TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳課件

1、TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳TJ1528TJ1528大鼠靜脈注射重復(fù)大鼠靜脈注射重復(fù)(chngf)(chngf)給藥給藥3 3個(gè)月毒性個(gè)月毒性試驗(yàn)研究試驗(yàn)研究天津藥物(yow)研究院新藥評(píng)價(jià)有限公司胡金芳第一頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳匯報(bào)匯報(bào)(hubo)(hubo)目錄目錄試驗(yàn)背景試驗(yàn)背景1 1試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果3 3試驗(yàn)結(jié)論試驗(yàn)結(jié)論4 4試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法2 27第二頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳試驗(yàn)試驗(yàn)(shyn)(shyn)背景背景基本原則基本原則(yunz)(yunz)：成分清晰純凈度高療效有

2、充分證據(jù)毒副作用明確中藥中藥(zhngyo)(zhngyo)注注射劑射劑 特點(diǎn)：特點(diǎn)：成分復(fù)雜未知水中不穩(wěn)定和不溶性微粒問(wèn)題：局部栓塞性損傷和壞死，如肉芽腫、微血管阻塞、炎癥反應(yīng)等臨床使用環(huán)節(jié)問(wèn)題多：發(fā)燒用清開(kāi)靈，感冒用雙黃連，心血管疾病用香丹針過(guò)敏原多療效不確切不良反應(yīng)事件多注射劑注射劑 第三頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳9月CFDA要求召回喜炎平、紅花注射液，全國(guó)停用。10月8日，中辦、國(guó)辦印發(fā)關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)，其中第十一條，第二十五條，讓中藥注射液的安全性問(wèn)題再次成為熱議焦點(diǎn)。（十一）嚴(yán)格藥品注射劑審評(píng)審批嚴(yán)格藥品注射

3、劑審評(píng)審批。 嚴(yán)格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射制劑上市。嚴(yán)格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑，肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)靜脈注射制劑上市。大容量注射劑、小容量注射劑、注射用無(wú)菌粉針之間互改劑型的申請(qǐng)，無(wú)明顯臨床優(yōu)勢(shì)的不予批準(zhǔn)。（二十五）開(kāi)展藥品注射劑再評(píng)價(jià)開(kāi)展藥品注射劑再評(píng)價(jià)。 根據(jù)藥品科學(xué)進(jìn)步情況，對(duì)已上市藥品注射劑進(jìn)行再評(píng)價(jià)，力爭(zhēng)用5至10年左右時(shí)間基本完成。上市許可持有人須將批準(zhǔn)上市時(shí)的研究情況、上市后持續(xù)研究情況等進(jìn)行綜合分析，開(kāi)展產(chǎn)品成份、作用機(jī)理和臨床療效研究，評(píng)估其安全性、有效性和質(zhì)量可控性。通過(guò)再評(píng)價(jià)的，享受仿制(fngzh)藥質(zhì)量和

4、療效一致性評(píng)價(jià)的相關(guān)鼓勵(lì)政策。第四頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳試驗(yàn)背景試驗(yàn)背景(bij(bijng)ng)-中藥注射劑中藥注射劑1不管是西藥還是中藥不管是西藥還是中藥，都會(huì)有毒副作用和，都會(huì)有毒副作用和不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外均不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)外均如此。如此。2中藥注射劑的不良反應(yīng)之中藥注射劑的不良反應(yīng)之所以爭(zhēng)議大，主要在于大所以爭(zhēng)議大，主要在于大多數(shù)中藥注射劑不良反應(yīng)多數(shù)中藥注射劑不良反應(yīng)類型的不確定性以及不良類型的不確定性以及不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)缺乏，反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)缺乏，前者會(huì)造成搶救的復(fù)雜性前者會(huì)造成搶救的復(fù)雜性以及結(jié)果的不可控，后者以及結(jié)果的不可控，后者會(huì)

5、增加臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。會(huì)增加臨床應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)。第五頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳中藥中藥(zhngyo)(zhngyo)注射劑注射劑-臨床前再評(píng)價(jià)臨床前再評(píng)價(jià)中藥注射劑突破了傳統(tǒng)(chuntng)劑型，直接進(jìn)入體循環(huán)，較傳統(tǒng)(chuntng)劑型，風(fēng)險(xiǎn)明顯加大；傳統(tǒng)(chuntng)用藥經(jīng)驗(yàn)對(duì)注射劑處方組成配伍及配比的指導(dǎo)作用有限，需要通過(guò)充分研究闡明其安全性、有效性，保證其質(zhì)量可控性。第六頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳背景信息(xnx)-中藥注射劑TJ1528成分：成分：紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等中藥材的提取物成方依據(jù)：

6、成方依據(jù)：以血府逐瘀湯為基礎(chǔ)，在“菌毒炎并治”的理論指導(dǎo)下，根據(jù)“三證三法”辨證原則研制(ynzh)。功效：功效：活血化瘀，疏通經(jīng)絡(luò)、潰散毒邪臨床適應(yīng)癥：臨床適應(yīng)癥：膿毒癥/因感染誘發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）臨床療效：臨床療效：大樣本量多中心臨床研究和Meta分析結(jié)果表明，在常規(guī)綜合治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用TJ1528 ，能夠降低膿毒癥患者28天病死率、并發(fā)癥發(fā)生率及平均住院天數(shù)，有效改善患者全身炎癥反應(yīng)、凝血功能以及APACHE II評(píng)分等臨床指標(biāo)，保護(hù)器官功能，顯著提高臨床治療有效率。臨床不良反應(yīng)：臨床不良反應(yīng)：偶見(jiàn)皮膚紅癢感，停藥后消失；未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)第七頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ152

7、8大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳中藥注射劑中藥注射劑-臨床臨床(ln chun(ln chun) )前再評(píng)價(jià)前再評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)研究項(xiàng)目1、安全藥理試驗(yàn)，合并于非嚙齒動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中2、單次給藥毒性試驗(yàn)3、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)4、過(guò)敏、刺激和溶血試驗(yàn)：過(guò)敏試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行全身主動(dòng)(zhdng)、被動(dòng)過(guò)敏試驗(yàn)，刺激試驗(yàn)結(jié)合在長(zhǎng)毒試驗(yàn)中進(jìn)行。均應(yīng)采用(ciyng)嚙齒類、非嚙齒類兩種動(dòng)物第八頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳TJ1528非臨床安全性評(píng)價(jià)(pngji)指標(biāo)的設(shè)計(jì)關(guān)注點(diǎn)第九頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)給藥毒

8、性(d xn)試驗(yàn)-試驗(yàn)方法u 實(shí)驗(yàn)(shyn)動(dòng)物: SD大鼠，SPF級(jí)，雌雄各半，4-5周齡 。u 給藥途徑: 靜脈緩慢推注u 給藥體積：6ml/kgu 給藥周期: 每天給藥1次，連續(xù)靜脈注射給藥3個(gè)月，停藥恢復(fù)觀察30天。 u 試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)組別劑量（g生藥/kg）濃度臨床擬用倍數(shù)動(dòng)物數(shù)對(duì)照組00016/16低劑量3臨床用濃度4.216/16中劑量9臨床3倍濃縮12.716/16高劑量30臨床10倍濃縮42.316/16第十頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)給藥毒性(d xn)試驗(yàn)-試驗(yàn)方法 檢查指標(biāo)：檢查指標(biāo)：臨床(ln chun)觀察：除外觀體征

9、、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸等，同時(shí)觀察供試品對(duì)大鼠的刺激和過(guò)敏癥狀；體重、進(jìn)食量檢查；尿液生化檢查；血液學(xué)、凝血功能檢查：根據(jù)藥物具有活血化瘀的特點(diǎn)，增加TT、FIB-C檢查；血清生化、血清電解質(zhì)檢查；大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查；組織病理學(xué)檢查。第十一頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)(chngf)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果u 一般觀察： 給藥期間尿液色黃尿液色黃，停藥后尿液顏色即恢復(fù)正常，從藥物性狀和臨床表現(xiàn)推測(cè)，黃色尿液為供試品排泄供試品排泄的結(jié)果，非藥物毒性。 其余大鼠精神狀態(tài)、外觀體征、給藥部位、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸等無(wú)異常表現(xiàn)。 但由于該藥物

10、具有明顯的活血化瘀作用，所以在給藥后按壓止血時(shí)間按壓止血時(shí)間(shjin)(shjin)要有所延長(zhǎng)要有所延長(zhǎng)。 第十二頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)(chngf)給藥毒性試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果刺激反應(yīng)檢查結(jié)果：給藥部位未見(jiàn)紅、腫、潰爛、硬痂等刺激癥狀；組織病理學(xué)檢查未見(jiàn)明顯異常體重、進(jìn)食量檢查：均未見(jiàn)與藥物(yow)相關(guān)性異常變化。 尿液生化檢查：均未見(jiàn)與藥物相關(guān)性異常變化。血液生化、電解質(zhì)檢查：均未見(jiàn)與藥物相關(guān)性異常變化。血液學(xué)、凝血功能檢查： 白系：WBC，N%、M%，L% 紅系：RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC；Ret% 凝血功能：PL

11、T 第十三頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)(shyn)-試驗(yàn)結(jié)果 大體剖檢、臟器重量及系數(shù)檢查： 脾臟重量及系數(shù)，存在量效關(guān)系(gun x)； 停藥后能基本恢復(fù)正常。給藥期結(jié)束及恢復(fù)期結(jié)束肝臟、脾臟腦系數(shù)變化表（g/g腦重）時(shí)間時(shí)間性別性別項(xiàng)目項(xiàng)目空白對(duì)照空白對(duì)照低劑量低劑量中劑量中劑量高劑量高劑量給藥給藥期結(jié)期結(jié)束束雄雄肝肝5.371 0.2764.9950.597 5.3340.427 5.9510.756 脾脾0.491 0.1160.4210.053 0.6210.078*0.7900.047*雌雌肝肝3.723 0.2853.44

12、00.288*3.7030.317 4.1560.491*脾脾0.372 0.0790.3560.081 0.4440.062*0.5200.082*恢復(fù)恢復(fù)期結(jié)期結(jié)束束雄雄肝肝5.987 0.6455.9881.267 6.7871.204 6.3010.568 脾脾0.422 0.1010.4090.051 0.5260.060 0.5690.099*雌雌肝肝4.531 0.6063.8690.737 4.0320.255 3.7510.275*脾脾0.275 0.0520.2720.032 0.3150.024 0.2830.034 第十四頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90

13、天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)給藥毒性(d xn)試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果組織病理學(xué)檢查：組織病理學(xué)檢查： 肝、脾、淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)，高、中劑量(jling)組，具有劑量相關(guān)性；恢復(fù)期結(jié)束檢查時(shí)病變有所減輕甚至消失； 低劑量組脾、淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)； 停藥恢復(fù)1個(gè)月檢查，上述病變有所減輕甚至消失 腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積 停藥恢復(fù)1個(gè)月檢查，上述病變有所減輕甚至消失供試品為棕黃色澄明液體巨噬細(xì)胞強(qiáng)大的吞噬能力，可以直接識(shí)別和黏附異物，并將其吞噬上述癥狀為：上述癥狀為：機(jī)體機(jī)體(jt)(jt)免疫系統(tǒng)防御功能的體現(xiàn)免疫系統(tǒng)防御功能的體現(xiàn)腎臟代謝后在腎小管上沉積所致腎臟代謝

14、后在腎小管上沉積所致第十五頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)給藥毒性(d xn)試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果組織組織(zzh)(zzh)病理學(xué)檢查：病理學(xué)檢查：肝：肝血竇中枯否氏細(xì)胞(xbo)吞噬棕黃色物質(zhì)脾：紅髓中部分巨噬細(xì)胞輕度增大并吞噬棕黃色物質(zhì)第十六頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)給藥毒性(d xn)試驗(yàn)-試驗(yàn)結(jié)果組織組織(zzh)(zzh)病理學(xué)檢查：病理學(xué)檢查：淋巴結(jié)：巨噬細(xì)胞輕度增生，少量吞噬(tnsh)棕黃色物質(zhì)腎：部分腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)有棕黃色物質(zhì)沉積第十七頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性

15、試驗(yàn)-胡金芳大鼠重復(fù)(chngf)給藥90天毒性試驗(yàn)-實(shí)驗(yàn)結(jié)論除大鼠尿液色黃外，大鼠精神狀態(tài)、外觀體征、行為活動(dòng)、腺體分泌、呼吸等無(wú)異常表現(xiàn)；過(guò)敏、刺激檢查結(jié)果陰性；高劑量組Ret%升高，RBC、HGB、HCT、MCV、MCH、MCHC、PLT指標(biāo)降低，均可能與本品自身具有活血化瘀藥理作用有關(guān)。高劑量組N%、M%指標(biāo)升高，WBC、L%指標(biāo)降低，脾臟重量或系數(shù)升高，肝、脾、淋巴結(jié)中見(jiàn)巨噬細(xì)胞吞噬(tnsh)棕黃色物質(zhì)，可能與本品自身具有免疫調(diào)節(jié)藥理作用有關(guān)；上述癥狀可能是藥物自身藥理作用所致；活血化瘀和免疫調(diào)節(jié)是膿毒癥治療的基本原則。結(jié)合多年臨床用藥的ADR報(bào)道情況，綜合考慮該藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)較低、

16、可接受。NOVEL為中劑量（9g生藥/kg），為臨床擬用劑量（0.71g生藥/kg）的12.7倍，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示TJ1528臨床大劑量長(zhǎng)期使用中應(yīng)監(jiān)控血液學(xué)指標(biāo)。第十八頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳毒性研究結(jié)果毒性研究結(jié)果(ji gu)(ji gu)討論討論食蟹猴重復(fù)給藥毒性食蟹猴重復(fù)給藥毒性1）血液學(xué)檢查給藥組動(dòng)物RBC、HGB、HCT輕微降低，變化幅度輕微且未低于正常值下限，給藥29、60天高劑量組動(dòng)物N比例與數(shù)量升高、L比例降低，N、L比例倒置，給藥90天其N(xiāo)、L比例及數(shù)量恢復(fù)正常2）臟器重量檢查給藥結(jié)束高劑量組動(dòng)物肝臟濕重及系數(shù)偏高，中、高劑量組脾臟濕重及系數(shù)偏高3）中、高劑量組肝、脾、較遠(yuǎn)和給藥相關(guān)淋巴結(jié)中的巨噬細(xì)胞吞噬棕黃色物質(zhì)大鼠及食蟹猴長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，兩種屬均出現(xiàn)尿液顏色加深；血液學(xué)中紅細(xì)胞系輕微減少，白細(xì)胞總數(shù)不變的情況下其比例分類出現(xiàn)N、L比例倒置的情況；組織(zzh)病理學(xué)及臟器重量檢查也表現(xiàn)出相近的毒性反應(yīng)，主要影響動(dòng)物肝臟及脾臟；故認(rèn)為T(mén)J1528在大鼠及食蟹猴長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)中未出現(xiàn)相悖的毒性反應(yīng)。第十九頁(yè)，共二十一頁(yè)。TJ1528大鼠靜脈重復(fù)給藥90天毒性試驗(yàn)-胡金芳敬請(qǐng)各位專家(zhunji)指導(dǎo)謝謝！第二十頁(yè)