急性有機(jī)磷中毒實(shí)驗(yàn)治療藥物研究的進(jìn)展

1、 急性有機(jī)磷中毒實(shí)驗(yàn)治療藥物研究的進(jìn)展 提高急性有機(jī)磷中毒搶救勝利率、降低病死率是醫(yī)藥衛(wèi)生工面臨的艱難任務(wù)。在合理應(yīng)用傳統(tǒng)的解毒劑抗膽堿藥（阿托品等）和膽堿酯酶重活化劑（肟類）的同時(shí)，討論人員也在查找治療有機(jī)磷中毒的新藥?，F(xiàn)將近十幾年試驗(yàn)討論發(fā)覺有苗頭的藥物作一綜述，供討論和臨床應(yīng)用參考。 一、 腺苷受體感動劑腺苷是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)突觸傳遞和神經(jīng)元活動的重要抑制性調(diào)整因子之一，它主要通過4種G-蛋白耦聯(lián)受體A1、A2a、A2b和 A3調(diào)整單胺類、興奮性氨基酸、NO、乙酰膽堿（Ach）等多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。近幾年，荷蘭學(xué)者發(fā)覺某些腺苷A1受體感動劑能有效地對抗有機(jī)磷的急性毒性作用。1 選擇性腺苷受

2、體感動劑：N 6-環(huán)戊基腺苷（CPA）為特異的選擇性腺苷A1受體感動劑，可削減神經(jīng)遞質(zhì)Ach、多巴胺、激素和-氨基丁酸等從神經(jīng)細(xì)胞釋放。van Helden激素等的討論表明：皮下注射梭曼（2LD 50）染毒的大鼠在57min內(nèi)消失中毒癥狀（流涎、驚厥、呼吸窘迫），在1728min內(nèi)全部死亡；但在染毒后1min肌內(nèi)注射CPA(2mg/kg)，不僅有效地掌握了中毒癥狀的產(chǎn)生，并且明顯延長了動物存活時(shí)間（24h）。高效液相色譜法測定大鼠腦微透析液發(fā)覺，CPA抑制了腦細(xì)胞Ach的釋放和蓄積。Bueters等用同樣的方法觀看CPA對沙林、塔崩、和對硫磷染毒大鼠的療效。未治療的各組染毒大鼠全部死亡，平均存

3、活1094min。用CPA治療后，塔崩染毒大鼠未出中毒癥狀，沙林染毒大鼠中毒癥狀明顯減輕，兩組動物全部存活。但CPA不能對抗和對硫磷的毒性作用：用CPA治療后，染毒動物僅見流涎減輕，對硫磷染毒組5只大鼠僅1只存活24h。腦組織微透析液分析發(fā)覺：沙林染毒后用CPA治療的大鼠細(xì)胞外Ach水平僅稍微上升，而未用CPA治療的大鼠染毒后10min細(xì)胞外Ach水平增加了11倍；染毒組無論是否用CPA治療，Ach水平均增加了18倍。此外，未用CPA治療的沙林染毒大鼠腦紋狀體AchE活力僅剩原活力的1.10.3，CPA治療的大志紋狀體AchE活力則為9.93.7；而用和未用CPA治療的染毒組大鼠腦AchE活力

4、（紋狀體10、海馬1）均明顯抑制。表明，塔崩和沙林染毒動物存活率提高和中毒癥狀減輕與腦Ach蓄積明顯削減及AchE活力得到肯定程度的愛護(hù)有關(guān)。解釋CPA能對抗塔崩、沙林和梭曼的毒作用而對和對硫磷中毒無效的緣由如下：（1）和對硫磷在體內(nèi)比沙林等神經(jīng)毒劑的傾瀉穩(wěn)定性高、代謝慢，而且對硫磷可部分轉(zhuǎn)化成對氧磷，而對氧磷是很強(qiáng)的AchE抑制劑；（2）除了抑制AchE活力外，有機(jī)磷可通過直接與毒蕈堿（M）、煙堿（N）和谷氨酸受體相互作用來影響其他遞質(zhì)系統(tǒng)，和對硫磷可能存在其他毒性機(jī)制而影響CPA介導(dǎo)的愛護(hù)作用；（3）CPA可延遲塔崩、沙林和梭曼進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)間，并降低其在腦中的生物利用度。2 非選擇性腺苷受體感動劑：van Helden等發(fā)覺，5只大鼠皮下注射梭曼（2LD50）后1min，肌內(nèi)注射非選擇性腺苷受體感動劑5-N-乙酰碳氧胺腺苷（