中藥新產(chǎn)品開發(fā)學(xué)

1、第一章中藥新藥研究概述主要內(nèi)容：(1)(1)新藥的概念(2)(2)中藥新藥的研究過程(3)(3)中藥新藥的分類(4)(4)申報資料項目(5)(5)與中藥新藥研發(fā)有關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)范和技術(shù)要求一、新藥的概念酗謖指未曾在中國境內(nèi)上市銷售過的藥品。已上 7171 加改變劑型、改變給藥途徑、改變生產(chǎn)工藝的制劑按照新藥管理。二、中藥新藥的研究過程三、中藥新藥的分類(1)(1)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。(2)(2)新發(fā)現(xiàn)的中藥材及其制劑(3)(3)新的中藥材代用品(4)(4)中藥材新的藥用部位及其制劑(5)(5)未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的

2、有效部位(群)及其制劑。(6)(6)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。(7)(7)改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。(8)(8)改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。(9)(9)已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑(仿制藥)(1)(1)(6)(6)類為新藥，(7)(7)、(8)(8)、(9)(9)按新藥申請程序申報，但不屬于新藥，不頒發(fā)新藥證書。特別說明?。(6)(6)未在國內(nèi)上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑？土包括：中藥復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，又分為：來源于古代經(jīng)典名方

3、的中藥復(fù)方制劑；主治為證候的中藥復(fù)方制劑；主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑。天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方，其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述。中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑，包括中藥和化學(xué)藥品、天然藥物和化學(xué)藥品及中藥、天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑。(1)(1)來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑?0?0 來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑？是指目前仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的清代及清代以前醫(yī)籍中所記載的方劑。(該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)同有關(guān)部門制定并頒布)符合以下條件的該類中藥復(fù)方制劑，可僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)：處方中

4、不含毒性藥材或配伍禁忌；處方中藥味均有法定標(biāo)準(zhǔn)；生產(chǎn)工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致；給藥途徑與古代醫(yī)籍記載一致，日用飲片量與古代醫(yī)籍記載相當(dāng)；功能主治與古代醫(yī)籍記載一致；適用范圍不包括危重癥，不涉及孕婦、嬰幼兒等特殊用藥人群。該類中藥復(fù)方制劑的藥品說明書中須注明處方及功能主治的具體來源(出處)，說明本方劑有長期臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，并經(jīng)非臨床安全性評價。(言外之意：本方有長期的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，但尚未經(jīng)過系統(tǒng)的現(xiàn)代藥理學(xué)研究和臨床試驗驗匪)一該類中藥復(fù)方制劑不發(fā)給新藥證書。(2)(2)主治為證候的中藥復(fù)方制劑“主治為證候的中藥復(fù)方制劑”是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,用于治療中醫(yī)證候的中藥復(fù)方制劑，包括治療中醫(yī)學(xué)的病或癥

5、狀的中藥復(fù)方制劑(現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病名：如高血壓、糖尿病、冠心病等。中醫(yī)的病癥名相當(dāng)于西醫(yī)的病名:如消渴、泄瀉、傷風(fēng)等；中醫(yī)的證候：如氣虛證、陽虛證、陰虛證、血瘀證、肝氣郁結(jié)證等， 同一種證候可表現(xiàn)出很多癥狀,如肝氣郁結(jié)型胃院痛可表現(xiàn)為胃痛及肋， 曖氣，情志不遂等；中醫(yī)的癥狀：如頭暈耳鳴、腰膝酸軟、遺精盜汗、咽喉腫痛、情志不遂等。)每一種病癥可分為不同的證型，每一種證型又可表現(xiàn)出很多臨床癥狀。如胃痛有肝氣郁結(jié)型、血瘀型等，前者表現(xiàn)為胃痛及肋，曖氣，情志不遂；后者表現(xiàn)為疼痛固定，舌質(zhì)發(fā)紫，痛處拒按。其治法治則及療效評價當(dāng)以證候為主。該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論，并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)

6、，功能主治須以中醫(yī)術(shù)語表述。該類中藥復(fù)方制劑的處方來源、組方合理性、臨床應(yīng)用情況、功能主治、用法用量等內(nèi)容由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織中醫(yī)藥專家審評。該類中藥復(fù)方制劑的療效評價應(yīng)以中醫(yī)證候為主。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持， 且生產(chǎn)工藝、 用法用量與既往臨床應(yīng)用基本一致的，可區(qū)提供非臨床安全性試驗資料；臨床研究可直接進(jìn)行出期臨床試驗。生產(chǎn)工藝、用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的，應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料和藥效學(xué)研究資料。藥效學(xué)研究應(yīng)采用中醫(yī)證候的動物模型進(jìn)行；如缺乏成熟的中醫(yī)證候動物模型，鼓勵進(jìn)行與藥物功能主治相關(guān)的主要藥效學(xué)試驗。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 n n、出期臨床試驗。該類中藥復(fù)方制

7、劑的藥品說明書【臨床試驗】項內(nèi)容重點描述對中醫(yī)證候的療效，并可說明對相關(guān)疾病的影響。(3)(3)主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑?0?0 主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑？中的？。??？土是指現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病，？。證？土是指中醫(yī)的證候。其功能用中醫(yī)專業(yè)術(shù)語表述，主治以現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的疾病與中醫(yī)證候相結(jié)合的方式表述。如祛痹消痛膏的？0 0 功能主治？土描述為：祛風(fēng)除濕，溫經(jīng)散寒，活血止痛，消腫散結(jié)。主治骨性關(guān)節(jié)炎風(fēng)寒濕痹、痰瘀阻結(jié)證，癥見關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動不利、遇寒加劇等。_該類中藥復(fù)方制劑的處方組成應(yīng)當(dāng)符合中醫(yī)藥理論， 并具有一定的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)。具有充分的臨床應(yīng)用資料支持， 且生產(chǎn)工藝、 用法用量與既往臨床應(yīng)

8、用基本一致的，可區(qū)提供非臨床安全性試驗資料。臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 n n、出期臨床試驗。生產(chǎn)工藝、 用法用量與既往臨床應(yīng)用不一致的， 應(yīng)提供非臨床安全性試驗資料，并根據(jù)擬定的功能主治(適應(yīng)癥)進(jìn)行主要藥效學(xué)試驗。 臨床研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)行 n n、 出期臨床試驗。四、申報資料項目I I. .綜述資料(1)(1)藥品名稱。(2)(2)證明性文件。(3)(3)立題目的與依據(jù)。(4)(4)對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價。(5)(5)藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)。(6)(6)包裝、標(biāo)簽設(shè)計樣稿。n n.藥學(xué)研究資料(7)(7)藥學(xué)研究資料綜述。(8)(8)藥材來源及鑒定依據(jù)。(9)(9)藥材生態(tài)環(huán)境、生長特

9、征、形態(tài)描述、栽培或培植(培育)技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法(10)(10)藥材性狀、組織特征、理化鑒別等研究資料(方法、數(shù)據(jù)、圖片和結(jié)論)及文獻(xiàn)資料。(11)(11)提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實、種子等。(12)(12)生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。(13)(13)確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(14)(14)質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(15)(15)藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的有關(guān)資料。(16)(16)樣品及檢驗報告書。(17)(17)藥物穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(18)(18)直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及

10、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。出.藥理毒理研究資料(19)(19)藥理毒理研究資料綜述。(20)(20)主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。(21)(21)一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。(22)(22)急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。(23)(23)長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料；依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。(24)(24)過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗資料和文獻(xiàn)資料。(25)(25)致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。(26)(26)生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。(27)(27)致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。(28)(28)動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)

11、資料。_W W.臨床研究資料(29)(29)臨床研究資料綜述。(30)(30)臨床研究計劃與研究方案。(31)(31)臨床研究者手冊。(32)(32)知情同意書樣稿、倫理委員會批準(zhǔn)件。(33)(33)臨床研究報告。五、與中藥新藥研發(fā)有關(guān)的法律、法規(guī)、規(guī)范和技術(shù)要求(1)(1)藥品管理法(20012001 年 1212 月 1 1 日起施行)(2)(2)藥品管理法實施條例(20022002 年 9 9 月 1515 日起施行)(3)(3)藥品注冊管理辦法(20072007 年 1010 月 1 1 日起施行)(可對照 20022002 年 1212 月 1 1 日起施行的藥品注冊管理辦法試行版和

12、 20052005 年 5 5 月 1 1 日起施行的藥品注冊管理辦法正式版)(4)(4)中藥新藥研究的技術(shù)要求(技術(shù)指導(dǎo)原則)中藥新藥制備工藝研究的技術(shù)要求中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求中藥新藥穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求中藥新藥藥效毒理研究的技術(shù)要求中藥新藥臨床研究的技術(shù)要求中藥新藥命名的技術(shù)要求對照品研究的技術(shù)要求大孔吸附樹脂分離純化中藥提取液的技術(shù)要求中藥注射劑研究的技術(shù)要求其它新出臺的技術(shù)要求和規(guī)定（注意 SFDASFDA 網(wǎng)站）（5 5）藥品包裝、標(biāo)簽和說明書管理規(guī)定（6 6）瀕危野生動、植物國際貿(mào)易公約及瀕危野生動、植物國際貿(mào)易公約附錄（?0?0 公約？土于19731973 年 3 3

13、月 3 3 日簽訂于華盛頓；附錄 I I、附錄 H H 于 19831983 年 4 4 月 1616 日生效，附錄出于 19921992 年 6 6 月 1111 日生效）（7 7）藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLPGLP（8 8）藥品臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GCPGCP第二章中藥新藥研究選題主要內(nèi)容：（1 1）中藥新藥的特點（2 2）立題依據(jù)（3 3）處方來源（處方依據(jù)）（4 4）立題目的與依據(jù)的撰寫（技術(shù)審評要求）一、中藥新藥的特點中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)多成份多靶點的綜合作用長期的人用歷史，其功效多是長期人體用藥經(jīng)驗的積累和總結(jié)。大多來源于動、植物，成分十分復(fù)雜；基礎(chǔ)研究薄弱，絕大多數(shù)成分不明確

14、，或者含量極低。中藥新藥的誕生過程：人體用藥經(jīng)驗（實踐）一臨床前研究（理論）一臨床研究（實踐驗證）一新藥（用于臨床，又回到實踐）二、立題依據(jù)立題時需要重點考慮的因素:市場因素政策因素技術(shù)因素選題依據(jù)之一？a?aa?a 市場因素：疾病的流行情況（患病率與發(fā)病率）疾病的治療現(xiàn)狀（中藥的治療優(yōu)勢）同類藥物市場占有率銷售模式（處方藥與非處方藥）營銷策劃本品的技術(shù)優(yōu)勢、臨床優(yōu)勢及市場預(yù)期選題依據(jù)之二？a?a?破策因素：現(xiàn)行？。藥品管理法？土、?0?0 藥品注冊管理辦法？的具體要求國家基本藥物目錄、非處方藥目錄（營銷模式、定價）國家醫(yī)保目錄：A A 類、B B 類（定價）藥品的招投標(biāo)政策、藥品的定價政策藥

15、品審評技術(shù)要求的最新動態(tài)現(xiàn)行版中國藥典的有關(guān)內(nèi)容（質(zhì)控方法和指標(biāo)）其它選題依據(jù)之三？a?aa?a 技術(shù)因素：藥物的實際療效及安全性注冊技術(shù)因素（處方中是否含有特殊規(guī)定的品種，如中西藥復(fù)方、含關(guān)木通等特殊管理的中藥）技術(shù)難點（制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥效毒理等）注冊類別因素（技術(shù)難度、實驗成本及日后生產(chǎn)成本）選題的風(fēng)險：市場風(fēng)險政策風(fēng)險技術(shù)風(fēng)險？a?/a?/合藥途徑問題（不同的給藥途徑，其技術(shù)要求不同）、中西藥復(fù)方問題、類同方問題、安全性和有效性問題、含馬兜鈴酸等毒性成分問題、實驗成本及日后生產(chǎn)成本問題、制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及藥效毒理方面的技術(shù)難點問題等等。三、處方來源（處方依據(jù)）科研方-實驗室篩選方

16、、推理方、課題方老中醫(yī)臨床經(jīng)驗方經(jīng)方、古方、傳統(tǒng)名方及其加減方民間秘方（風(fēng)險最大）?a?a?a?a 缺乏系統(tǒng)而規(guī)范的臨床驗證基礎(chǔ)對中藥新藥處方的基本要求：處方要精煉，且符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論。安全、有效功能、主治明確，主治病種集中。要對處方組成進(jìn)行檢索，看其有無新穎性。要避免配伍禁忌，如?十八反？土、?十九畏？土。處方藥味都要有法定標(biāo)準(zhǔn)（藥典、部標(biāo)和省級地方標(biāo)準(zhǔn)）,藥源要豐富易得。處方中的君藥、毒劇藥、貴重藥要能定性、定量。處方組成要能研制成中藥新藥，并能大生產(chǎn)。四、立題目的與依據(jù)的撰寫（3 3 號資料）撰寫意義：論證課題的科學(xué)性，規(guī)避、減少研發(fā)風(fēng)險；明確研究目的和目標(biāo)，制定合理的開發(fā)路線與策略。

17、總的要求：（1 1）要重點說明已有的基礎(chǔ)背景資料對該新藥安全性和有效性的支持程度。（2 2）要闡明研究目的、立題依據(jù)、研究過程和完整的研究思路。具體撰寫內(nèi)容主要包括以下幾方面:（1 1）品種概述（2 2）研究目的（3 3）立題依據(jù)（科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性）科學(xué)性？a a 安全性、有效性創(chuàng)新性？a a 與目前同類品種相比的優(yōu)勢（包括工藝的科學(xué)性、經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性；質(zhì)控方法的科學(xué)性、合理性；劑型的新穎性等）可行性？2 2 技術(shù)方案（藥學(xué)、藥效毒理和臨床）的可操作性。（如某治療空調(diào)病的中藥新藥；用于兒科病的新藥設(shè)計成 0 0 號膠囊。）（一）品種概述包括處方組成、劑量（指一日劑量）、功能主治（適應(yīng)癥）

18、、用法用量、技術(shù)路線、研究內(nèi)容等。（二）研究目的?適應(yīng)病證的流行病學(xué)資料?目前的治療現(xiàn)狀（包括目前治療方面存在的問題）?本品種的特點（劑型、療效等方面）和立題意義（從有效性、安全性、依從性、經(jīng)濟(jì)性、環(huán)保性等方面闡述）?擬解決的關(guān)鍵問題（三）立題依據(jù)（1 1）處方來源詳細(xì)說明處方來源、應(yīng)用、篩選或演變過程及篩選的依據(jù)等情況。（2 2）中醫(yī)藥理論論述用中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代化學(xué)、藥理學(xué)理論對主治病證的病因病機(jī)、治法治則、方解及組成藥味的化學(xué)成分、藥理作用等進(jìn)行闡述，以說明其組方的科學(xué)性、合理性。（3 3）古今文獻(xiàn)資料綜述圍繞研究目的，從主治病證（適應(yīng)癥）、處方用藥等方面對支持本產(chǎn)品開發(fā)的古今中外文獻(xiàn)資料

19、進(jìn)行綜述，以進(jìn)一步說明立題依據(jù)的科學(xué)性。（4 4）相關(guān)品種現(xiàn)狀的分析提供國內(nèi)外與本品主治病證（適應(yīng)癥）相同或相近品種的研究、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的分析資料。提供國內(nèi)外與本品的處方組成相近藥物的研究、生產(chǎn)、使用現(xiàn)狀的分析資料，以說明其創(chuàng)新性。（5 5）和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較提供和已有國家標(biāo)準(zhǔn)的同類品種的比較資料，以進(jìn)一步說明本品的創(chuàng)新性及開發(fā)意義。（6 6）可行性分析理論依據(jù)的科學(xué)性、處方組成的合理性、技術(shù)方面的可行性、臨床研究的可操作性、市場前景的可預(yù)期性。第三章中藥新藥制備工藝研究主要內(nèi)容：一、概述二、劑型選擇三、前期工作四、提取純化工藝研究五、濃縮干燥工藝研究六、制劑成型工藝研究七、中試

20、研究一、概述(1)(1)中藥的特性中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)性；長期人用歷史和經(jīng)驗的總結(jié)；大多來源于動、植物，成分十分復(fù)雜；基礎(chǔ)研究薄弱，絕大多數(shù)成分不明確，或者含量極低；多成分、多靶點綜合作用。(2)(2)中藥新藥制備工藝決定其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響其安全性、有效性。即中藥新藥質(zhì)量的優(yōu)劣取決于其制備工藝的科學(xué)性、合理性。二、劑型選擇劑型選擇的總原則：中藥劑型的選擇應(yīng)全面考慮與藥品安全性、有效隹、質(zhì)量可控性、穩(wěn)定性等相關(guān)的各種因素?？傮w原則是？。三效、三小、五方便？士,即？。高效、速效、長效？土、？。劑量小、毒性小、副作用??？土和？。生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便？。在劑型選擇過程中應(yīng)重點考慮的因素(

21、原則)：(1)(1)科學(xué)性要充分考慮臨床療效、毒副作用及藥物本身的性質(zhì)等各種因素，最大限度地發(fā)揮療效，減小毒副作用；最大限度地提高藥物的穩(wěn)定性。(2)(2)方便性要充分滿足病人尤其是老人、小孩等特殊人群的需要，最大限度地提高病人的依從性。(3)(3)實用性要充分了解中藥企業(yè)的生產(chǎn)現(xiàn)狀，最大限度地滿足企業(yè)對劑型的需求。(4)(4)經(jīng)濟(jì)性要充分核算生產(chǎn)成本，最大限度地降低生產(chǎn)費用。(5)(5)成熟性要充分研究擬采用劑型在技術(shù)上的成熟度， 最大限度地降低因技術(shù)不成熟而給日后生產(chǎn)帶來的一系列技術(shù)難題。(6)(6)新穎性要充分調(diào)研同類品種或同類適應(yīng)癥藥物劑型的現(xiàn)狀， 最大限度地采用一些技術(shù)含量高，有新意

22、的劑型?？傊?，中藥劑型的選擇應(yīng)在尊重傳統(tǒng)組方、用藥理論與經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，以臨床需要、藥物性質(zhì)、藥物劑量及用藥對象為依據(jù)，并考慮生產(chǎn)條件、經(jīng)濟(jì)因素等。申報材料中(1212 號資料)應(yīng)提供具有說服力的文獻(xiàn)依據(jù)和(或)試驗資料， 以充分闡述劑型選擇的科學(xué)性、合理性、必要性。三、前期工作（正式制備工藝研究前的）前期工作主要包括：原料的鑒定與檢驗、藥材的炮制與加工、提取工藝路線的設(shè)計。一前期工作的意義:通過鑒別檢驗、炮制加工等前處理，以保證原料的質(zhì)量，從而保證優(yōu)選出的制備工藝的科學(xué)性與穩(wěn)定性，同時也保證了制劑本身的內(nèi)在質(zhì)量（安全性、有效性）。1 1、原料的鑒定與檢驗（1 1）依據(jù)（三級法定標(biāo)準(zhǔn)）（2 2）

23、無法定標(biāo)準(zhǔn)原料（建立標(biāo)準(zhǔn)，并按規(guī)定申報）（3 3）多來源藥材的處理（確定本品的來源，可以確定一個法定來源，也可以確定多個法定來源）（4 4）原料標(biāo)準(zhǔn)過于簡單的情況處理（制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）（5 5）含有特殊管理藥物的處理（按 SFDAWSFDAW 關(guān)規(guī)定執(zhí)行）（6 6）含有瀕危物種藥材的處理（有關(guān)國際公約明令禁止貿(mào)易的品種一定要用代用品，不在其目錄內(nèi)的一般瀕危品種要有合法的來源渠道）我國對瀕危野生藥材資源實行保護(hù)與采獵相結(jié)合的政策。 瀕危野生藥材種類分級：一級瀕臨滅絕的稀有珍貴野生藥材物種，如虎骨、豹骨、羚羊角、梅花鹿茸等。二級分布區(qū)域縮小，資源處于衰竭狀態(tài)的重要一野生藥材物種，如馬鹿茸、麝香、熊膽

24、、穿山甲、蟾蛛、哈士蟆油、金錢白花蛇、烏梢蛇、靳蛇、蛤蛤、甘草、黃連、人參、杜仲、厚樸、黃柏、血竭等。三級資源嚴(yán)重減少的常用野生藥材物種，如川（伊）貝母、刺五加、黃苓、天冬、豬苓、龍膽草、防風(fēng)、遠(yuǎn)志、胡黃連、肉灰蓉、秦蕪、細(xì)辛、紫草、五味子、蔓荊子、訶子、山茱萸、石斛、連翹、羌活等。一級品種？a?aa?a 禁止采獵二、三級品種？a?aa?a 實行采藥證制度，不得在禁止采獵區(qū)、禁止采獵期及采用禁用工具采獵。（如處方中含有上述一、二、三級瀕危品，有時要求提供合法的人工種植或人工養(yǎng)殖證明）2 2、藥材的炮制與加工（1 1）方法與目的（要明確、規(guī)范）（2 2）炮制標(biāo)準(zhǔn)（要有法定標(biāo)準(zhǔn)，如中國藥典或炮制規(guī)

25、范）（3 3）無法定炮制標(biāo)準(zhǔn)品種的處理（闡明所采用炮制與加工方法的科學(xué)性、可行性。）3 3、提取工藝路線的設(shè)計要以組方的中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)（注意處方的君臣佐使）,以功效主治及各藥味所含化學(xué)成分為依據(jù)。要從藥效、化學(xué)成分兩方面考慮方案的科學(xué)性、合理性。較大的復(fù)方制劑要盡量采用全部混合提取或部分混合提取或雙提法，部分混合提取是根據(jù)藥物所含化學(xué)成分類別(如揮發(fā)油類、甘類、黃酮類、生物堿類、有機(jī)酸類、多糖類等)分類提取的方法。設(shè)計前必須查閱各藥味化學(xué)、藥效、臨床等文獻(xiàn)，進(jìn)行全面細(xì)致的分析，同時還要考慮新_藥類別及生產(chǎn)條件和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)等，要對擬采用的工藝路線、工藝條件進(jìn)行可行性分析，必要時一還要進(jìn)行預(yù)試驗。

26、四、提取純化工藝研究 提取純化工藝研究的總原則 提取純化工藝條件的選擇 提取純化工藝研究評價指標(biāo)提取純化工藝研究常見問題 1 1、提取純化工藝研究的總原則(1)(1)以保證安全、有效為目的，以保存有效成分，去除無效成分、有害成分為目標(biāo)。同時還要兼顧到環(huán)保、成本及大生產(chǎn)中的可操作性。(2)(2)是在傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗和已有研究工作基礎(chǔ)上的再研究和再提高，應(yīng)根據(jù)中醫(yī)臨床用藥經(jīng)驗和組方特點，結(jié)合制劑成型要求、生產(chǎn)設(shè)備條件、環(huán)保要求等進(jìn)行研究，制定出具體的工藝、方法和條件。(3)(3)所優(yōu)選出的工藝應(yīng)具有科學(xué)性(先進(jìn)性)、合理性及實際生產(chǎn)的可操作性。2 2、提取純化工藝條件的選擇原則:(1)(1)科學(xué)性所設(shè)

27、計的工藝要能最大程度地提出并保留有效成分，盡可能地去除雜質(zhì)。(2)(2)合理性所確定的工藝應(yīng)該經(jīng)濟(jì)、適用，？。性價比？土最高。(3)(3)可操作性所確立的工藝技術(shù)要成熟，重現(xiàn)性要好，符合國情，大多數(shù)符合GMGM 國求的中藥生產(chǎn)企業(yè)均能生產(chǎn)。有關(guān)問題的說明：工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法應(yīng)進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，對工藝條件進(jìn)行優(yōu)選?？茖W(xué)的工藝方法、工藝條件與適宜的設(shè)備，對保證制劑質(zhì)量，提高提取效率與經(jīng)濟(jì)效益都是十分重要的。多數(shù)情況下，影響制劑質(zhì)量的工藝因素不是單一的，需要對多因素、多水平同時進(jìn)行考察。工藝優(yōu)選時，應(yīng)采用科學(xué)、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標(biāo)與合理的方法。注意事項:

28、(1)(1)工藝研究的前提處方組成(包括用量)要固定；原料質(zhì)量要穩(wěn)定、一致。(2)(2)所擬定的工藝與方法應(yīng)考慮到日后能工業(yè)化大生產(chǎn)，并符合環(huán)保、勞保、經(jīng)濟(jì)等要求。(3)(3)工藝優(yōu)選時，實驗操作要規(guī)范化，要固定工藝流程及所用設(shè)備(包括所用藥材)，以保證工藝的穩(wěn)定，減少所要考察的因素、水平以外的其它因素的干擾。(4)(4)對于新工藝或新材料，還應(yīng)進(jìn)行工藝或材料的可行性研究，必要時，應(yīng)對所用材料的安全性進(jìn)行考察，以控制可能引入的殘留物?？傊?，應(yīng)在獲得足以支持其安全性、可行性的情況下，方可將其用于中藥、天然藥物的研究。(5)(5)研究工作要有系統(tǒng)性，既要有總體思路和方案，又要有階段性思路和方案，且

29、環(huán)環(huán)相扣。(6)(6)要避免脫離實際關(guān)起門來制定工藝。例如：提取揮發(fā)油應(yīng)優(yōu)選提取時間、飲片粒度、提取前浸泡時間等。（有關(guān)揮發(fā)油要不要提取、要不要包結(jié)問題？）水煎煮應(yīng)優(yōu)選加水量、煎煮時間、煎煮次數(shù)等。醇提應(yīng)優(yōu)選醇濃度、醇用量、提取次數(shù)、提取時間等。滲漉應(yīng)優(yōu)選飲片粒度、滲漉用溶媒（包括濃度）、滲漉速度、滲漉液收集量等。樹脂精制應(yīng)優(yōu)選樹脂種類、飽和吸附容量及上樣藥液濃度、樹脂徑高比、洗脫劑種類、用量與流速等。3 3、提取純化工藝研究評價指標(biāo)（1 1）化學(xué)指標(biāo)以單體成分提出率為指標(biāo)6WI6WI在提取物中能找到基本能代表該藥功效主治的單體成分,且該成分有比較可靠、穩(wěn)定的含量測定方法；在提取物中含量較高（

30、最好萬分之五以上，一般不得小于萬分之一）；另外還要能得到該成分的對照品。一般是首選處方中的主藥、貴重藥或毒劇藥中的主要成分或指標(biāo)性成分作為指標(biāo)。優(yōu)點表述清楚、直觀，評價確切，為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究打好了基礎(chǔ)。缺點技術(shù)要求高，實驗費用大，且中藥復(fù)方的功效是多成分的協(xié)同作用，很難找到某個成分的作用能完全代表該復(fù)方的功效主治。以總成分提出率為指標(biāo)。前提在提取物中要有與該藥功效主治基本吻合的某類總成分存在；該總成分要有穩(wěn)定、可靠的含量測定方法。優(yōu)點操作簡便，費用較低，所測數(shù)據(jù)基本上與療效有量效關(guān)系，在一定程度上能代表提取物的質(zhì)量。缺點有時專屬性不強(qiáng)，重現(xiàn)性較差，誤差較大。以水溶性浸出物或有機(jī)溶機(jī)浸出物為指標(biāo)。

31、前提當(dāng)無法選擇上述二種指標(biāo)時，可選擇這兩種指標(biāo)。若以水為溶媒提取時，可直接以出固率或乙醇浸出物得率為指標(biāo)；若以乙醇等有機(jī)溶劑為溶媒提取時，可直接以出固率或其它有機(jī)溶劑（如乙醍、氯仿等）浸出物得率為指標(biāo)。例如，川烏、草烏中總生物堿用不同濃度的乙醇提取，以各提取物中乙醛浸出物得率為評價指標(biāo)。優(yōu)點與單純以出固率為指標(biāo)相比，該法含雜質(zhì)較少，有效成分相對較多，評價指標(biāo)與療效有直接關(guān)系，且操作簡便，費用較低。缺點指標(biāo)較粗，專屬性不強(qiáng)。（2 2）生物學(xué)指標(biāo)微生物指標(biāo)一些清熱解毒藥或外用消毒殺菌藥可以體外最小抑菌濃度為指標(biāo)來評價提取工藝。藥理學(xué)指標(biāo)根據(jù)該藥的功效主治，選擇某個主要的藥效學(xué)指標(biāo)來評價提取工藝。該

32、法要注意所選指標(biāo)應(yīng)簡單易行、科學(xué)客觀。（3 3）幾種不同類型制劑中提取純化工藝研究評價指標(biāo)的選擇有效成分或有效部位（群）制劑可以直接選擇與其療效有關(guān)的有效成分或（和）有效部位的得率、純度作為評價指標(biāo)。對于有效部位（群）制齊 J,J,由于其中可能存在的多種成分的差異，以及可能存在的多類有效部位的差異，有可能對制劑的安全性、有效性及穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，因此，如何保證各類有效部位中成分的基本穩(wěn)定應(yīng)在分離純化研究中得到充分重視。復(fù)方制劑由于不同品種其基礎(chǔ)研究背景各不相同， 因此， 需要視具體情況而定。評價指標(biāo)的選擇原則：用該評價指標(biāo)所選擇的工藝應(yīng)是能真正反映該處方或藥味療效的最佳工藝。由于復(fù)方制劑成分的復(fù)

33、雜性,一單一的化學(xué)成分難以代表制劑的功效及量效關(guān)系,可以選擇有代表性的多個成分作為指標(biāo)進(jìn)行評價(或選擇一個成分再加一個浸出物指標(biāo))。由于大多數(shù)中藥新藥是在傳統(tǒng)用藥安全、有效的基礎(chǔ)上進(jìn)行開發(fā)的，因此，應(yīng)充分重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗。4 4、提取純化工藝研究常見問題(1)(1)未充分查閱文獻(xiàn)(2)(2)未考慮傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(3)(3)未充分了解復(fù)方制劑的核心內(nèi)容： 提取工藝路線設(shè)計的基礎(chǔ)是對處方進(jìn)行分析，即對處方所涉及的中醫(yī)藥理論(君臣佐使、功能主治)及各藥味的四氣五味、歸經(jīng)、有毒無毒、炮制與否、炮制目的和方法等進(jìn)行系統(tǒng)分析。(4)(4)對提取溶媒的選擇重視不夠(5)(5)未充分考慮大生產(chǎn)的可行性(6)(6

34、)篩選工藝條件時，未通盤考慮工藝路線。(7)(7)對工藝條件先入為主，在試驗與評價時，出現(xiàn)人為偏差。(8)(8)試驗方法與評價指標(biāo)選擇不當(dāng)常見的有以下一些情況：僅以某一可測成分作指標(biāo)，可能導(dǎo)致與整個處方的功能主治相脫節(jié)。僅考慮某一可測成分的得率，可能導(dǎo)致活性更強(qiáng)的成分丟失或破壞。指標(biāo)成分選擇不當(dāng)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)移率偏低，影響對工藝的正確評價，也可能使其它有效成分丟失。五、濃縮干燥工藝研究根據(jù)制劑要求，按物料的性質(zhì)及影響濃縮、干燥效率的因素，選擇某一適宜的濃縮、干燥方法，并優(yōu)選出最佳工藝條件和參數(shù)，使所得物料達(dá)到既定的相對密度或含水量，以便于后續(xù)成型操作。濃縮、干燥方法及條件的優(yōu)選，應(yīng)在具有相應(yīng)生產(chǎn)設(shè)備

35、和條件的單位進(jìn)行。在濃縮、干燥工藝考察過程中，要注意保持藥物成分的相對穩(wěn)定，要注意其成分在濃縮、干燥過程中可能受到的影響。對含有揮發(fā)性成分或熱敏性成分的藥物應(yīng)考察不同工藝條件下?lián)]發(fā)性、熱敏性成分的保留率。六、制劑成型工藝研究為了發(fā)揮藥物的最大療效，減小毒副作用，便于臨床應(yīng)用及貯存、運輸?shù)?，根?jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工制成適宜的形式，稱為?。劑型？。制劑成型工藝研究包括：制劑處方研究制劑工藝研究 1 1、制劑處方研究制劑處方研究實質(zhì)上就是根據(jù)中間隹的理化性質(zhì)與劑型的要求，篩選藥用輔料的過程(品種、用量)。輔料選擇的原則：滿足制劑成型的需要，同時要保證藥物的穩(wěn)定與作用特點。不與

36、藥物發(fā)生相互作用，并保持藥物原有療效。不影響藥物的質(zhì)量檢測(定性、定量)最低用量原則2 2、制劑工藝研究制劑工藝研究是根據(jù)制劑的處方組成，將原料與輔料進(jìn)行加工處理，采用科學(xué)、客觀的評價指標(biāo)，確定科學(xué)、合理的工藝過程，并對制劑處方設(shè)計進(jìn)行進(jìn)一步改良優(yōu)化，最終制備出各項指標(biāo)均符合？。制劑通則？土要求的終端產(chǎn)品。通過制劑處方和制劑工藝研究，最終將形成科學(xué)、實用的制劑處方與工藝過程。3 3、注意事項(1)(1)應(yīng)以中試或中試以上規(guī)模所得的同一批中間體進(jìn)行制劑成型工藝研究。(2)(2)要注意一些新輔料的應(yīng)用。(3)(3)要考慮到生產(chǎn)成本和實際生產(chǎn)中的可操作性。七、中試研究中試研究中應(yīng)考慮到的問題中試研究

37、的原則中試研究中的注意事項中試研究中常見的問題1 1、中試研究中應(yīng)考慮到的問題藥品注冊管理辦法等法規(guī)中與中試研究相關(guān)的技術(shù)要求中試研究的規(guī)模中試研究的批次對實驗室小試、中試、大生產(chǎn)所用設(shè)備的不同要求中試研究的質(zhì)量控制生產(chǎn)可行性和成本核算2 2、中試研究的原則中試是由實驗室小試工藝過渡到工業(yè)化大生產(chǎn)的?0?0 橋梁？土， 關(guān)系到產(chǎn)品的安全、有效、穩(wěn)定、可控，必須在小試優(yōu)選工藝基礎(chǔ)上，嚴(yán)格按要求操作，詳細(xì)記錄中試時每道工序的工藝參數(shù)。目的：通過中試，使最終形成的制備工藝更加科學(xué)、合理。_3 3、中試研究中的注意事項(1)(1)中試每批不得少于 1010 倍處方量，一般不少于30kg30kg(個別小

38、處方制劑 20kg20kg 也可以)。(2)(2)中試研究中，必須對原小試工藝進(jìn)行必要的修正和完善，使之在不違背優(yōu)選結(jié)果的前提下，更加切合實際。(3)(3)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的? ?制法？土項下規(guī)定的工藝，應(yīng)該是在小試的基礎(chǔ)上，經(jīng)中試放大驗證后，具有生產(chǎn)可操作性的制備工藝。(4)(4)要記錄好每批中試生產(chǎn)的數(shù)據(jù)(包括原輔料的采購票據(jù)、檢驗記錄、投料量、加溶媒量、提取次數(shù)和時間、半成品和成品得率、物料平衡等等)，上報材料中要有此數(shù)據(jù)。(5)(5)目前，申報臨床研究只要求提供一批合格中試產(chǎn)品的詳細(xì)數(shù)據(jù)，但原始記錄中應(yīng)有所有中試樣品完整的中試數(shù)據(jù)。4 4、中試研究中常見的問題缺少詳細(xì)的中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)或中試生產(chǎn)

39、記錄不規(guī)范原輔料未檢驗或檢驗項目不全簽名或生產(chǎn)工序的邏輯性錯誤中試規(guī)模偏小中試批次不足中試產(chǎn)品得率較低缺少中間體和各工藝步驟的質(zhì)量內(nèi)控數(shù)據(jù)第四章中藥新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究主要內(nèi)容：一、概述二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類別三、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定第一節(jié)概述1 1、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的概念中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家藥政管理部門對中藥制劑的質(zhì)量，包括檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定；是由有關(guān)項目的質(zhì)量要求、質(zhì)量指標(biāo)及其分析方法所組成的一個整體；是中藥制劑生產(chǎn)、經(jīng)營、使用、檢驗及監(jiān)督管理部門應(yīng)共同遵循的法定依據(jù)；凡正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥制劑均應(yīng)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2 2、制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義藥品是特殊商品，其真?zhèn)?、?yōu)劣直接關(guān)系到人

40、民的健康與安全。要保證藥品的安全、有效、穩(wěn)定、可控，必須做到有法可依，有章可循。而中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正是保證制劑質(zhì)量最具科學(xué)性和權(quán)威性的技術(shù)依據(jù)。因此，制定中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保障人民用藥安全、有效，促進(jìn)藥物生產(chǎn)發(fā)展的一項重要措施。3 3、我國目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀(1)(1)由于歷史原因，我國許多中藥制劑沒有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或沒有法定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，無法從根本上保證中藥制劑的內(nèi)在質(zhì)量，有時還可能出現(xiàn)名稱相同，但處方、工藝、內(nèi)在質(zhì)量不盡相同的情況，嚴(yán)重影響了中藥制劑的生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。(2)(2)由于中藥自身的復(fù)雜性，大量已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中藥制劑，其標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)水平普遍較低，達(dá)不到真正意義上的質(zhì)量控制。解放以

41、后，尤其是近二十年來，黨和政府對中醫(yī)藥事業(yè)越來越重視，我國對中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了一系列整頓、提高工作，取得了可喜的成績。然而，由于中藥本身的特殊性和復(fù)雜性，中藥及其制劑中大多數(shù)有效成分并不清楚，且影響中藥制劑質(zhì)量的因素很多。因此，制_定出具有中藥特色，科學(xué)性強(qiáng)，技術(shù)先進(jìn)，而又不脫離生產(chǎn)實際的切實可行的中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)既迫切而重要，又困難而刺手。這就是我國目前中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)狀。4 4、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性藥品的本質(zhì)屬性是安全、有效、穩(wěn)定、可控，而藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證和評判藥品內(nèi)在質(zhì)量最科學(xué)、最權(quán)威的技術(shù)依據(jù)。為此，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)必須具有權(quán)威性、科學(xué)性和進(jìn)展性三大特性。權(quán)威性是指藥品生產(chǎn)必須符

42、合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求,但不排除各廠家根據(jù)自身的條件和目的，在執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)的同時，還制定并執(zhí)行企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。但若產(chǎn)品質(zhì)量(某一方面的指標(biāo))處于合格的邊緣或引起某類質(zhì)量糾紛需要仲裁時，必須依法按國家藥品標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，只有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)才最具權(quán)威性?？茖W(xué)性是指藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定,需要有足夠量的樣本和實驗次數(shù)， 積累大量的數(shù)據(jù)資料，其方法的確定與限度的制定均應(yīng)有充分的科學(xué)依據(jù)，既要能達(dá)到真正意義上的質(zhì)量控制，又要符合生產(chǎn)實際。進(jìn)展性是指各版藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對藥品質(zhì)量認(rèn)識的階段性小結(jié)，即使國家標(biāo)準(zhǔn)也難免有不夠科學(xué)、不夠全面之處。隨著生產(chǎn)技術(shù)水平的提高和測試手段的改進(jìn)，應(yīng)不斷對藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂和完善，增加

43、檢測項目，改進(jìn)測試方法，提高限度標(biāo)準(zhǔn)。在新藥申報過程中,由臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)到正式國家標(biāo)準(zhǔn)，均可不斷修正和完善其內(nèi)容與方法。就連中國藥典也必須每隔幾年就要修訂再版一次，這都是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)展性的具體體現(xiàn)。第二節(jié)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)類別1 1、國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(簡稱?0?0 國家標(biāo)準(zhǔn)？土)國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(SFDASFDA 所頒布的中華人民共和國藥典(簡稱中國藥典)和藥品標(biāo)準(zhǔn)(又稱局部頒標(biāo)準(zhǔn))。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)是藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、檢驗、供應(yīng)與使用的法定依據(jù)，藥品必須符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。一中國藥典和局(部)頒藥品標(biāo)準(zhǔn)由國家藥典委員會編纂出版，經(jīng)國務(wù)院批準(zhǔn)后,由國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布執(zhí)

44、行，在全國范圍內(nèi)具有法律的約束力。根據(jù)藥品注冊管理辦法的規(guī)定，新藥研究的不同階段也必須制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)主要包括：(1)(1)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)新藥完成臨床前的所有研究工作后， 在臨床研究前，必須先獲得藥政管理部門批準(zhǔn)或認(rèn)可的一個臨時性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，即臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以控制其內(nèi)在質(zhì)量，這對保證臨床試驗的安全、有效以及得出正確的臨床試驗結(jié)果具有重要意義，也為日后正式標(biāo)準(zhǔn)的制定奠定了堅實的基礎(chǔ)。(2)(2)正式藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按現(xiàn)行？。藥品注冊管理辦法？的要求，取得生產(chǎn)批文的新藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即為正式藥品標(biāo)準(zhǔn)。2 2、企業(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(簡稱? ?企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)？土)企業(yè)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是指藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行國家法定標(biāo)準(zhǔn)的同時，自己根據(jù)需要所制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在企業(yè)內(nèi)部執(zhí)行，不具有法律的約束力，對外往往是