zhǎng)，這也意味著未來(lái)10年，將可能出現(xiàn)該產(chǎn)品獨(dú)霸市場(chǎng)的局面。而這一切，都將歸功于Napo公司最初申請(qǐng)的專(zhuān)利。因此，在產(chǎn)品立項(xiàng)研發(fā)階段，就應(yīng)重視專(zhuān)利保護(hù)的重要作用。重視產(chǎn)學(xué)研的一體化作用。一種藥品的成功研發(fā)，包括有效成分確定、療效確證、制劑工藝開(kāi)發(fā)、臨床研究、注冊(cè)審批直至上市，往往會(huì)經(jīng)歷數(shù)十年的發(fā)展，而中途一旦放棄，則很有可能見(jiàn)不到產(chǎn)品成功上市的一天。當(dāng)然，對(duì)于植物藥而言，也是如此。在本案例中，對(duì)于Crofelemer上市一事，Napo制藥公司與Salix制藥公司之間的分歧仍然存在，最終如何分享Crofelemer創(chuàng)造的市場(chǎng)成果，仍不得而知，但慶幸的是，專(zhuān)利的存在，將成為兩個(gè)公司不得不繼續(xù)合作的理由。在此筆者不禁聯(lián)想到綠茶提取物的發(fā)展，綠茶提取物的功效最初由我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，并以論文形式在國(guó)際期刊進(jìn)行發(fā)表，然而該產(chǎn)品后期的研發(fā)工作卻由日本、德國(guó)等多方完成，并最終在美國(guó)上市，成為FDA批準(zhǔn)的第一例植物。其他諸如青蒿素、紫杉醇等案例，也是如此。忽略基礎(chǔ)研究與產(chǎn)業(yè)化聯(lián)系的結(jié)果，便是為外人苦做嫁衣。因