妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)的診治

1、妊娠合并甲狀腺功能亢進(jìn)的診治 甲亢是由于甲狀腺組織增生、功能亢進(jìn)、產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素過多所引起的一組臨床綜合征。妊娠期甲亢發(fā)病率約為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。主要為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病），包括妊娠前和新發(fā)的Graves病，占所有病因的85%；其次為妊娠期甲亢綜合征（SGH），又稱一過性甲亢，比例為10%；甲狀腺功能腺瘤、結(jié)節(jié)甲狀腺腫、葡萄糖等，比例為5%。由于甲亢患者不易妊娠且流產(chǎn)率搞，妊娠合并甲亢者，一般病情相對較輕，或已接受過抗甲狀腺藥物（ATD）、I反射治療或手術(shù)（甲狀腺部分或大部分切除術(shù)、腺瘤切除術(shù)）。 概述 妊娠合并甲亢的診斷 診斷妊娠合并甲

2、亢的關(guān)鍵是及時發(fā)現(xiàn)異常的表現(xiàn)，依據(jù)實驗室檢查（包括促甲狀腺激素、甲狀腺素、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)等）、超聲檢查確定病因，并了解胎兒在宮內(nèi)的狀況。血清促甲狀腺激素（TSH）0.1mU/L，游離甲狀腺素（FT4）高于妊娠特異參考值上限，排除SGH后，甲亢診斷成立。 妊娠合并甲亢的診斷 妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)綜合征n 妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)綜合征（SGH）n 妊娠期SGH是一種短暫的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，臨床特點：妊娠8-10周發(fā)病，心悸、焦慮、多汗等高代謝癥狀，血清游離甲狀腺素（FT4）和總甲狀腺素（TT4），血清促甲狀腺激素（TSH）降低或不能測及，甲狀腺自身抗體陰性。這種綜合征的特點是可以通

3、過實驗室指標(biāo)和臨床表現(xiàn)法相的甲狀腺功能亢進(jìn)癥，無甲狀腺自身免疫和Graves病的證據(jù)，沒有明顯的產(chǎn)科并發(fā)癥，并在妊娠16周自行消退。 妊娠期SGH的病因及發(fā)病率n 妊娠期SGH發(fā)病率為2%-3%，是Graves導(dǎo)致甲亢的發(fā)病率的10倍。n 妊娠劇吐妊是妊娠期SGH最主要的病因，30%-60%妊娠劇吐的患者會發(fā)生SGH。n 妊娠劇吐、多胎妊娠、胎盤肥大、卵巢黃素化囊腫、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病是常見病因。 妊娠期SGH病理生理n HCG具有和TSH受體結(jié)合并且刺激甲狀腺分泌的作用n TSH受體和HCG受體具有顯著的同源性，本身就是一種弱促甲狀腺激素。n HCG具有刺激甲狀腺的作用，是孕婦FT4和FT3增加，

4、從而引起一系列肌體高代謝的變化。HCG促甲狀腺反應(yīng)可能是導(dǎo)致妊娠期SGH的主要原因。 妊娠期SGH的臨床表現(xiàn) 病史：在受孕之前無甲亢癥狀；在前次妊娠有相似的嘔吐病史；妊娠劇吐家族史；既往無甲狀腺疾病史；絕大多數(shù)患者在妊娠14-18周嘔吐緩解，孕15周之前血清FT4降至正常；而TSH即使到孕中期仍可能處于抑制狀態(tài)。是否出現(xiàn)產(chǎn)科并發(fā)癥非常重要，目前無妊娠期SGH引起的產(chǎn)科并發(fā)癥報道。體檢:無甲狀腺腫大；無Graves眼病、白癜風(fēng)、直立指甲等體征；存在脫水跡象。 妊娠期SGH的實驗室檢查n TSH TSH下限可比非妊娠婦女平均降低0.4mU/L，甚至低于0. 1mU/L，最低發(fā)生在孕8-14周。n

5、T3和T4 TT3、TT4濃度增加，F(xiàn)T3、FT4增加更明顯。n 甲狀腺自身抗體 TRAb、TPOAb、TgAb一般陰性。n 電解質(zhì)異常和肝功能異常 妊娠期SGH的治療n 2011美國甲狀腺學(xué)會妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南、2012妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南推薦n 妊娠期甲亢治療以支持療法為主，糾正脫水和電解質(zhì)紊亂。n 不主張給予ATD 妊娠合并甲亢的診斷n 一、確定高危患者n 1、病史 多數(shù)妊娠期甲亢患者有甲狀腺病史。有月經(jīng)紊亂、流產(chǎn)、早產(chǎn)史，分娩過甲狀腺疾病患兒也提示可能有甲狀腺功能異常。n 2、臨床表現(xiàn) 甲狀腺彌漫性腫大（可有壓迫癥狀，聞及血管雜音）；高甲狀腺代謝癥候群（潮紅、心率快、

6、易激動、失眠、體重減輕、低鉀周期性麻痹等)；甲亢性心臟?。焖傩托穆墒С！⒎款?、充血性心衰等）；突眼（侵潤性和非侵潤性）等。 一、確定高?；颊?3、孕期有以下表現(xiàn)者應(yīng)檢測TSH： 妊娠劇吐（體重減輕5Kg以上、酮尿、嚴(yán)重時肝功能受損、血鉀異常）；體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加；休息時心率在100次/分以上；分娩過甲亢患兒；甲狀腺腫伴局部血管雜音和震顫；侵潤性突眼。我國指南支持有條件的醫(yī)院對妊娠早期婦女開展甲狀腺疾病診治，包括TSH、FT4、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb），篩查時機(jī)選擇在孕8周以前，最好在孕前篩查。 妊娠合并甲亢的診斷 二、實驗室檢查 孕早期血清TSH0.1mU/L,提示存在甲狀

7、腺毒癥的可能應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步測定FT4、TT3、TRAb、TPOAb；禁忌碘131攝取率和放射性核素掃描檢查。 20-24周應(yīng)檢測TRAb Graves病患者 TRAb抗體陽性，部分TPOAb陽性。TRAb可通過胎盤刺激胎兒甲狀腺致胎兒甲亢。接受過碘131治療和甲狀腺部分切除治療后，即使激素水平正常，也可能出現(xiàn)高水平的TRAb。強(qiáng)調(diào)TRAb的檢測非常重要，因為許多情況下僅注意調(diào)節(jié)母體的激素水平，二忽視了其對胎兒和新生兒的影響。妊娠期Graves患者新生兒甲亢發(fā)生率1%-5%。 妊娠合并甲亢的診斷 三、超聲檢查 懷疑甲狀腺疾病者應(yīng)當(dāng)超聲檢測雙側(cè)甲狀腺， 可發(fā)現(xiàn)彌漫性甲狀腺腫、單純性甲狀腺腫、甲狀腺結(jié)節(jié)

8、、甲狀腺炎、甲狀腺瘤、甲狀腺癌等。對于甲亢未能控制或體內(nèi)仍有高水平TRAb（超過正常參考值上限3倍）的患者，應(yīng)行胎兒超聲檢查評估其甲狀腺功能，包括胎心率、胎兒心臟、羊水量和胎兒甲狀腺。產(chǎn)后3-4天和7-10天也應(yīng)當(dāng)檢查新生兒甲狀腺功能。 妊娠合并甲亢的診斷 四、臍帶血檢測胎兒甲狀腺功能 TRAb陽性可能致胎兒甲亢，而使用ATD治療時，ATD過量可致胎兒甲狀腺功能減退。倘若依據(jù)臨床表現(xiàn)和超聲檢查懷疑胎兒甲亢而不能確定時，為明確診斷，在確診有助于胎兒預(yù)后的情況下，可進(jìn)行臍帶血穿刺檢測激素水平。 妊娠合并甲亢的診斷一、孕期管理 孕前應(yīng)當(dāng)詢問是否有甲狀腺疾病病史及相關(guān)癥狀，做到早期診斷。如果為甲亢患者

9、，應(yīng)在病情控制3個月后妊娠；如接受碘131治療，至少6個月后方可妊娠。此階段接受左旋甲狀腺素（L-T4)替代治療，使血TSH維持在0.3-2.5mU/L。既往分娩過甲亢患兒、接受過碘131治療、部分甲狀腺切除者應(yīng)當(dāng)檢測TRAb。治療后有甲狀腺功能低下者應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充適量的甲狀腺素。生育期患者碘131治療前48小時，需要做妊娠試驗，核實是否妊娠，以避免碘131對胎兒的輻射作用。孕期接受過碘131治療和檢查，需終止妊娠。 妊娠合并甲亢的產(chǎn)科管理 二、孕期管理 妊娠合并甲亢患者應(yīng)到增加產(chǎn)前檢查次數(shù)，監(jiān)測孕婦血壓、體重、宮高、腹圍的變化，監(jiān)測肝功能、白細(xì)胞和激素水平等，每月進(jìn)行一次超聲檢查，及時發(fā)現(xiàn)胎兒甲亢

10、、甲減；并加強(qiáng)對胎兒的監(jiān)護(hù)。孕婦自身還應(yīng)當(dāng)注意避免感染、情緒波動、預(yù)防由此產(chǎn)生的甲亢危象。甲亢孕婦易發(fā)生子癇前期。注意早期補(bǔ)鈣、低鹽飲食、營養(yǎng)指導(dǎo)、避免高碘攝入。 甲亢孕婦易早產(chǎn)。如果發(fā)生先兆早產(chǎn)，應(yīng)積極保胎，用藥注意避免使用受體興奮劑。孕37-38周住院觀察，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，孕婦還應(yīng)行心電圖和超聲心動圖檢查，排除甲亢性心臟病。 妊娠合并甲亢的產(chǎn)科管理 三、分娩期管理 甲亢病情控制良好者，如果骨盆、宮頸條件好，估計胎兒不大，可考慮陰道分娩，分娩時鼓勵患者補(bǔ)充能量，注意縮短第二產(chǎn)程，必要時手術(shù)助產(chǎn)。剖宮產(chǎn)指征適當(dāng)放寬。產(chǎn)后病情常加重，注意保證產(chǎn)婦休息，調(diào)整ATD的用藥劑量，加強(qiáng)對母兒的監(jiān)護(hù)。預(yù)防甲

11、亢危象，及時發(fā)現(xiàn)新生兒甲狀腺功能異常。 妊娠合并甲亢的產(chǎn)科管理 妊娠期禁用碘131，手術(shù)治療盡量避免。因此，妊娠合并甲亢的治療主要是應(yīng)用ATD和對癥治療。1、ATD藥物治療 使用ATD的目的是控制甲亢癥狀，使血清TSH處于妊娠相應(yīng)階段正常范圍內(nèi)，F(xiàn)T4接近正?；蛘咻p度高于參考值的上限。妊娠期用藥的監(jiān)測指標(biāo)首選FT4，不推薦TT3作為監(jiān)測指標(biāo)，因報道母體TT3達(dá)到正常時，胎兒的TSH已經(jīng)升高，但T3型甲亢的孕婦除外。 妊娠合并甲亢的治療（1）、ATD藥物治療 常用藥物： 抗甲狀腺藥物主要是硫脲類藥物，其中，硫氧嘧啶類包括甲基硫氧嘧啶（MTU）和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑類包括甲巰咪唑（他巴唑、

12、MMI）和卡比馬唑（甲亢平、CMZ）。妊娠期常用PTU和MMI。 ATD通過抑制絡(luò)氨酸的碘化而抑制甲狀腺激素合成。PTU還可抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3及免疫抑制作用。 PTU口服易吸收，20-30分鐘到達(dá)甲狀腺，半衰期2小時，需每日多次給藥。PTU可通過胎盤，少量分泌入乳汁中。 MMI口服后由胃腸道吸收，濃集于甲狀腺，其生物學(xué)效應(yīng)能持續(xù)較長時間，故可每日一次給藥。MMI易通過胎盤并少量經(jīng)乳汁分泌。 妊娠合并甲亢的治療 （2）、ATD對孕婦的不良反應(yīng) 不良反應(yīng)大多輕微：皮疹或皮膚瘙癢、味覺異常、輕度白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛、上腹部不適、還可出現(xiàn)狼瘡樣綜合征，并可使凝血酶源時間延長。有些不良反應(yīng)是危險

13、的:l粒細(xì)胞低于0.5109/L，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、血管炎、變態(tài)反應(yīng)性肝炎，用藥前和用藥時應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血功能和肝功能。 妊娠合并甲亢的治療 （3)、ATD對胎兒的致畸作用 ATD廣泛用于甲亢的治療已有70+年，1972年首次報道了孕期接受MMI的母親產(chǎn)下了頭皮缺損的新生兒，此后發(fā)現(xiàn)的與MMI相關(guān)的異常有：先天性皮膚缺陷、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍膨出、腹壁裂、內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。而PTU相關(guān)畸形較少。PTU和MMI均可通過胎盤，通過率相似。也有研究表明，應(yīng)用MMI治療后胎兒發(fā)病率并沒有最高，認(rèn)為ATD相關(guān)的畸形可能與甲亢有關(guān)，而PTU也與皮膚發(fā)育不全相關(guān)。雖然目前沒有足夠的證據(jù)能完全排除PTU對胎兒的

14、影響，但多數(shù)研究和指南認(rèn)為，PTU的致畸作用顯著低于MMI。 妊娠合并甲亢的治療 (4)、ATD的應(yīng)用 孕期推薦方案： 孕前使用MMI、CMZ治療者妊娠后改用PTU，妊娠3個月后改為MMI。 用藥初始劑量：MMI 10-20mg/d PTU 100-200mg/d 每4周查FT4和TSH 調(diào)整劑量是：FT4波動于各孕期正常上限至高于上限的1/3的范圍。 TSH波動于0.1-0.2mU/L。 ATD過量可抑制胎兒甲狀腺功能，故甲亢病情得到控制后應(yīng)調(diào)整使用最小有效劑量：MMI 5-15mg/d PTU 50-300mg/d 妊娠合并甲亢的治療（4）、ATD的應(yīng)用 劑量調(diào)整： 適量的甲狀腺藥物治療2

15、周，癥狀開始減輕，8-12周后，病情可得到控制。此時應(yīng)減量，否則會出現(xiàn)甲減。 減量期約8周，先減至原用量的2/3，然后減至1/2。如病情穩(wěn)定，可繼續(xù)減至維持量。 當(dāng)胎兒出現(xiàn)甲亢表現(xiàn)：心動過速、胎兒生長受限、骨齡增加、胎兒甲狀腺腫大、心衰、水腫，確診后應(yīng)加大ATD劑量控制胎兒癥狀。 加大劑量后，如果母體出現(xiàn)甲減癥狀，可給予甲狀腺素。但是由于ATD與甲狀腺素聯(lián)合應(yīng)用會增加ATD劑量，而甲狀腺素不通過胎盤，對胎兒不利，故孕期除非出現(xiàn)胎兒甲亢，不主張應(yīng)用ATD+甲狀腺素聯(lián)合治療。 妊娠合并甲亢的治療（4)、孕期停用ATD后，產(chǎn)后復(fù)發(fā)率高 國內(nèi)指南推薦：TRAb陰性者可停藥。 妊娠合并甲亢的治療2、受體

16、阻滯劑 可控制高代謝癥候群，但不宜超過數(shù)周，因長期應(yīng)用可致胎兒生長受限，流產(chǎn)、早產(chǎn)、晚孕期應(yīng)用可致新生兒低血糖、呼吸暫停、心動過緩。 常用藥物：普萘洛爾10-30mg口服，每日3次。注意：支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、心衰（甲亢致心動過速、房顫引起的除外）、肺心病者禁用。 妊娠合并甲亢的治療3、含碘藥物的應(yīng)用 * 除非甲狀腺手術(shù)或甲狀腺危象，否則孕期禁用碘劑。 * 哺乳期和新生兒也應(yīng)避免。 妊娠合并甲亢的治療4、妊娠期和哺乳期絕對禁止放射線碘的治療 * 碘131通過胎盤后胎兒血清濃度可達(dá)母體的75%，并滯留于胎兒甲狀腺長達(dá)70-75天，而胎兒的組織對放射線更加敏感，可致胎兒甲狀腺嚴(yán)重?fù)p傷，并可致智

17、力低下、畸形、癌癥患病率增加。 * 接受放射線碘治療后至少4-6個月方可妊娠。 妊娠合并甲亢的治療5、手術(shù)治療 * 妊娠期間原則上不采取手術(shù)治療甲亢。 * 如確實需要，手術(shù)最佳時機(jī)中中孕的后半期。 * 大部分甲狀腺切除對孕婦的風(fēng)險：流產(chǎn)和早產(chǎn)。 * 手術(shù)指征：手術(shù)應(yīng)避免甲狀腺全切除術(shù)。部分切除術(shù)：甲狀腺腫大有壓迫癥狀；孕婦對ATD藥物過敏、不耐受、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；需要大劑量方能控制病情；藥物抵抗；此外高功能甲狀腺瘤、毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、高低懷疑惡變也是手術(shù)指征。 * TRAb持續(xù)高水平者，可考慮甲狀腺大部分切除術(shù) 妊娠合并甲亢的治療 突眼的治療突眼患者眼球運動不同程度受限，眼臉閉合不全可合并

18、暴露性角膜炎。部分病人隨甲亢的緩解突眼癥狀好轉(zhuǎn)，但侵潤性突眼患者如果ATD用量過大，易發(fā)生甲減，加重突眼癥狀。腎上腺皮質(zhì)激素用于中重度突眼。 中度突眼：可的松10mg，每日3次 重度突眼: 可的松20-30mg，每日3次 局部治療：睡眠時抬高頭部，外出佩戴茶色眼鏡、應(yīng)用抗生素眼膏。 突眼的治療一、甲亢危象的診斷 臨床表現(xiàn):高熱、皮膚潮紅、大汗淋漓、心動過速、心律失常、嚴(yán)重者心衰。脈壓差加大，煩躁、嗜睡、甚至昏迷；胃腸道表現(xiàn)：食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉、體重迅速下降；肝功能異常，黃疸、脫水、酸中毒、水電解質(zhì)紊亂。 妊娠期甲亢危象的處理1、抑制甲狀腺激素生物合成 PTU首選 一次給予600-1200

19、mg（口服或胃管），此后每日維持量300-400mg，分3-4次給予。 MMI，首次60mg，以后每次20mg。2、碘溶液抑制甲狀腺激素的釋放 給PTU后1小時，稀釋口服復(fù)方碘溶液3-6ml，間隔6小時。多數(shù)同時給碘劑和PTU。甲亢危象緩解后約3-7天停用碘劑。 甲亢危象的治療3、降低周圍組織的甲狀腺激素的反應(yīng) 受體阻滯劑 普萘洛爾20-30mg口服，每6小時1次.緊急時可靜脈注射。 4、透析和腎上腺皮質(zhì)激素治療 經(jīng)上述處理效果不明顯，血T3、T4升高顯著可用血漿置換或腹膜透析 地塞米松15-30mg靜滴或可的松100-300mg靜滴5、對癥治療 物理降溫，靜脈補(bǔ)液，糾正水電解質(zhì)紊亂。6、病因

20、治療 分娩期及時終止妊娠，感染者應(yīng)用廣譜抗生素。 甲亢危象的治療 甲亢危象經(jīng)上述處理，一般在24-48小時臨床改善，36-72小時明顯好轉(zhuǎn)，多在一周左右緩解。危象恢復(fù)后，碘及皮質(zhì)激素可逐漸減量，抗甲狀腺藥物恢復(fù)常規(guī)治療劑量。 甲亢危象的治療 早期診斷合理治療，治療過程中不要突然中斷或驟減ATD藥物。任何手術(shù)前應(yīng)先控制甲亢癥狀； 甲狀腺手術(shù)前2周左右加服盧戈液或普萘洛爾 術(shù)后應(yīng)繼續(xù)服心得安5-7天，以免發(fā)生反跳現(xiàn)象或誘發(fā)甲亢危象。 甲亢危象的預(yù)防 ICP孕婦會發(fā)生臨床上無任何先兆的胎心消失，通過恰當(dāng)治療順利過渡到妊娠晚期后，選擇最佳的分娩方式和時機(jī)，最終獲得良好的圍產(chǎn)結(jié)局是對ICP整個孕期管理的

21、最終目的。關(guān)于ICP終止妊娠時機(jī)，至今沒有很好的評價體系，無良好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，一般認(rèn)為終止妊娠的時機(jī)及方法需結(jié)合孕周、病情嚴(yán)重程度及治療后變化趨勢等綜合因素，遵循個體化評估的原則而實施。 產(chǎn)科處理 產(chǎn)后3-12個月自身免疫加強(qiáng)，易出現(xiàn)Graves復(fù)發(fā)和甲狀腺炎，其產(chǎn)生的甲狀腺癥狀仍需ATD控制。 PTU和MMI都可以少量分泌到乳汁，但都不會影響后代身體和智力的發(fā)育。 由于PTU潛在的肝毒性，MMI是首選藥物，20-30mg/天。PTU作為二線藥物。 ATD應(yīng)當(dāng)在哺乳后服用，3小時后再哺乳。 產(chǎn)后應(yīng)用ATD可降低復(fù)發(fā)率 二、ICP孕婦的產(chǎn)科處理 1、繼續(xù)妊娠并嚴(yán)密觀察：血甘膽酸43umol/L或膽汁酸30umol/L,肝酶正?；蜉p度升高，無黃疸，孕周40周，可等待