常見(jiàn)致病菌耐藥機(jī)制與應(yīng)對(duì)措施

1、2014年第二季度細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果預(yù)警與應(yīng)對(duì)策略 由于抗菌藥物的廣泛不合理應(yīng)用。細(xì)菌耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)峻，臨床出現(xiàn)大量多耐藥和泛耐藥菌株，給醫(yī)院感染預(yù)防控制帶來(lái)挑戰(zhàn)。細(xì)菌耐藥有一定的區(qū)域性和時(shí)間性，及時(shí)了解和掌握本院常見(jiàn)多耐藥菌的流行現(xiàn)狀及耐藥特征，有利于臨床醫(yī)師合理選擇抗菌藥物，提高治療效果，以達(dá)到減少為耐藥菌的產(chǎn)生?，F(xiàn)對(duì)2014年第二季度病原菌分布情況和耐藥率進(jìn)行公布，并向臨床科室提供細(xì)菌耐藥應(yīng)對(duì)措施。1 2014年第2季度我院細(xì)菌耐藥率及預(yù)警信息細(xì)菌名稱(chēng)耐藥率（30%）耐藥率（30%-40%）耐藥率（40%-50%）耐藥率（50%-75%）耐藥率（>75%）銅綠假單胞菌頭孢哌酮舒巴坦

2、頭孢他啶亞胺培南頭孢吡肟阿米卡星哌拉西林他唑巴坦慶大霉素哌拉西林妥布霉素環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星頭孢曲松大腸埃希氏菌頭孢哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他唑巴坦亞胺培南頭孢西丁妥布霉素左旋氧氟沙星慶大霉素甲氧芐氨嘧啶磺胺哌拉西林頭孢吡肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢呋辛頭孢唑啉環(huán)丙沙星金黃色葡萄球菌環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星萬(wàn)古霉素利福平利奈唑胺甲氧芐氨嘧啶磺胺頭孢曲松苯唑西林慶大霉素紅霉素克林霉素青霉素不動(dòng)桿菌甲氧芐氨嘧啶磺胺頭孢吡肟 阿米卡星頭孢他啶哌拉西林他唑巴坦頭孢曲松亞胺培南哌拉西林妥布霉素頭孢西丁頭孢呋辛甲氧芐氨嘧啶磺胺頭孢唑林環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星慶大霉素肺炎克雷伯菌頭孢哌酮舒巴坦阿米卡星哌拉西林他唑巴坦亞

3、胺培南環(huán)丙沙星左旋氧氟沙星頭孢西丁慶大霉素妥布霉素頭孢吡肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢呋辛頭孢唑啉甲氧芐氨嘧啶磺胺哌拉西林肺炎鏈球菌頭孢吡肟左旋氧氟沙星青霉素萬(wàn)古霉素頭孢曲松頭孢呋辛紅霉素克林霉素甲氧芐氨 嘧啶磺胺表皮葡萄球菌萬(wàn)古霉素利福平利奈唑胺左旋氧氟沙星環(huán)丙沙星克林霉素甲氧芐氨嘧啶磺胺紅霉素苯唑西林頭孢曲松慶大霉素卡他布蘭漢菌頭孢哌酮舒巴坦哌拉西林他唑巴坦左旋氧氟沙星頭孢吡肟頭孢曲松頭孢呋辛頭孢西丁頭孢唑林甲氧芐氨嘧啶磺胺慶大霉素青霉素屎腸球菌萬(wàn)古霉素利奈唑胺紅霉素青霉素左旋氧氟沙星利福平環(huán)丙沙星流感嗜血桿菌頭孢吡肟頭孢哌酮舒巴坦頭孢曲松左旋氧氟沙星利福平克林霉素紅霉素頭孢呋辛慶大霉素甲氧芐氨嘧

4、啶磺胺青霉素備注：耐藥率超過(guò)30%的抗菌藥物，提示“預(yù)警抗菌藥物”；耐藥率超過(guò)40%的抗菌藥物，提示“慎用抗菌藥物”；耐藥率超過(guò)50%的抗菌藥物，提示“參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果用藥”；耐藥率超過(guò)75%的抗菌藥物，提示“暫停該類(lèi)抗菌藥物的臨床應(yīng)用”。2 細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性機(jī)制2.1 銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制銅綠假單胞菌對(duì)生存環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)條件要求很低，在自然界分布廣泛，甚至在醫(yī)院內(nèi)環(huán)境經(jīng)常可見(jiàn)，其具有多藥耐藥性及耐藥機(jī)制：（1）該菌能夠產(chǎn)生破壞抗菌藥物活性的多種滅活酶、鈍化酶和修飾酶。（2）基因突變，作用靶位變異。（3）細(xì)胞膜通透性降低。（4）主動(dòng)泵出機(jī)制將進(jìn)入的藥物排到體外。（5）產(chǎn)生生物膜，阻隔白細(xì)胞、多種抗體

5、及抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)吞噬細(xì)菌。由于銅綠假單胞菌復(fù)雜的耐藥機(jī)制導(dǎo)致其感染具有難治性和遷延性。2.2大腸埃希氏菌耐藥機(jī)制大腸埃希菌是G桿菌中分離率較高的機(jī)會(huì)致病菌，可引起人體所有部位的感染并且呈多重耐藥性。（1）-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生大腸埃希菌對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物耐藥主要是由超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）引起的，對(duì)頭霉素類(lèi)及碳青霉烯類(lèi)藥物敏感。ESBLs可分為五大類(lèi)：TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他型，大腸埃希菌ESBLs酶以TEM型最常見(jiàn)。TEM型ESBLs呈酸性，可水解頭孢他啶、頭孢噻肟。SHV型ESBLs呈堿性，有水解頭孢噻吩的巰基。CTX-M型ESBLs呈堿性，對(duì)頭孢噻肟水解

6、能力強(qiáng)于頭孢他啶。OXA型ESBLs呈弱酸性或弱堿性，主要水解底物是苯唑西林，OXA型酶主要見(jiàn)于銅綠假單胞菌中，在大腸埃希菌中的分離率較低。AmpC -內(nèi)酰胺酶 AmpC酶主要作用于頭孢菌素類(lèi)抗菌藥物，且不能被克拉維酸抑制。它是水解酶，與 -內(nèi)酰胺環(huán)羧基部分共價(jià)結(jié)合，在水分子作用下導(dǎo)致 -內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，破壞-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物抗菌活性。對(duì)酶抑制劑藥的耐藥的-內(nèi)酰胺酶 對(duì)酶抑制劑藥的耐藥的-內(nèi)酰胺酶（IRT）主要有TEM系列衍變而來(lái)，又稱(chēng)為耐酶抑制劑TEM系列酶。（2） 藥物作用靶位的改變（3）主動(dòng)外排 （4）外膜通透性的下降 2.3 肺炎克雷伯桿菌耐藥機(jī)制肺炎克雷伯桿菌屬于陰性桿菌，通常存在于人

7、類(lèi)腸道、呼吸道，是除大腸埃希氏菌外導(dǎo)致醫(yī)源性感染的最重要的條件致病菌。由于抗菌藥物的大量使用，在選擇性壓力下多藥耐藥肺炎克雷伯桿菌（KPN）菌株不斷出現(xiàn)，耐藥率日益上升，KPN耐藥機(jī)制包括：（1）產(chǎn)抗菌藥物滅活酶-內(nèi)酰胺酶 包括產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、AmpC酶、耐酶抑制劑-內(nèi)酰胺酶、碳青霉烯酶(KPC酶)及金屬-內(nèi)酰胺酶（MBLs）等。ESBLs是耐藥KPN產(chǎn)生的最主要的一類(lèi)酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，產(chǎn)ESBLs KPN對(duì)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)及單環(huán)類(lèi)藥物耐藥，但對(duì)頭霉素類(lèi)和碳青霉烯類(lèi)及酶抑制劑敏感。KPN中AmpC酶由質(zhì)粒介導(dǎo)，AmpC酶使KPN對(duì)臨床上廣譜-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥，且不能被-內(nèi)酰

8、胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦抑制，但對(duì)碳青霉烯類(lèi)敏感。產(chǎn)耐酶抑制劑-內(nèi)酰胺酶菌株對(duì)青霉素類(lèi)及青霉素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦的復(fù)合制劑均不敏感，可被他唑巴坦抑制。碳青霉烯酶(KPC酶)不能被EDTA抑制，由質(zhì)粒介導(dǎo)。產(chǎn)KPC酶KPN對(duì)廣譜頭孢菌素類(lèi)、單環(huán)類(lèi)及碳青霉烯類(lèi)耐藥。2009年外國(guó)學(xué)者Eleman等發(fā)現(xiàn)2例攜帶KPC酶的泛耐藥KPN甚至對(duì)多粘菌素和替加環(huán)素耐藥。金屬-內(nèi)酰胺酶（MBLs）能被EDTA抑制，包括IMP、VIM、NDM-1等類(lèi)型，前兩者最常見(jiàn)且分布廣泛。產(chǎn)MBLs KPN對(duì)頭孢菌素類(lèi)、單環(huán)類(lèi)以及碳青霉烯類(lèi)耐藥。由于其具有較強(qiáng)耐藥性和傳播性，被媒體稱(chēng)為“超級(jí)細(xì)菌”。氨基糖

9、苷修飾酶（AMEs） KPN對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥的主要機(jī)制是產(chǎn)AMEs，該酶可修飾抗菌藥物分子中某些保持抗菌活性所必需的基團(tuán)，使其與作用靶位核糖體的親和力大為降低而導(dǎo)致耐藥。修飾酶包括N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（AAC）、腺苷轉(zhuǎn)移酶（ANT）、磷酸轉(zhuǎn)移酶（APH）等。多藥耐藥KPN AMEs陽(yáng)性率高達(dá)86.9%。（2） 抗菌藥物滲透障礙細(xì)菌生物被摸（BF）形成 BF是細(xì)菌適應(yīng)環(huán)境形成的一種保護(hù)性生存方式，是細(xì)菌吸附于生物醫(yī)學(xué)材料或機(jī)體黏膜表面，分泌多糖蛋白復(fù)合物后纏繞并聚集不同細(xì)菌隱藏其內(nèi)部而形成的膜狀物。由于BF具有屏障作用，其內(nèi)部細(xì)菌得以被保護(hù)，從而逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，其內(nèi)部細(xì)菌得以被保護(hù)，從而

10、逃脫免疫和抗菌藥物的殺傷作用，使其失效。BF菌的特殊結(jié)構(gòu)和生理特性使菌體內(nèi)抗菌藥物濃度顯著降低，而低于致死量的抗菌藥物更易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶而導(dǎo)致耐藥。外膜孔蛋白的改變 革蘭陰性菌細(xì)胞外膜上存在由許多微孔蛋白組成的孔道，溶質(zhì)可通過(guò)孔道進(jìn)入外周間隙。若微孔蛋白改變或缺失，則抗菌藥物難以滲入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致耐藥?？椎鞍椎母淖兡芴岣呒?xì)菌耐藥性，與滅活酶并存時(shí)的耐藥程度較滅活酶單獨(dú)作用時(shí)高，可降低KPN對(duì) 碳青霉烯類(lèi)藥物的敏感性。（3） 主動(dòng)外排機(jī)制 主動(dòng)外排以ATP供能，主動(dòng)將滲入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的抗菌藥物泵出胞外，外排底物包括-內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、喹諾酮類(lèi)等抗菌藥物。（4） 抗菌藥物作用靶位改變

11、DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶構(gòu)象變異 DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶構(gòu)象發(fā)生變化，使抗菌藥物不能與酶-DNA復(fù)合物結(jié)合，不能阻止細(xì)菌DNA的合成。引起KPN對(duì)喹諾酮類(lèi)耐藥。另一種機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生由質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因qnr，其編碼蛋白與拓?fù)洚悩?gòu)酶特異性結(jié)合，從而減少了喹諾酮類(lèi)藥物的作用靶點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。16s rRNA甲基化酶 細(xì)菌通過(guò)產(chǎn)16s rRNA基因甲基化酶使藥物作用靶位（16s rDNA） 甲基化，導(dǎo)致甲基化的16s rDNA與氨基糖苷類(lèi)藥物的親和力下降而耐藥。產(chǎn)16s rRNA甲基化酶的細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)泛耐藥。（5）基因盒-整合子系統(tǒng) 與細(xì)菌耐藥性的獲得和傳播相關(guān)的基因元件，即整合子。它是能捕

12、獲外源基因使其轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻囊苿?dòng)性DNA分子。常位于染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子上，并能在其間移動(dòng)。、和類(lèi)整合子為耐藥整合子。KPN中的整合子多為、類(lèi)，類(lèi)整合子攜帶率降低。整合子可以在菌種間流動(dòng)，在KPN多藥耐藥性的介導(dǎo)及傳遞中具有重要意義，促進(jìn)KPN不斷出現(xiàn)新的耐藥方式，對(duì)臨床治療提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。2.4 鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于外界環(huán)境，主要存在水和土壤中，易在潮濕環(huán)境中生存，如浴盆、肥皂盒等處。該菌粘附力極強(qiáng)，易在各類(lèi)醫(yī)用材料上粘附，成為潛在貯菌源。此外，該菌還存在于健康人皮膚、咽部，也存在于結(jié)膜、唾液、胃腸道及陰道分泌物中。感染源可以是患者自身（內(nèi)源性感染），亦可以是鮑曼不

13、動(dòng)桿菌感染者或帶菌者，尤其是雙手帶菌的醫(yī)務(wù)人員。（1） 產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶：-內(nèi)酰胺酶：最主要的是D組的OXA-23酶，部分菌株還攜帶超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶 （AmpC）和B類(lèi)的金屬-內(nèi)酰胺酶；氨基糖苷類(lèi)修飾酶：由于各種修飾酶的底物不同，可導(dǎo)致一種和幾種氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥。（2） 藥物作用靶位改變：拓?fù)洚悩?gòu)酶gyrA、 parC基因突變導(dǎo)致的喹諾酮類(lèi)抗菌藥物耐藥；armA等16S rRNA甲基化酶導(dǎo)致幾乎所有氨基糖苷類(lèi)抗生素耐藥。（3）藥物到達(dá)作用靶位量的減少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的過(guò)度表達(dá)。鮑曼不動(dòng)桿菌基因組顯示，其富含外排泵基因，外排泵高表達(dá)在鮑曼不動(dòng)桿

14、菌多重耐藥中發(fā)揮重要作用。鮑曼不動(dòng)桿菌能泵出的藥物包括內(nèi)酰胺類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)，紅霉素，氯霉素，四環(huán)素類(lèi)，氟喹諾酮類(lèi)，甲氧芐啶。主動(dòng)外排機(jī)制在鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)碳青酶烯類(lèi)耐藥的機(jī)制中也有一定的作用。 鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥相當(dāng)復(fù)雜，其本身具有的多重耐藥機(jī)制造成它的多重耐藥性，從其他菌株獲得耐藥基因并能表達(dá)，抗菌藥物的強(qiáng)大選擇壓力，是造成它對(duì)藥物耐藥性不斷上升的主要原因。2.5金黃色葡萄球菌耐藥機(jī)制（1） 青霉素耐藥的金黃色葡萄球菌：產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，水解青霉素中有效基團(tuán)。（2）甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）：獲得MeeA基團(tuán)，編碼產(chǎn)生PBP2a，對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物敏感性減低。（3）萬(wàn)古霉素耐藥的金

15、黃色葡萄球菌（VRSA）：獲得萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌的耐藥基因，使萬(wàn)古霉素失去作用位點(diǎn)；或是細(xì)胞壁增厚，使萬(wàn)古霉素不能到達(dá)作用靶位。2.6 肺炎鏈球菌耐藥機(jī)制（1） -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥機(jī)制青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）的改變；非青霉素結(jié)合蛋白因素：非PBPs 基因相關(guān)的肺炎鏈球菌耐藥菌株都是感受態(tài)缺陷菌株。在哌拉西林耐藥菌株中存在一個(gè)非PBPs的耐藥基因cpoA(糖基轉(zhuǎn)移酶)，其變異使肺炎鏈球菌在-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物破壞了細(xì)胞壁肽聚糖合成的情況下仍能生存，從而導(dǎo)致耐藥 ；murM 基因變異與肺炎鏈球菌青霉素高水平耐藥及頭孢菌素耐藥相關(guān)；肺炎鏈球菌獲得性TEM 基因可能是其對(duì)-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥的原因之

16、一。（2） 肺炎鏈球菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)的耐藥erm基因介導(dǎo)核糖體靶位修飾：耐藥肺炎鏈球菌可合成Erm酶( erm基因編碼) ,將核糖體23SrRNA的2058位的腺嘌呤殘基N26位二甲基化，從而使大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素與核糖體作用位點(diǎn)的親和力下降，可引起大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素高水平耐藥；mef基因介導(dǎo)的主動(dòng)外排機(jī)制：大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)外排基因（mef）編碼的產(chǎn)物是一種外排泵，能以大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗生素為底物，通過(guò)消耗能量將藥物排出菌體外，從而降低細(xì)菌對(duì)藥物的敏感性。MefA外排泵的特異性底物是十四元環(huán)和十五元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，mef基因介導(dǎo)的耐藥都發(fā)生在M型耐藥細(xì)菌，且一般是低水平耐藥(132g/mL)，臨床上可以通過(guò)增加大環(huán)

17、內(nèi)脂類(lèi)抗生素的劑量來(lái)克服此耐藥； 50S核糖體突變：50S核糖體中23SrRNA任一位點(diǎn)的突變都會(huì)引起大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物與核糖體結(jié)合親和力的改變，從而導(dǎo)致肺炎鏈球菌的耐藥，突變的核糖體數(shù)量與耐藥水平呈正相關(guān)。（3）肺炎鏈球菌對(duì)喹諾酮類(lèi)藥物的耐藥機(jī)制：肺炎鏈球菌對(duì)氟喹諾酮類(lèi)藥物耐藥主要由兩個(gè)機(jī)制介導(dǎo)：一是DNA促旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶喹諾酮耐藥決定區(qū)域（QRDR）染色體變異；二是外排泵作用增加。3應(yīng)對(duì)措施 3.1 銅綠假單胞菌（PAE）耐藥應(yīng)對(duì)措施3.1.1 抗菌藥物不能盲目使用，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)的結(jié)果選擇應(yīng)用。3.1.2 銅綠假單胞菌（PAE）對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物美羅培南、亞胺培南耐藥率最低，其次對(duì)含

18、酶抑制劑的復(fù)合抗菌藥物頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦耐藥率較低，對(duì)頭孢他啶耐藥率也較低，臨床應(yīng)從其中選擇敏感性強(qiáng)且性?xún)r(jià)比高的藥物來(lái)治療PAE感染；雖然PAE對(duì)阿米卡星和氯霉素耐藥率較低，但因?yàn)榍罢叩哪I毒性和后者對(duì)造血系統(tǒng)的抑制作用，臨床醫(yī)師很少選擇應(yīng)用。3.2 大腸埃希菌（ECO）耐藥應(yīng)對(duì)措施3.2.1 氟喹諾類(lèi)藥物已不適用于對(duì)大腸埃希菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療，用藥需慎重。3.2.2 對(duì)頭孢吡肟與碳青霉烯類(lèi)藥物的使用應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，碳青霉烯類(lèi)藥物僅適用于大腸埃希菌所致的嚴(yán)重感染。3.2.3 氨基糖苷類(lèi)藥物與內(nèi)酰胺酶抑制藥是治療大腸埃希菌感染較好的選擇。3.3 肺炎克雷伯桿菌（KPN）耐藥的治療

19、策略3.3.1 輕、中度感染：首選復(fù)方-內(nèi)酰胺類(lèi)/-內(nèi)酰胺酶抑制劑。次選氨基糖苷類(lèi)與頭霉素類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療。3.3.2 對(duì)上述治療效果不佳者，可選用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。3.3.3 對(duì)嚴(yán)重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染者，首選碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。3.4 針對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥的治療策略3.4.1 碳青霉烯類(lèi)抗生素可通過(guò)細(xì)菌外膜上有通透性功能的孔蛋白，進(jìn)入胞質(zhì)間隙后與靶蛋白PBP結(jié)合，通過(guò)干擾細(xì)胞壁的合成從而殺菌，因其對(duì)大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶具有高度穩(wěn)定性，所以在臨床治療中能取得較好的療效，故臨床醫(yī)生可將碳青霉烯類(lèi)抗生素作為經(jīng)驗(yàn)治療鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染的一線(xiàn)藥物，同時(shí)應(yīng)高度注意微生物實(shí)驗(yàn)

20、室的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合藥敏結(jié)果合理的調(diào)整使用有效抗菌藥物。 3.4.2 舒巴坦可以抑制細(xì)菌產(chǎn)生的 多種-內(nèi)酰胺酶和多數(shù)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的同時(shí)，它還可以直接作用于細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白PBP2，從而顯示出它對(duì)不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用。3.4.3 由于外膜通透性下降及主動(dòng)外排機(jī)制也是細(xì)菌的耐藥機(jī)制，這使得聯(lián)合用藥治療成為可能。多西環(huán)素和粘菌素聯(lián)合可能是最佳選擇，但臨床可操作性及真正療效報(bào)道甚少。我們?cè)谶x擇聯(lián)合用藥方案時(shí)，一方面要考慮到藥物的MIC值，另一方面應(yīng)盡可能了解當(dāng)?shù)氐闹饕退幈硇停阌卺槍?duì)不同的耐藥機(jī)制，合理聯(lián)合用藥。 3.4.4 對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，也不一定就是無(wú)計(jì)可施，分析目前的泛耐藥鮑曼

21、不動(dòng)桿菌，發(fā)現(xiàn)在全耐藥中含舒巴坦的制劑有相當(dāng)?shù)谋壤秊橹薪?，選用相對(duì)大劑量的舒巴坦（46 g/d）有效，這表明，如果有中介藥物，加大其劑量對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌也是有望取得療效的。另一方面是新近研發(fā)的新型四環(huán)素類(lèi)-替加環(huán)素，因其可以克服所有的泵出機(jī)制，雖然應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)不多，卻可以作為一種很具有潛力的新藥。3.5 金黃色葡萄球菌耐藥應(yīng)對(duì)策略 3.5.1 在MRSA高度流行的醫(yī)院或科室，對(duì)疑似重度MRSA感染患者，首先經(jīng)驗(yàn)性選擇抗MRSA藥物治療，再根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整到相應(yīng)敏感的藥物。3.5.2 不同器官的MRSA感染，疾病的嚴(yán)重程度不同，選擇的藥物、劑量、療程、給藥途徑有較大差異：皮膚感染：社區(qū)獲得性M

22、RSA所致的膿皰病，建議局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星進(jìn)行治療。周?chē)鸁o(wú)蜂窩組織炎的小膿腫在切開(kāi)引流后一般不需要抗菌藥物治療。皮膚潰瘍并感染：皮膚MRSA定植較感染更為常見(jiàn)，單純的皮膚潰瘍只需局部應(yīng)用夫西地酸或莫匹羅星治療。并發(fā)蜂窩組織炎、鄰近部位骨髓炎或菌血癥的患者，或糖尿病患者足部潰瘍部位有MRSA定植的患者，應(yīng)考慮針對(duì)MRSA進(jìn)行全身治療。蜂窩組織炎/外科傷口感染：輕癥感染建議應(yīng)用多西環(huán)素和克林霉素治療。多西環(huán)素和克林霉素耐藥菌株的感染，應(yīng)選擇糖肽類(lèi)或利耐唑胺，無(wú)磺胺過(guò)敏者也可選擇復(fù)方新諾明；對(duì)于較嚴(yán)重的感染或者有菌血癥高度風(fēng)險(xiǎn)的患者，建議應(yīng)用靜脈輸注糖肽類(lèi)、利耐唑胺或達(dá)托霉素治療。如果考慮存

23、在混合感染（例如糖尿病足感染），且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨(dú)應(yīng)用替加環(huán)素治療；有關(guān)聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)極少，且聯(lián)合治療有增加藥物毒性的風(fēng)險(xiǎn)，不建議任何聯(lián)合治療方案。利福平聯(lián)合夫西地酸治療皮膚軟組織感染的不良反應(yīng)明顯，不建議這種聯(lián)合。插管部位的感染：對(duì)伴有明顯硬結(jié)、蜂窩組織炎或菌血癥的靜脈輸注部位的嚴(yán)重感染，推薦靜脈應(yīng)用糖肽類(lèi)或利耐唑胺治療，輕癥感染可以口服藥物治療。對(duì)于單純的泌尿系感染，建議根據(jù)體外藥敏結(jié)果來(lái)選用呋喃妥因、甲氧芐胺嘧啶、復(fù)方新諾明等口服藥物治療。對(duì)于復(fù)雜的泌尿系感染，建議用糖肽類(lèi)或達(dá)托霉素治療。MRSA骨和關(guān)節(jié)感染應(yīng)以外科綜合治療為基礎(chǔ)。建議靜脈應(yīng)用糖肽類(lèi)單獨(dú)治療或聯(lián)合經(jīng)

24、靜脈應(yīng)用利福平或夫西地酸鈉作為首選方案。急性假體MRSA感染，早期（癥狀出現(xiàn)2d內(nèi)）手術(shù)對(duì)保存假體很重要。對(duì)于慢性假體感染，應(yīng)進(jìn)行外科清創(chuàng)、取出假體。沒(méi)有證據(jù)表明任何單藥或聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢(shì)。應(yīng)用糖肽類(lèi)或利耐唑胺治療MRSA菌血癥，療程至少14d。并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應(yīng)延長(zhǎng)療程至6周。利耐唑胺療程一般不超過(guò)4周，如需延長(zhǎng)療程需注意其不良反應(yīng)。達(dá)托霉素可以作為萬(wàn)古霉素的替代選擇。應(yīng)用糖肽類(lèi)或利耐唑胺治療MRSA引起的肺部感染；不伴肺炎的慢性化膿性肺病或支氣管擴(kuò)張癥患者，抗MRSA治療的臨床意義尚不明確；利耐唑胺有良好肺組織穿透力，可用于此類(lèi)患者的治療。對(duì)MRSA引起

25、的深部眼睛感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議應(yīng)用萬(wàn)古霉素單獨(dú)或聯(lián)合利福平治療，根據(jù)藥敏也可選用利耐唑胺或復(fù)方新諾明；對(duì)靜脈治療無(wú)效的MRSA腦膜炎，可以考慮萬(wàn)古霉素鞘內(nèi)注射；慶大霉素、夫西地酸鈉或氯霉素可以用于敏感細(xì)菌引起的眼睛淺部感染。外科手術(shù)感染的預(yù)防性用藥：對(duì)有MRSA定植史或感染史且未清除者，或有MRSA帶菌的高危風(fēng)險(xiǎn)者，在接受外科手術(shù)時(shí)需接受糖肽類(lèi)預(yù)防感染。如估計(jì)患者有重新出現(xiàn)MRSA帶菌的可能或患者來(lái)自MRSA高流行的機(jī)構(gòu)，建議使用糖肽類(lèi)治療；對(duì)無(wú)MRSA定植的患者，建議應(yīng)用氨基糖苷類(lèi)預(yù)防葡萄球菌感染。3.6 肺炎鏈球菌耐藥應(yīng)對(duì)策略3.6.1 一般PISP（中介水平耐藥）仍可選用青霉素治療，但應(yīng)加大劑量；PRSP所致的下呼吸道感染可選用阿莫西林500mg/克拉維酸鉀125mg（675mg）配方的方案治療。3.6.2 奎奴普丁30/達(dá)福普丁70，該藥為復(fù)合制劑，