膠囊工藝驗(yàn)證方案

1、1 驗(yàn)證目的xxxx膠囊是我公司的主要產(chǎn)品，為評(píng)價(jià)xxxx膠囊生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案）的可行性和重現(xiàn)性，以及生產(chǎn)系統(tǒng)要素和生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化因素，特根據(jù)GMP要求制定本驗(yàn)證方案，對(duì)其整個(gè)生產(chǎn)過程進(jìn)行驗(yàn)證，以按保證在正常的生產(chǎn)條件下，生產(chǎn)出質(zhì)量合格、均一、穩(wěn)定的xxxx膠囊。驗(yàn)證過程應(yīng)嚴(yán)格按照本方案規(guī)定的內(nèi)容進(jìn)行，若因特殊原因確需變更時(shí)，應(yīng)填寫驗(yàn)證方案變更申請(qǐng)及批準(zhǔn)書（附件），報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)。2 概述2.1 驗(yàn)證條件本公司于2002年11月完成了硬膠囊劑生產(chǎn)廠房設(shè)施、主要生產(chǎn)設(shè)備的驗(yàn)證工作，空氣凈化調(diào)節(jié)系統(tǒng)、工藝用水處理系統(tǒng)、主要生產(chǎn)設(shè)備均符合設(shè)計(jì)要求以及生產(chǎn)工藝的要求；

2、檢驗(yàn)方法驗(yàn)證已完成；生產(chǎn)工藝及工藝監(jiān)控有一定經(jīng)驗(yàn)。在xxxx膠囊中試階段，根據(jù)中試3批次的質(zhì)量情況及穩(wěn)定性試驗(yàn)小結(jié)，建立了大生產(chǎn)工藝規(guī)程（草案），投入正式生產(chǎn)前，擬對(duì)其生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。2.2 驗(yàn)證范圍 工藝流程圖中各工序的工藝條件及產(chǎn)品性能的確認(rèn)。2.3 生產(chǎn)工藝xxxx膠囊是按照下述工藝文件進(jìn)行生產(chǎn)的。2.3.1 xxxx膠囊工藝規(guī)程（見附件）2.3.2 xxxx膠囊主處方（每10000粒膠囊用量）xxxx 1673.9g（按無水物計(jì)）硬脂酸鎂 120g淀粉 1006.1g85%乙醇 約334ml2.3.3 xxxx膠囊工藝流程圖2.4 設(shè)備 生產(chǎn)xxxx膠囊的所用主要設(shè)備見下表。所列設(shè)備

3、均通過安裝確認(rèn)和運(yùn)行確認(rèn)。設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)生產(chǎn)能力位置 高效濕法混合顆粒機(jī)SHK-220FB100kg/批 熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-1100kg/批硬膠囊充填機(jī)ZANASI-40E4萬粒/小時(shí)電子控制式數(shù)丸機(jī)CF-1200×25060瓶/分鐘擰蓋機(jī)A2300500瓶/分鐘自動(dòng)貼簽機(jī)KK913B150200瓶/分鐘電磁感應(yīng)式封口機(jī)RED-E-SYSTEM150200瓶/分鐘噴碼機(jī)LINX62002222字符/分鐘熱收縮膜機(jī)YX-350/15016包/分鐘2.5 相關(guān)文件、規(guī)程文件編碼文件名稱xxxx膠囊工藝規(guī)程xxxx膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xxxx膠囊中間產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)程xxxx膠囊成

4、品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xxxx膠囊成品檢驗(yàn)規(guī)程人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)管理規(guī)程人員進(jìn)出潔凈區(qū)凈化程序物料進(jìn)出潔凈區(qū)凈化管理規(guī)程30萬級(jí)潔凈區(qū)清潔SOP一般生產(chǎn)區(qū)清潔SOPxxxx膠囊配制SOP硬膠囊填充SOP硬膠囊揀丸SOP（續(xù)上表）文件編碼文件名稱濕法混和制粒機(jī)清潔SOP硬膠囊填充機(jī)清潔SOP電磁感應(yīng)式封口機(jī)清潔SOP貼簽機(jī)清潔SOP熱收縮膜機(jī)清潔SOP混合制粒間清場(chǎng)SOP硬膠囊干燥間清場(chǎng)SOP硬膠囊揀丸間清場(chǎng)SOP硬膠囊填充間清場(chǎng)SOP軟膠囊內(nèi)包間清場(chǎng)SOP軟膠囊外包間清場(chǎng)SOP濕法混和制粒機(jī)操作SOP濕法混和制粒機(jī)維護(hù)SOP硬膠囊充填機(jī)操作SOP硬膠囊充填機(jī)維護(hù)SOP擰蓋機(jī)操作SOP擰蓋機(jī)維護(hù)SOP電磁感應(yīng)式

5、封口機(jī)操作SOP電磁感應(yīng)式封口機(jī)維護(hù)SOP電子控制式數(shù)丸機(jī)操作SOP電子控制式數(shù)丸機(jī)維護(hù)SOP貼簽機(jī)操作SOP貼簽機(jī)維護(hù)SOP噴碼機(jī)操作SOP噴碼機(jī)維護(hù)SOP熱收縮膜機(jī)操作SOP熱收縮膜機(jī)維護(hù)SOPxxxx膠囊生產(chǎn)記錄硬膠囊填充裝量抽查記錄膠囊劑（硬膠囊、軟膠囊）包裝工序抽查記錄3 驗(yàn)證小組成員姓名部門職務(wù)或職稱4 驗(yàn)證項(xiàng)目、評(píng)價(jià)方法及標(biāo)準(zhǔn)4.1 人員項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)查閱培訓(xùn)檔案，確認(rèn)是否對(duì)有關(guān)操作者進(jìn)行了相關(guān)培訓(xùn)，包括：GMP及藥品管理法培訓(xùn)；安全防護(hù)規(guī)程；微生物基礎(chǔ)知識(shí)及微生物污染的防范培訓(xùn)；所在崗位相關(guān)設(shè)備的操作、清洗、維修保養(yǎng)規(guī)程；崗位操作培訓(xùn)；生產(chǎn)過程質(zhì)量控制培訓(xùn)。上崗操作人

6、員已經(jīng)接受了相關(guān)的知識(shí)及操作技術(shù)培訓(xùn)，并經(jīng)考核合格，培訓(xùn)及考核均在有效期內(nèi)。健康檢查查閱生產(chǎn)操作人員健康檔案，確認(rèn)參加生產(chǎn)操作的所有人員是否進(jìn)行了健康檢查，身體健康。參加生產(chǎn)操作的人員均進(jìn)行了規(guī)定項(xiàng)目的健康檢查，各項(xiàng)指標(biāo)正常，身體健康，健康檢查結(jié)果在有效期內(nèi)。4.2 操作間和生產(chǎn)設(shè)備項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)操作間各工序生產(chǎn)操作間已按照相應(yīng)的清場(chǎng)SOP清場(chǎng)、檢查，符合要求操作間內(nèi)應(yīng)無與本批生產(chǎn)無關(guān)的任何物料和文件。設(shè)備各工序生產(chǎn)設(shè)備已按照相應(yīng)的清潔SOP清潔、檢查，符合要求各工序生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)良好，運(yùn)行正常設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)狀況符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求，運(yùn)行狀況良好。文件相關(guān)文件完備，文件齊全，清晰明了，易于執(zhí)行

7、。生產(chǎn)工藝規(guī)程、管理文件、相關(guān)SOP、相關(guān)批生產(chǎn)記錄已正確指定并簽發(fā)。4.3 生產(chǎn)環(huán)境項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)室溫和相對(duì)濕度在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，檢查并記錄房間的溫度和相對(duì)濕度，在生產(chǎn)過程中每間隔1小時(shí)考察1次溫度和相對(duì)濕度。 溫度和相對(duì)濕度應(yīng)在要求限度之內(nèi)。溫度：18-26相對(duì)濕度：45-65%操作間懸浮粒子數(shù)按潔凈區(qū)懸浮粒子監(jiān)測(cè)規(guī)程檢測(cè)操作間的懸浮粒子數(shù)。應(yīng)符合潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、沉降菌監(jiān)控管理規(guī)程規(guī)定 操作間沉降菌按潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測(cè)規(guī)程規(guī)定的取樣及檢驗(yàn)方法，檢測(cè)空氣中的沉降菌。應(yīng)符合潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、沉降菌監(jiān)控管理規(guī)程規(guī)定 操作間壓差生產(chǎn)操作前及生產(chǎn)操作過程中，每小時(shí)讀取控制區(qū)與

8、其它區(qū)域的空氣壓差表。應(yīng)符合潔凈室（區(qū)）壓差監(jiān)控管理規(guī)程規(guī)定4.4 公用介質(zhì)項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn) 純化水審查并記錄各使用點(diǎn)的純化水質(zhì)量（理化檢驗(yàn)與微生物學(xué)檢驗(yàn)）：開始驗(yàn)證前連續(xù)5周中的檢驗(yàn)結(jié)果符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，純化水質(zhì)量穩(wěn)定并無逐漸接近不合格限度的趨勢(shì)。各相關(guān)用水點(diǎn)，純化水質(zhì)量穩(wěn)定，符合相關(guān)要求壓縮空氣取樣檢測(cè)壓縮空氣的質(zhì)量（包括微生物數(shù)和微粒數(shù)）。 各相關(guān)使用點(diǎn)，壓縮空氣質(zhì)量穩(wěn)定，符合相關(guān)要求4.5 原料、輔料、包裝材料項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量所有原料、輔料、包裝材料是否有既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能否嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)規(guī)程進(jìn)行質(zhì)量控制。所有用到的原料、輔料、包裝材料，應(yīng)按照既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)

9、行檢驗(yàn)，符合要求貯存條件及使用期限檢查各種物料、內(nèi)包裝材料的貯存條件，是否按各自要求的條件貯存。所有用到的原料、輔料、包裝材料，應(yīng)在規(guī)定條件下貯存，且未超過使用期限。4.6 檢驗(yàn)方法及設(shè)備項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)方法是否經(jīng)過驗(yàn)證，符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求經(jīng)過驗(yàn)證，符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求檢驗(yàn)設(shè)備是否經(jīng)過有關(guān)校正及檢定，達(dá)到檢驗(yàn)精度，符合檢驗(yàn)要求經(jīng)過有關(guān)校正及檢定，達(dá)到檢驗(yàn)精度，符合檢驗(yàn)要求4.7 生產(chǎn)工藝文件項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)工藝文件的正確性核對(duì)主處方、生產(chǎn)規(guī)程是否是現(xiàn)行批準(zhǔn)的文件，并已正確簽發(fā)（核對(duì)批號(hào)）。主處方及生產(chǎn)規(guī)程是現(xiàn)行批準(zhǔn)的文件，并已正確簽發(fā)。操作指令的明確性在生產(chǎn)操作過程中，對(duì)照操作者

10、的實(shí)際操作檢查各項(xiàng)操作規(guī)程是否清楚、明確和充分。已寫入操作規(guī)程的指令清楚、明確、充分，操作人員能夠如實(shí)地遵守。生產(chǎn)指令的正確性審核主處方、操作規(guī)程的指令內(nèi)容，以保證其執(zhí)行過程不會(huì)引起偏差或影響產(chǎn)品質(zhì)量。主處方、操作規(guī)程中的指令正確，不易引起誤操作。5 驗(yàn)證內(nèi)容5.1 生產(chǎn)工藝變量項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)混合、制粒生產(chǎn)設(shè)備：濕法混合顆粒機(jī)（SHK-220FB）工藝條件：低速攪拌時(shí)間：200s,高速攪拌時(shí)間：250s.取樣：在5個(gè)不同的部位分別取樣，每個(gè)樣品50g。檢測(cè)項(xiàng)目：xxxx含量均勻度。制粒：在攪拌時(shí)間設(shè)定為200s、250s、300s時(shí)分別取樣，每次取樣應(yīng)在3個(gè)不同的部位分別取樣，每個(gè)樣品5

11、0s。檢測(cè)項(xiàng)目：目測(cè)混合均勻性。干粉混合：按制定的工藝規(guī)程混合，混合均勻，色澤、主藥含量、目測(cè)顏色均勻度一致；物料：混合均勻，色澤一致，濕顆粒成型良好.干燥生產(chǎn)設(shè)備：熱風(fēng)循環(huán)烘箱（CT-C-1）工藝條件：干燥時(shí)間： 5560不少于7小時(shí)取樣：在干燥7小時(shí)后，在烘箱5個(gè)不同部位取樣，取樣量為50g。檢測(cè)項(xiàng)目：xxxx含量,水份符合xxxx膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)整粒、總混生產(chǎn)設(shè)備：濕法混合顆粒機(jī)（SHK-220FB）工藝條件：低速攪拌時(shí)間：150s高速攪拌時(shí)間：250s取樣：在攪拌時(shí)間設(shè)定為100s、150s、200s、250s、300s時(shí)分別取樣。每次取樣應(yīng)在5個(gè)不同的部位分別取樣，每個(gè)樣品50g

12、。檢測(cè)項(xiàng)目：檢測(cè)不同混合時(shí)間的雷尼替丁含量、目測(cè)顏色均勻度。符合xxxx膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)物料平衡限度：95.0%100.0%填充生產(chǎn)設(shè)備：硬膠囊充填機(jī)（ZANASI-40E）工藝條件：填充速度。取樣：每10分鐘，取樣10粒。檢測(cè)項(xiàng)目：檢查裝量、裝量差異。計(jì)算收率和物料平衡。判斷本工序是否處于穩(wěn)定狀態(tài)。符合xxxx膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)取樣數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)（X，R）全部在上、下控制界線內(nèi)，且所有數(shù)據(jù)排列無缺陷。（續(xù)上表）項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)包裝所用生產(chǎn)設(shè)備：電子控制式數(shù)丸機(jī) 型號(hào)CF-1220×2取樣：每15分鐘，取樣10瓶。檢測(cè)項(xiàng)目：檢查包裝外觀質(zhì)量；檢測(cè)裝量。包裝后的產(chǎn)品

13、應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。外包裝工藝條件： 1瓶及說明書1張放入小盒,每10盒封1張收縮膜,每20收縮膜裝1只紙箱。取樣：每15分鐘取樣10中盒。檢測(cè)項(xiàng)目：檢查裝量及外觀質(zhì)量產(chǎn)品包裝外觀合格，裝量符合要求，在包裝生產(chǎn)過程中無異常現(xiàn)象。將全批混合樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，樣品必須包括生產(chǎn)最初階段、中間階段及結(jié)束階段的產(chǎn)品。全部檢驗(yàn)結(jié)果均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。審核印刷包材的物料平衡表。中盒、說明書和大箱的物料平衡應(yīng)為100%。審核產(chǎn)成品物料平衡表產(chǎn)成品的物料平衡應(yīng)為95.0101.0。中間產(chǎn)品存放期限存放條件：室溫：1826，相對(duì)濕度：45%65%取樣時(shí)間：第0天第、5天、第10天、第15天、第20天檢測(cè)項(xiàng)目：水份

14、、主藥含量、崩解時(shí)限、微生物限度存放期限內(nèi)符合xxxx膠囊中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.2 質(zhì)量保證項(xiàng)目評(píng)價(jià)方法判斷標(biāo)準(zhǔn)文件完整復(fù)核生產(chǎn)過程中QA檢查結(jié)果是否正確并記錄成正確文件。全部QA文件均完整、正確。正確的檢驗(yàn)方法審核所有檢驗(yàn)過程是否均按檢驗(yàn)規(guī)程規(guī)定的檢驗(yàn)方法進(jìn)行。所有檢驗(yàn)方法均與檢驗(yàn)規(guī)程一致。檢驗(yàn)結(jié)果正確審核生產(chǎn)過程中檢驗(yàn)結(jié)果是否在規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)（若有任何不符合規(guī)定的結(jié)果均應(yīng)查明原因，并由質(zhì)量部經(jīng)理簽署意見）。所有檢驗(yàn)結(jié)果均符合標(biāo)準(zhǔn)要求。6 驗(yàn)證批次 本驗(yàn)證試驗(yàn)應(yīng)連續(xù)進(jìn)行3批。7 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論 生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果記錄，根據(jù)驗(yàn)證、試驗(yàn)結(jié)果起草驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。驗(yàn)證委

15、員會(huì)負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證證書（見附件），確認(rèn)再驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：（1） 驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？驗(yàn)證記錄是否完整？（2） 驗(yàn)證過程中驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？（3） 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？（4） 生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定，按此工藝生產(chǎn)能否得到質(zhì)量均一、穩(wěn)定的產(chǎn)品？（5） 有無需要改進(jìn)的設(shè)備、生產(chǎn)條件、操作步驟？（6） 生產(chǎn)過程中有無需要增加的檢測(cè)、控制項(xiàng)目？xxxx膠囊工藝驗(yàn)證記錄驗(yàn)證前核實(shí)文件編碼RD-PM- -00 頁數(shù)：共6頁第1頁驗(yàn)證開始日期： 年 月 日 核實(shí)人：項(xiàng)目

16、要 求核實(shí)情況人員培訓(xùn)應(yīng)完成相關(guān)法律、法規(guī)、安全知識(shí)及崗位培訓(xùn)，具備上崗資格符合 不符合健康檢查所有人員應(yīng)建有健康檔案，身體健康符合 不符合操作間與生產(chǎn)設(shè)備操作間各工序生產(chǎn)操作間已按照相應(yīng)的清場(chǎng)SOP清場(chǎng)、檢查，符合要求符合 不符合設(shè)備各工序生產(chǎn)設(shè)備已按照相應(yīng)的清潔SOP清潔、檢查，符合要求各工序生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)良好，運(yùn)行正常符合 不符合文件相關(guān)文件完備符合 不符合生產(chǎn)環(huán)境室溫及相對(duì)濕度各操作間室溫及相對(duì)濕度根據(jù)工序生產(chǎn)的特點(diǎn)，應(yīng)符合各自的要求符合 不符合操作間沉降菌應(yīng)符合潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、沉降菌監(jiān)控管理規(guī)程規(guī)定符合 不符合操作間懸浮粒子數(shù)應(yīng)符合潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、沉降菌監(jiān)控管理規(guī)程規(guī)定符合

17、 不符合潔凈區(qū)壓差應(yīng)符合潔凈室（區(qū)）壓差監(jiān)控管理規(guī)程規(guī)定符合 不符合公用介質(zhì)純化水各相關(guān)用水點(diǎn)，純化水質(zhì)量穩(wěn)定，符合相關(guān)要求符合 不符合壓縮空氣各相關(guān)使用點(diǎn)，壓縮空氣質(zhì)量穩(wěn)定，符合相關(guān)要求符合 不符合原料、輔料、包裝材料質(zhì)量所有用到的原料、輔料、包裝材料，應(yīng)按照既定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，符合要求符合 不符合貯存條件及使用期限所有用到的原料、輔料、包裝材料，應(yīng)在規(guī)定條件下貯存，且未超過使用期限。符合 不符合檢驗(yàn)方法及設(shè)備檢驗(yàn)方法符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求符合 不符合檢驗(yàn)設(shè)備經(jīng)過有關(guān)校正及檢定，達(dá)到檢驗(yàn)精度，符合檢驗(yàn)要求文件生產(chǎn)工藝規(guī)程已正確制定并簽發(fā)符合 不符合管理文件相關(guān)SOP文件齊全，清晰明了，易于執(zhí)

18、行，符合 不符合備注：xxxx膠囊工藝驗(yàn)證記錄混合工序驗(yàn)證記錄 文件編碼RD-PM- -00 頁數(shù)：共6頁第2頁批號(hào)生產(chǎn)日期檢測(cè)記錄溫度 ， 相對(duì)濕度 % 記錄人：項(xiàng)目 取樣點(diǎn)12345RSDxxxx含量（%）目測(cè)顏色均勻度操作人操作日期取樣人取樣日期檢驗(yàn)人檢驗(yàn)日期備注結(jié)論xxxx膠囊工藝驗(yàn)證記錄干燥工序驗(yàn)證記錄 文件編碼RD-PM- -00 頁數(shù)：共6頁第3頁批號(hào)生產(chǎn)日期檢測(cè)記錄溫度 ， 相對(duì)濕度 % 記錄人： 取樣點(diǎn)項(xiàng)目12345RSDxxxx含量（%）水份（%）操作人操作日期取樣人取樣日期檢驗(yàn)人檢驗(yàn)日期備注結(jié)論xxxx膠囊工藝驗(yàn)證記錄整粒、總混工序驗(yàn)證記錄 xxxx膠囊工藝驗(yàn)證記錄填充工序驗(yàn)證記錄文件編碼RD-P