布洛芬混懸液的研制

1、布洛芬混懸劑的研制實驗報告 75K-1 基地班 李琦君 08104111一、實驗?zāi)康?. 掌握混懸型液體制劑的一般制備方法2. 布洛芬混懸液的處方篩選并進(jìn)行混懸制劑質(zhì)量評定3. 測定混懸劑中藥物含量2、 實驗原理布洛芬為芳基丙酸類非甾體抗炎藥，化學(xué)名稱為2-(-4-異丁基苯基)丙酸。布洛芬 分子式 本品為白色結(jié)晶性粉末，稍有特異臭。本品幾乎不溶于水，可溶于丙酮、乙醚、二氯甲烷，可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉水溶液，PKa=5.2。本品口服吸收快，2h左右血藥濃度達(dá)到峰值。與血漿蛋白的結(jié)合率較高。代謝發(fā)生得很快，在服藥24h后，藥物基本上以原型和氧化物形式被完全排出。本品的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司

2、匹林，是阿司匹林的1632倍，具有解熱作用快、維持時間長的優(yōu)點；當(dāng)嚴(yán)重感染致機(jī)體炎癥反應(yīng)過強(qiáng)時，布洛芬尚有抑制炎癥介質(zhì)生成，減輕機(jī)體炎癥反映程度的作用；胃腸道副作用小，對肝，胃及造血系統(tǒng)無明顯副作用。臨床上廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見異常。混懸劑中的難溶性藥物在胃腸道中的吸收比其水溶液慢，但比膠囊劑、片劑、丸劑等固體制劑的吸收要好。水性混懸液中藥物的吸收主要取決于藥物的溶出速度、油水分配系數(shù)以及在胃腸道中的分散性。水性混懸液分散性優(yōu)于片劑和膠囊劑，藥物在吸收部位有大的表面積，而片劑、膠囊劑等只在相當(dāng)長的時間后才能到達(dá)這種分散性和表面積

3、。選擇混懸劑能提高吸收速度，受食物影響小，可減少對胃腸道的局部刺激性。混懸劑的不穩(wěn)定性最主要的是微粒的沉降，其沉降速度服從Stokes定律: V-沉降速度；r-離子半徑；1-粒子密度；2-介質(zhì)密度；-混懸液的黏度；g-重力加速度?；鞈覄┲须y溶性藥物顆粒的粒徑在0.11mm時，其吸收速度收到溶出速度的限制。微粉化可減小藥物顆粒的粒徑，增加藥物的溶出速度。因此制備混選型液體制劑，應(yīng)先將藥物研細(xì)，并加入助懸劑如天然高分子化合物、半合成纖維素衍生物和糖漿等，以增加介質(zhì)黏度來降低微粒的沉降速度。3、 實驗材料及儀器1. 實驗材料 原料：布洛芬粉末 輔料：枸櫞酸、丙三醇、吐溫-80、預(yù)膠化淀粉、苯甲酸鈉、

4、黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、蒸餾水。2. 儀器與設(shè)備 120目篩、研缽*3、100ml量筒一支、10ml量筒一支、試管若干、100ml容量瓶若干，移液管若干，500ml燒杯一個、250ml燒杯三個、50ml燒杯一個、玻璃棒1支、離心管、離心機(jī)、高效液相色譜機(jī)，紫外檢測器。3. 試劑：磷酸緩沖液（pH=7.2)，無水乙醇 4 實驗內(nèi)容與操作 1. 對于不同助懸劑對于混懸劑混懸效果的影響枸櫞酸：絮凝劑，pH調(diào)節(jié)劑;丙三醇：低分子助懸劑；tween-80:表面活性劑，潤濕劑；苯甲酸鈉：防腐劑；預(yù)膠化淀粉：混懸劑（增加黏度）;黃原膠、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素：助懸劑（待選）組成/處方 1 2

5、 3布洛芬 2g 2g 2g枸櫞酸 0.5g 0.5g 0.5g丙三醇 10ml 10ml 10ml吐溫-80 1% 1% 1%預(yù)膠化淀粉 1g 1g 1g苯甲酸鈉 0.1% 0.1% 0.1%黃原膠 0.5g / /羧甲基纖維素鈉 / 0.5g /甲基纖維素 / / 0.5g蒸餾水加至 100ml 100ml 100ml工藝：取2g布洛芬（過120目篩）三份，分別置于研缽中，加入1ml吐溫-80 和10ml丙三醇進(jìn)行研磨，研磨充分后，邊攪拌邊加入預(yù)膠化淀粉與助懸劑(水溶性助懸劑先溶于水，吸水溶脹的助懸劑不加水一起研磨），慢慢加水研磨，將處方量枸櫞酸加入，將研缽中藥品轉(zhuǎn)移至溶液中，加水至100

6、ml,攪拌使之充分分散。鑒定方法使用A沉降容積比的測定，再分散性試驗,綜合選擇處方的助懸劑，鑒定后得同等質(zhì)量條件下，黃原膠混懸效果最優(yōu)（0.5g含量黃原膠過于粘稠，改用0.2g效果明顯優(yōu)于其他兩組助懸效果）2助懸劑選擇后的處方正交實驗設(shè)計（除變量外，其余參照上述實驗）試驗中發(fā)現(xiàn)正交實驗設(shè)計中的處方含量需要調(diào)整，例如淀粉含量過大黏度過大，且可壓性淀粉無預(yù)膠化淀粉的晶型保護(hù)作用，因此進(jìn)行處方調(diào)節(jié)，且在上述試驗中，黃原膠吸水溶脹，測得100ml中保持混懸液流動性的最高含量為4ml，故正交試驗設(shè)計修改如下。（其余變量參照處方1進(jìn)行）實驗因素試驗編號助懸劑用量/g預(yù)膠化淀粉用量/g吐溫-80用量/ml1

7、0.22120.24230.22240.34150.32160.250.1170.251180.252190.230.11100.250.11（甘油含量改為5ml）處方的質(zhì)量測定A.沉降容積比測定及再分散性試驗 根據(jù)中國藥典標(biāo)準(zhǔn)，將各個處方混懸劑靜置3小時使之沉降，并測試沉降容積比及再分散性，將完全沉降的混懸液反復(fù)震搖直至完全散開，記錄次數(shù)。次數(shù)越少，表明混懸劑越易分散，既分散性越好。B.粒徑測定 采用顯微鏡法，取樣1ml，滴適量于載玻片上，于有刻度目鏡的顯微鏡下觀察，測量晶型狀態(tài)、粒徑大小和數(shù)量最多的粒徑。C.紫外分光光度法測定布洛芬含量標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制： 布洛芬對照品的配制：精密稱取布洛芬1

8、0mg，置于100ml容量瓶中，用磷酸鹽緩沖液（pH=7.2)溶解并稀釋至刻度，備用。（72ml 0.2mol/L磷酸氫二鈉，28ml 0.3ml/L 磷酸二氫鈉） 線性：精密稱取布洛芬對照品液100ug/ml 2.0 ml ;1.5ml;1.0ml;0.5ml;0.25ml分別置于100ml容量瓶中，加磷酸鹽緩沖液稀釋至刻度，搖勻，在222nm波長處測定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，布洛芬濃度c為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，并進(jìn)行線性回歸，得回歸方程。 布洛芬供試品的制備，取5ml布洛芬混懸液，稀釋10000倍，理論含量為10ug/ml，并同法制得不含藥的輔料一致的混懸液，取5ml并稀釋10000倍，

9、作為外標(biāo)，在222nm下進(jìn)行吸收度測定三次，取平均值，并記錄數(shù)值，按照標(biāo)準(zhǔn)曲線計算含量。 六、實驗結(jié)果1. 處方篩選結(jié)果、數(shù)據(jù)性能測定試驗編號流動性沉降容積比再分散性（震搖次數(shù)）晶型、粒徑1良0.592晶型長方體2極差1.03晶型長方體3一般0.622晶型長方體4極差1.03晶型長方體5差1.03晶型長方體6良0.928晶型長方體7一般0.953晶型長方體8差1.02晶型長方體9良0.964晶型長方體長度（每百個）平均100um,寬度3040un10優(yōu)0.9412晶型長方體長度（每百個）平均100um,寬度3040un2 制備工藝最終選擇綜合比對后，從9,10號處方中選擇，二者流動性都很好，但

10、9號處方助懸劑用量更少，且再分散性良好，故選擇9號為最優(yōu)處方。3. 質(zhì)量檢查結(jié)果與評價吸收度三次測定數(shù)值依次為，0.520 0.536 0.546 平均值為0.534 首次使用標(biāo)準(zhǔn)曲線參照同學(xué)曲線得y=0.1635x-0.004,(R2=0.998)計算得x=3.265ug/ml 換算得0.654g/100ml，偏離理論值2g/100ml過多 重新自測標(biāo)準(zhǔn)曲線得數(shù)據(jù) Ug/ml 吸收度代入計算得9.63ug/ml換算得混懸液中布洛芬含量1.925g/100ml7、 結(jié)論處方中9號處方為最優(yōu)處方，且布洛芬混懸液質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。8、 討論1. 布洛芬在混懸液中性質(zhì)不穩(wěn)定，調(diào)節(jié)ph=45效果最優(yōu)處

11、方中枸櫞酸作用為絮凝作用且有ph調(diào)節(jié)劑作用。2. 甘油是低分子助懸劑，能增加混懸液的再分散性。3. 黃原膠極易溶于水，且吸水溶脹，因此在配制時應(yīng)緩慢加入水，防止外層黃原膠溶但內(nèi)層未溶于水。4. 可壓性淀粉不具有預(yù)膠化淀粉的作用，因此布洛芬晶型仍為長條型，沒有包裹淀粉的保護(hù)層，存在晶體間的相互吸附，增大了部分的粒徑。5. 在測定分光度時，應(yīng)將混懸液充分?jǐn)嚢?，且每次在溶液中層取液，在實驗時忽略了取液的深度，因此吸光度有波動。6. 標(biāo)準(zhǔn)曲線測定得到較大差異，原因暫時未知，可能兩者中某一組存在操作錯誤。7. 處方制備時，不同的輔料添加順序會略有不同的效果，實驗設(shè)計中的效果是篩選后最優(yōu)效果，混合時不易產(chǎn)生過大黏性且制備較為順利。