腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展

1、腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2021年1月箍17鲞第期J.CellCycle,2003,2:2224.12ZamorePD.RNAinterference:listeningtotnesoundofsilenceJ,NatStructBiol,2001,8(9):746747.13JonesL,RatcliffF,BaulcombeDC.RNAdirectedtranseriptionalgeneslicencinginplantscanbeinheritedindependentlyoftheRNAtriggermetlformaintenanceJ_CurrBiol,2ff)l

2、,11:747757.14邵榮光.基于RNAi的腫瘤基因的研究J.醫(yī)學(xué)研究通訊,2005,34(7):23.15SimpsonJC,CetinC,ErfleH,eta1.AnRNAiscreeningplatformtoidentifysecretionmachineryinmammaliancellsJ.JBiotechnol,2007,129(2):352365.16MatsuiK,SasakiY,KomatsuT,etakRNAigenesilencingusingeerasomeasaVlralsizesiRNAcarrierfreefromfusionandcrosslinkingJ

3、.BioorgMedChemLett,2007,17(14):39353938.17ZhengZH,SunXJ,ZhouHT,eta1.AnalysisofmetastasissuppressingfunctionofEeadheriningastriccancercellsbyRNAiJ.WorldJGastroenterol,2005,l1(13):20002003.18SalviA,AriciB,DePetix)G,eta1.SmallinterferingRNAurokinasesiliencinginhibitsainvasionandmigrationofhumanhepatoce

4、llularcarcinomaqellsJ.MolCancerTher,2004,3(6):671.19BmmmelkampTR,BemardsR,AgamiR.StablesuppressionoftumorigenicitybyvirusmediatedRNAinterferenceJ.Cancercell,2002,2(3):243247.20ChangCI,HongSW,KimS,eta1.AstructureactivityrelationshipstudyofsiRNAswithstructuralvariationsJ.BiochemBiophysResComm,2007,359

5、(4):9971003.21JeongJH,ChristensenLV,YockmanJW,eta1.Reduciblepoly(amidoethylenimine)directedtoenhanceRNAinterference腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展林叔陳,張風(fēng)春,張雁云,徐迎春2223242526272829?183?J.Biomaterials,2007,28(10):19121917.GrzinnoF,ArduiniF,RuzzoaA,eta1.CombinedanalysisofEcadheringene(CDH1)promoterhypermethlationandEcadh

6、erinproteinexpressioninpatientswithgastriccancer:implicationfortreatmentwithdemethylatingdrugsJ.AnnOncol,2004,15(3):489492.MingJ.MilnerJ.SelectivesilencingofviralgeneexpressioninHPV.PositivehumancervicalcarcinomaceilstreatedwithsiR.NA,aPrimerofRNAinterferenceJ.Oncogene,2002,21:6O416O48.NiuXY,PengZL,

7、WangH_InhibitoryeffectofRNAinterferenceonexpressionofHPV16E6oncogeneincervicalcancercelllineCaSkiJ.ChinJCancer,2004,23(11):12571262.翁德勝,吳正容,王爽,等RNAi抑制鼻咽癌細(xì)胞表皮生長因子受體表達(dá)對細(xì)胞生長的影響J.南方醫(yī)科大學(xué),2006,26(1):7174.賀楚峰,趙素萍,肖健云,等.小干擾RNA抑制鼻咽癌細(xì)胞hTERT基因表達(dá)的實驗研究J.中國耳鼻咽喉顱底外科雜志,2006,12(2):9195.王禹,張穎超,潘玉琢,等.應(yīng)用RNAi技術(shù)沉默STAT3基因

8、對乳腺癌MCF一7細(xì)胞的影響J.免疫學(xué)雜志,2006,22(1):3133.程聯(lián)勝,查昭,席甲甲,等.慢病毒介導(dǎo)的RNA干預(yù)對乳腺癌SKBR3細(xì)胞HER2受體的下調(diào)及生長抑制J.中國生物工程雜志,2007,27(2):18.SbankarP,ManjunathN,LiebermanJ.TheprospectofsilencingdiseaseusingRNAinterferenceJ.JAMA,2005,293(11):13671373Progressinthemechanismregulatingcancerstemcells(編校:譚云)LINShuchen,ZHANGFengchun,Z

9、HANGYanyun,XUYingchunDepartmentofOntology,ReHospitalofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,200127,China;ShanghaiInstituteofImmunology,ShanhaiJiao%UniversitySchoolofMedicine,Shanghai,200025,China.【Abstract】Cancerstemcellsarecharacterizedbyundifferentiation,selfrenewal,multilineagedifferentiationpotent

10、ia1.Recently,severalsignalpathwaysincludingWnt,Notch,Hedgehog,CXCR4一SDF一1axisandPTENhavebeendemonstratedtobeinvolvedintheregulationofthebiologyofcancerstemcells.Accumulatingevidenceindicatesthatcancerstemcellsarethemainsourceoftheepithelialpartoftumorsandmesenchymalstemcellsarepoten-tialprecursorsfo

11、rtumorstroma,thustheremaybeapivotalinteractionbetweencancerstemcellsandmesenchymalstemcells.Insightintothemechanismregulatingcancerstemcellswillnodoubtbeimportanttofacilitatethedevelopmentofnewmolecularagentstargetedcancerstemcells.【收稿日期】【基金工程】【作者單位】【作者簡介】2oo802一o4國家自然科學(xué)基金工程(編號:30670798)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁

12、濟(jì)醫(yī)院腫瘤科,上海200127上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,上海市免疫學(xué)研究所,上海200025林叔陳(1982一),男,福建泉州人,碩士研究生,主要從事腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控研究.?184?【keywords】cancerstemcells;Wnt;Notch;HedgehogMODERNONCOLOGY,Jan.2021,VOI.17,NO.1ModernOncology2021,17(O1):0183-0186【摘要】腫瘤干細(xì)胞是一群未分化,具有自我更新,多系分化潛能的細(xì)胞.現(xiàn)有的研究說明腫瘤干細(xì)胞的自我更新,分化,轉(zhuǎn)移,致瘤性受到Wnt,Notch,Hedgehog,CXCR4一SDF一1軸,PTEN

13、等多種信號傳導(dǎo)通路的調(diào)控.而腫瘤干細(xì)胞與間充質(zhì)干細(xì)胞分別構(gòu)成腫瘤的上皮局部與問質(zhì)局部,它們之間可能也存在著相互調(diào)控.深入研究腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制,對于開發(fā)以腫瘤干細(xì)胞為靶點的新型靶向治療藥物,最終鏟除腫瘤具有重要意義.【關(guān)鍵詞】腫瘤干細(xì)胞;Wnt;Notch;Hedgehog【中圖分類號】R730.3【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A【文章編號】16724992一(2021)01018304干細(xì)胞是具有自我更新,無限增殖及多向分化能力的細(xì)胞群體.最近越來越多的證據(jù)顯示腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞系中的細(xì)胞存在著等級性,即存在著不同分化階段的的細(xì)胞,這些細(xì)胞在性質(zhì)及功能上存在著諸多差異,其中有一局部的腫瘤細(xì)胞充當(dāng)干細(xì)胞的角

14、色,在啟動腫瘤形成和維持腫瘤生長中起決定性作用命名為腫瘤干細(xì)胞(cancerstemcells,CSC).目前已經(jīng)在乳腺癌,腦腫瘤,前列腺癌,肝癌,胰腺癌等多種腫瘤細(xì)胞系及組織中成功別離出腫瘤干細(xì)胞.現(xiàn)有的證據(jù)說明腫瘤干細(xì)胞受到信號傳導(dǎo)通路,微環(huán)境,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞等多因素的調(diào)節(jié).1WntWnt信號調(diào)控著脊椎動物及無脊椎動物的胚胎發(fā)育,在視網(wǎng)膜于細(xì)胞,小腸于細(xì)胞,乳腺于細(xì)胞,胚胎干細(xì)胞等多種干細(xì)胞的自我更新發(fā)揮作用著極其重要的作用.近年來發(fā)現(xiàn)wnt在結(jié)直腸癌,肝細(xì)胞癌,胰腺癌,子宮內(nèi)膜癌,卵巢癌,甲狀腺癌,前列腺癌,腎母細(xì)胞瘤等腫瘤中有wnt信號成分的突變或活化.那么wnt信號在腫瘤干細(xì)胞是否

15、也發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用呢?有研究說明,在一些細(xì)胞系如鼠4T1乳腺癌細(xì)胞系,NXS2成神經(jīng)細(xì)胞瘤系,MCF一7乳腺癌細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)腫瘤干細(xì)胞表達(dá)更高水平的wnt一1,13一catenin等writ信號通路分子_】-23.Wnt信號的過度活化導(dǎo)致了干細(xì)胞的過度增生并使其惡性轉(zhuǎn)化成腫瘤干細(xì)胞.在小鼠試驗中,持續(xù)增加wnt一1基因的表達(dá)可引起鼠乳腺增生,形成乳腺腫瘤,腫瘤組織內(nèi)包含許多干/祖細(xì)胞標(biāo)志的Keratin6,Sca一1陽性的細(xì)胞,同時含分化的腔上皮細(xì)胞,肌上皮細(xì)胞,且這些細(xì)胞都有PTEN等位基因的缺失,在Bcatenin轉(zhuǎn)基因鼠,Cmyc轉(zhuǎn)基因鼠也都觀察到類似的現(xiàn)象,說明wnt信號途徑因子優(yōu)先誘導(dǎo)乳

16、腺干/祖細(xì)胞的增生,轉(zhuǎn)化.而writ信號對分化細(xì)胞那么可能不起作用,原因可能是分化細(xì)胞高表達(dá)wnt信號的抑制子,從而導(dǎo)致了分化細(xì)胞對wnt信號的無反響性,不能啟動下游關(guān)鍵因子Bcatenin的活化.這些結(jié)果說明,WNT途徑在決定腫瘤干細(xì)胞的命運(yùn)和自我更新能力方面扮演著重要角色.2NotchNotch信號途徑最早是在對果蠅的遺傳研究中發(fā)現(xiàn),因為一些notch等位基因產(chǎn)生有缺刻翅(突變型)(notchedwings)的果蠅而得名.它與神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng),淋巴細(xì)胞,乳腺組織,肺組織,腎組織等的發(fā)育密切相關(guān).Notch信號分子在一些正常干細(xì)胞中高表達(dá),提示Notch信號分子在干細(xì)胞的自我更新中可能發(fā)揮

17、著重要作用.一些研究說明Notch信號的活化促進(jìn)了神經(jīng)干細(xì)胞,垂體干細(xì)胞,乳腺干細(xì)胞的增殖,促進(jìn)了乳腺癌微球體的形成.然而另一些研究卻說明Notch信號具有控制干細(xì)胞過度增殖,防止干細(xì)胞發(fā)生惡性變的作用.推測Notch信號對干細(xì)胞的作用具有組織特異性,不同組織來源的干細(xì)胞Notch信號可能起著相反的作用.那么Notch信號在腫瘤干細(xì)胞中的作用如何呢?有研究說明,MCF一7乳腺癌細(xì)胞系的側(cè)亞群細(xì)胞高表達(dá)Notch一1,而成神經(jīng)管細(xì)胞瘤細(xì)胞系中的腫瘤干細(xì)胞亞群表達(dá)更高水平的Notch信號的靶基因Hesl.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),抑制Notch信號后,幾乎導(dǎo)致了成神經(jīng)管細(xì)胞中側(cè)亞群的缺失,而組成性的過表達(dá)N

18、otch2細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD2)那么4倍增加了側(cè)亞群的比例.凋亡率分析顯示,抑制Notch信號后腫瘤干細(xì)胞凋亡率提高達(dá)14倍,而分化細(xì)胞那么變化不明顯.動物實驗說明Notch信號的抑制減少了致瘤性.已有的證據(jù)說明Notch信號參與了多種腫瘤的發(fā)生開展,在一些腫瘤組織中起著促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化的作用,而在另一些腫瘤組織中那么起著抑制轉(zhuǎn)化的作用.因此Notch信號在調(diào)控其它腫瘤干細(xì)胞的自我更新,分化中也可能類似于正常干細(xì)胞一樣,具有組織特異性,相關(guān)問題有待深入研究.3HedgehogHedgehog信號成分調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育的過程,在脊椎動物,昆蟲,可能還有其它無脊椎動物的神經(jīng)系統(tǒng),乳腺,皮膚,胃腸道等的生

19、長,定型,形態(tài)發(fā)生起著重要作用.此外,Hedgehog信號參與了多種腫瘤的如基內(nèi)幕胞癌,成神經(jīng)管細(xì)胞瘤,前列腺癌,胃癌,乳腺癌,胰腺癌,膀胱癌,肺癌,硬腦膜肉瘤,橫紋肌肉瘤的發(fā)生開展.乳腺干細(xì)胞高表達(dá)Hedgehog配體Ihh,受體PTCH,SMO及下游Glil,Gli2轉(zhuǎn)錄因子,分化之后這些因子表達(dá)水平那么顯著降低了.進(jìn)一步研究Hedgehog信號在調(diào)控乳腺干細(xì)胞自我更新的作用,發(fā)現(xiàn)持續(xù)活化Hedgehog信號增加了乳腺微球體起始細(xì)胞的數(shù)量及乳腺微球體的尺度,然而Moraes等那么發(fā)現(xiàn)Hedgehog活化后雖可使微球體形成效率增加,但體內(nèi)試驗卻顯示再造乳腺乳腺的頻率減少,提示Hedgehog

20、信號的活化可能促進(jìn)了乳腺干細(xì)胞向祖細(xì)胞分化,增加了能在不依賴于貼壁的生長條件下分裂勝任細(xì)胞的存活或活力,而不增加再生干細(xì)胞的比例.而MCF一7乳腺癌細(xì)胞系中的側(cè)亞群細(xì)胞卻與非側(cè)亞群細(xì)胞表達(dá)相似水平的受體SMO,從乳腺癌組織中別離出的CD44CD24一fineage一的腫瘤干細(xì)胞卻高表達(dá)受體PTCH1,轉(zhuǎn)錄因子Glil,Gli2l1.Hegehog作為一種經(jīng)典的干細(xì)胞調(diào)控通路,除了參與果蠅卵巢干細(xì)胞,原始造血干細(xì)胞,腸道祖細(xì)胞,乳腺干細(xì)胞的增殖,還在多種干細(xì)胞的自我更新中發(fā)揮著重要作用.在皮膚中,Shh受體的活化促進(jìn)了人表皮干細(xì)胞的增殖,而加現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)2021年1月第17卷第1期人Shh抑制劑

21、環(huán)王巴明那么抑制了其增殖.在神經(jīng)系統(tǒng)中,靶向缺失Shh導(dǎo)致了神經(jīng)微球體的形成受損,而組成性的過表達(dá)Shh,cmyc那么促進(jìn)了神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致了成神經(jīng)管細(xì)胞瘤的形成.4CXCR4一SDF一1軸近年來的研究說明多種腫瘤細(xì)胞外表表達(dá)有CX?CR4【IS,而骨髓,淋巴結(jié),肺,肝,腎及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等腫瘤易轉(zhuǎn)移的部位那么高表達(dá)SDF一1.CXCR4一SDF一1軸在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用近年來受到廣泛關(guān)注J.多種正常干細(xì)胞的遷移過程已經(jīng)明確受到CXCR4一SDF一1軸的影響,而CXCR4一SDF一1軸在腫瘤干細(xì)胞是否也發(fā)揮著類似的作用呢?在小鼠實驗中,給予抗CXCR4抗體,抑制了白血病干細(xì)胞歸巢到骨髓,脾臟

22、.對早期乳腺癌病人的研究發(fā)現(xiàn),具有骨髓播散性微小轉(zhuǎn)移灶的標(biāo)本都檢測到乳腺癌干細(xì)胞的表型,且占有很高的比例.Kucia等人認(rèn)為腫瘤干細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與正常干細(xì)胞的運(yùn)輸采取相同的機(jī)制,即通過SDF一1一CXCR4軸的作用.有研究說明,腫瘤組織的成纖維細(xì)胞,與遠(yuǎn)離腫瘤組織的正常成纖維細(xì)胞相比,表達(dá),分泌更高水平的SDF一1.鑒于在一些正常干細(xì)胞高表達(dá)CXCR4,在許多腫瘤細(xì)胞外表表達(dá)有CXCR4,我們推測在一些腫瘤腫瘤組織中的腫瘤干細(xì)胞與分化細(xì)胞相比,高表達(dá)CXCR4,賦于了其更高的轉(zhuǎn)移潛能;腫瘤來源的間質(zhì)細(xì)胞(CAFs)表達(dá),分泌SDF一1,與腫瘤干細(xì)胞外表的CXCR4相互作用促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞由一個組織

23、轉(zhuǎn)移到另一個組織,并在轉(zhuǎn)移灶增殖,分化,形成腫瘤轉(zhuǎn)移灶.5其它信號分子現(xiàn)有的研究說明,腫瘤干細(xì)胞很可能是處在一系列信號傳導(dǎo)通路網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控下.PTEN是一種腫瘤抑制基因,在許多腫瘤,如乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,成神經(jīng)管細(xì)胞瘤中發(fā)揮重要作用.由10q23.3位點的基因編碼,編碼產(chǎn)物為磷脂酰肌醇一3,4,5一三羥甲基氨基甲烷磷酸鹽3一磷酸酶.近年來,它在腫瘤干細(xì)胞的調(diào)控作用越來越收到重視.在前列腺中,mN的缺失導(dǎo)致了前列腺上皮內(nèi)瘤的形成J.Tuni-ci等對成人膠質(zhì)瘤來源的神經(jīng)干細(xì)胞微球分析說明存在10q的雜合性缺失,而10q為抑癌基因PTEN所在的染色體位點,因此認(rèn)為PTEN是神經(jīng)腫瘤于細(xì)胞的關(guān)鍵

24、的基因事件.對造血干細(xì)胞的研究說明,PTEN的缺失可活化PDKAkt信號傳導(dǎo)通路,促使造血干細(xì)胞逃逸出骨髓的壁龕,而且通過PI3KAKT信號途徑,增加了cyclinD1的表達(dá),促使了造血干細(xì)胞細(xì)胞周期的活化J.然而,另一項研究說明,采用雷怕霉素抑制PTEN信號途徑下游分子mTOR激酶后,短期抑制了造血干細(xì)胞的增殖,長期那么促進(jìn)了造血干細(xì)胞的增殖,功能的恢復(fù),而對白血病起始細(xì)胞那么顯示了不同的效應(yīng),即抑制了其產(chǎn)生及增殖J,因此FYEN可能成為靶向治療腫瘤干細(xì)胞而不損傷腫瘤干細(xì)胞的一個潛在靶點.值得注意的是,PTEN的缺失并非單獨(dú)干擾干細(xì)胞的生物學(xué)行為,它還可以通過促進(jìn)短暫增殖祖細(xì)胞的增殖,從而形

25、成腫瘤I2.BMP4屬于TGFB超家族成員,它通過活化BMP同源受體,促發(fā)Smad級聯(lián)信號,減少了腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,減少了CD133干細(xì)胞的比例,增加了伸進(jìn)元分化標(biāo)志物的表達(dá),動物實驗顯示有效地抑制腫瘤的生長.Li等人發(fā)現(xiàn)TNFa突變的MCF一7細(xì)胞系中的側(cè)亞群細(xì)胞的自我更新能力減低,凋亡增加了.?185?6骨髓問充質(zhì)干細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞的相互調(diào)控前面提到在乳腺癌早期骨轉(zhuǎn)移微病灶中存在著大量的腫瘤干細(xì)胞,而骨髓中存在間充質(zhì)干細(xì)胞,它們對侵襲到骨髓中的腫瘤干細(xì)胞的自我更新,分化,轉(zhuǎn)移是否發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用呢?研究發(fā)現(xiàn)骨髓問充質(zhì)干細(xì)胞非一個消極的群體,它們可被招募到腫瘤組織處,并進(jìn)一步分化為成纖

26、維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞,后者可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的惡性行為5I;而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞本身具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖,轉(zhuǎn)移等作用明;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還可分泌bFGF,TNF,IL一6等多種腫瘤干細(xì)胞相關(guān)的自我更新細(xì)胞因子.以IL一6為例,它作為一種炎癥因子,可促進(jìn)乳腺癌微球體的形成,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)Notch3及IL一6,從而形成一個調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞自我更新的正反響調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò).這些結(jié)果促使我們作出這樣的推測:腫瘤干細(xì)胞,骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在腫瘤干細(xì)胞特有的壁龕結(jié)構(gòu)中可能存在著相互調(diào)節(jié)作用,從而構(gòu)成了異質(zhì)性的腫瘤結(jié)構(gòu),促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生,開展.7展望腫瘤干細(xì)胞與分化的腫瘤細(xì)胞不同,通常對放化療產(chǎn)生抵抗性,因此在放

27、化療之后雖然殺死了大局部的腫瘤細(xì)胞,但遺留下了致瘤性強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞,這局部細(xì)胞成為日后腫瘤復(fù)發(fā),轉(zhuǎn)移的根源,因此針對腫瘤干細(xì)胞的治療成為腫瘤靶向治療的一個切人點.本文探討了腫瘤干細(xì)胞自我更新,轉(zhuǎn)移等調(diào)控機(jī)制,理解這些機(jī)制,對于靶向消滅腫瘤干細(xì)胞,最終鏟除腫瘤具有深遠(yuǎn)的意義.因為正常組織結(jié)構(gòu)的維持有賴于機(jī)體嚴(yán)格的時空調(diào)控,對腫瘤的認(rèn)識必須從一個新的視角去把握,我們設(shè)想存在通過改變腫瘤干細(xì)胞的微環(huán)境,改變其內(nèi)部異常的信號傳導(dǎo)從而誘導(dǎo)其向正常干細(xì)胞轉(zhuǎn)化的可能性.通過開發(fā)出調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞的分子制劑應(yīng)用于腫瘤治療,有望到達(dá)根治腫瘤的目的.腫瘤研究的觀念必須更新,干細(xì)胞,腫瘤干細(xì)胞信號調(diào)控理論與組織微環(huán)境

28、理論的結(jié)合,將為腫瘤的發(fā)生開展提出符合邏輯的解釋,相信對這一領(lǐng)域的深入研究將會使人們看到腫瘤治療的曙光.【參考文獻(xiàn)】1PatrawalaL,CalhounT,SchneiderBroussardR,cta1.Sidepopulationisenrichedintumorigenic,stemlikecancercells,whereasABCG2+andABCG2一cancercellsaresilarlytumorigenicJ.CancerRes,2005,65:62076219.2KrugerJA,Kap1aIlCD,LuoY,eta1.Characterizationofstemcel

29、llikecancercellsinimmunecompetentmiceJ.Blood,2006,108:39063912.3Y,WelmB,PodsypaninaK,eta1.EvidencethattransgenesencodingcomponentsoftheWntsignalingpathwaypreferentiallyinducemammarycaIlcersDmprogenitorcellsJ.ProcNatlAeadSciUSA,2003,100:1585315858.4Shibamotos,WinerJ,WilliamsMeta1.AblockadeinWntsigna-

30、lingisactivatedfollowingthedifferentiationof179teratocarcinomacellsJ.ExpCellRes,2004,292:1120.5ChenJ,CrabbeA,VanDuppenV,eta1.Thenotchsignalingsystemispresentinthepostnatalpituitary:markedexpressionandregula-toryactivityinthenewlydiscoveredsidepopulationJj.MolEndo?crinol,2006,20:32933307.6ChallenGA,B

31、ertoneelloI,DeaneJA,eta1.Kidneysidepopulationrevealsmuhilineagepotentialandrenalfunctionalcapacitybutalso?186?cellularheterogeneityJ.JAmSooNephml,2006,17:1896一l912.7AndroutsellisTheotokisA,LekerRR,SoldnerF,eta1.NotchsignailingregulatesstemcellnumbersinvitroandinvivoJ.Nature,2006,442:823826.8DontuG,J

32、acksonKW,MeNicholasE,etai.RoleofNotchsignalingincellfatedeterminationofhumanmammarystem/progenitoreeUsJ.BreastCancerRes,2004,6:R605615.9WangXD,LeowCC,ZhaJ,etai.NotchsignalingisrequiredfornormalprostaticepithelialcellproliferationanddifferentiationJ.DevBiol,2006,290:6680.10TheluJ,RossioP,FavierB.Notc

33、hsignallingislinkedtoepider-maicelldifferentiationlevelinbasalcellcarcinoma,psoriasisandwoundhealingJ.BMCDermatol,2002,2:7.11FanX,MatsuiW,KhakiL,eta1.NotchpathwayinhibitiondepletesstemlikecellsandblocksengraftmentinembryonalbraintumorsJ.CancerRes,2006,66:74457452.12AlhnspachEJ,MaillardI,AsterJC,eta1

34、.NotchsignalingincancerJ.CancerBiolTher,2002,1:466476.13LiuS,DontuG,MantleID,eta1.HedgehogsignalingandBmi一1regulateselfrenewalofnormalandmalignanthumanmammarystemceilsJ.CancerRes,2006,66:60636071.14MoraesRC,ZhangX,HarringtonN,eta1.Constitutiveactivationofsmoothened(SMO)inmammaryglandsoftransgenicmic

35、eleadstoincreasedproliferation,altereddifferentiationandductaidyspla-siaJ.Development,2007,134:12311242.15ZhouJ)【,JiaLW,LiuWM,etai.Roleofsonichedgehoginmainrainingapoolofproliferatingsterncellsinthehumanfetalepider-misJ.HumReprod,2006,21:16981704.16PaimaV,RuiziAltabaA.HedgehogGLIsignalingregulatesth

36、ebehaviorofceHswithstemcellpropeiesinthedevelopingneocortexJ.Development,2004,131:337345.17RaoG,PedoneCA,CoffinCM,eta1.eMycenhancessonichedgehoginducedmedulloblastomaformationfromnestinex-pressingneuralprogenitorsinmiceJ.Neoplasia,2003,5:1982o4.18KuciaM,JankowskiK,RecaR,etai.CXCR4一SDF一1signal-ling,l

37、ocomotion,chemotaxisandadhesionJ.JMolHistol,2004,35:233245.19PerissinottoE,CavalloniG,LeoneF,eta1.Involvementofehemokinereceptor4/stromalcell?derivedfactor1systemduringos-teosarcomatumorprogressionJ.ClinCancerRes,2005,11:490497.20LiburaJ,DrukaiaJ,MajkaM,etai.CXCR4SDF一1signalingisactiveinrhabdomyosar

38、comacellsandregulateslocomotion.chem-otaxis,andadhesionJ.Blood,2002,100:25972606.21DarashYahanaM,PikarskyE,AbramovitchR,etai.RoleofhighexpressionlevelsofCXCR4intumorgrowth,vascularization,andmetastasisJ.FasebJ,2004,18:12401242.22TavorS,PetitI,PorozovS,eta1.CXCR4regulatesmigrationanddevelopmentofhuma

39、nacutemyelogenousleukemiastemcellsintransplantedNOD/SCIDmiceJ.CancerRes,2004,64:28172824.23BalieM,LinH,YoungL,eta1.MostearlydisseminatedcancerceilsdetectedinbonemalTowofbreastcancerpatientshaveapu-tativebreastcancerstemcellphenotypeJ.ClinCancerRes,MODERNONCOLOGY,Jan.2021,VOI.17.NO.12006,12:56155621.

40、24KuciaM,RecaR,MiekusK,etai.Traffickingofnormalstemcellsandmetastasisofcancerstemceilsinvolvesimilarmeehanifim$:pivotalroleoftheSDF1一CXCR4axisJ.StemCeUs,2005,23:879894.25OrimoA,GuptaPB,SgroiDC,etai.Stromaifibroblastspresentininvasivehumanbreastcarcinomaspromotetumorgrowthandan-giogenesisthrougheleva

41、tedSDF一1/CXCL12secretionJ.Cell,2005,121:335348.26WangS,GarciaAJ,WuM,eta1.Ptendeletionleadstotheexpan-sionofaprostaticstern/progenitorcellsubpopulationandtumorinitiationJ.ProcNatlAcadSciUSA,2006,103:14801485.27TuniciP,BissolaL,LualdiE,eta1.Geneticalterationsandinvivotumorigenicityofneurospheresderive

42、dfromalladultglioblastomaJ.MolCancer,2004,3:25.28ZhangJ,GrindleyJC,YinT,eta1.PTENmaintainshaematopoietiestemcellsandactsinlineagechoiceandleukaemiapreventionJJ.Nature,2006,441:518522.29YilmazOH,VaidezR,TheisenBK,etai.Ptendependencedistin-guisheshaematopoietiestemcellsfromleukaemiainitiatingeeBs【Jj.Nature,2006,441:475482.30PiceifilloSG,ReynoldsBA,ZanettiN,eta1.BonemorphogenetieproteinsinhibitthetumorigenicpotentialofhumanbraintumourlmtlatlngceilsJ.Nature,2006,444:761