呼吸-重癥肺炎抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療

1、重癥肺炎抗菌藥物重癥肺炎抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療經(jīng)驗(yàn)治療主要內(nèi)容. 細(xì)菌耐藥危機(jī)2. 重癥肺炎抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療 比阿培南優(yōu)化治療 耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌治療新選擇從“速成雞”看抗菌藥濫用抗生素濫用是最大“危雞”。抗生素作為促生長劑濫用于養(yǎng)殖業(yè)，其中中國90%，美國70%用于非治療。馬越，中國抗生素雜志，2008（9）：519-523養(yǎng)殖業(yè)抗生素濫用食物土壤水源、空氣耐藥菌溶解后釋放出的DNA進(jìn)入敏感菌體內(nèi)，其耐藥基因與敏感菌的同種基因重新組合，使敏感菌成為耐藥菌。轉(zhuǎn)化過程常限于革蘭氏陰性菌。借助于噬菌體將耐藥基因轉(zhuǎn)移給敏感菌。噬菌體有特異性，且通過噬菌體傳播的DNA量很少，因此耐藥性的轉(zhuǎn)導(dǎo)現(xiàn)象僅能發(fā)生在同種

2、細(xì)菌內(nèi)。通過耐藥菌與敏感菌菌體的直接接觸，由耐藥菌將耐藥因子轉(zhuǎn)移給敏感菌。這種方式主要出現(xiàn)在革蘭氏陰性細(xì)菌中，特別是在腸道菌中。比 質(zhì) 粒 更 小 的DNA片段，它能夠隨意地插入或躍出其它DNA分子中，將耐藥性的遺傳信息進(jìn)行傳遞?？稍诟锾m氏陰性菌和革蘭氏陽性菌之間轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)合轉(zhuǎn)座子細(xì)菌耐藥性的傳播方式斯崇文，感染病學(xué)，2004：1427-1428.2011年，WHO世界衛(wèi)生日主題抗菌素耐藥性今天不采取行動(dòng)，明天就無藥可用“超級(jí)細(xì)菌”不斷出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性成為全球性公共衛(wèi)生問題 VRE萬古霉素耐藥腸球菌萬古霉素耐藥腸球菌碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌泛耐藥革蘭陰性菌(NDM-1,KPC-2)MRS

3、A抗菌藥物管理辦法正式出臺(tái)抗生素合理使用管理之路抗菌藥物管理辦法的發(fā)布標(biāo)志著我國抗菌藥物臨床應(yīng)用管理邁入法制化、制度化軌道，為逐步建立抗菌藥物臨床應(yīng)用管理長效機(jī)制奠定了基礎(chǔ) 2004年10月9日，衛(wèi)生部頒布抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則 2011年4月和8月分別進(jìn)行抗菌藥物管理辦法意見征詢 2011年開始抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng) 2012年繼續(xù)抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng) 2012年4月24日衛(wèi)生部頒布關(guān)于抗菌藥物管理辦法 加強(qiáng)抗菌藥物購用管理加強(qiáng)抗菌藥物購用管理嚴(yán)格控制抗菌藥物購用品規(guī)數(shù)量嚴(yán)格控制抗菌藥物購用品規(guī)數(shù)量，三級(jí)醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過50種，二級(jí)醫(yī)院抗菌藥物品種原則上不超過35種，同一通用名稱

4、注射劑型和口服劑型各不超過2種，處方組成類同的復(fù)方制劑1-2種 抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制在合理范圍內(nèi)抗菌藥物使用率和使用強(qiáng)度控制在合理范圍內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)住院患者抗菌藥物使用率不超過60%，門診患者抗菌藥物處方比例不超過20%，抗菌藥物使用強(qiáng)度力爭控制在40DDD(限定日劑量限定日劑量 )以下以下2011-2012年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)方案面對(duì)“耐藥+抗菌藥物管理”雙重壓力，如何更好的應(yīng)用現(xiàn)有抗菌藥物，提高臨床療效，已成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)主要內(nèi)容. 細(xì)菌耐藥危機(jī)2. 重癥肺炎及抗菌治療策略 比阿培南優(yōu)化治療 耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌治療新選擇肺炎分類病人入院48h后在醫(yī)院內(nèi)發(fā)生的感染，主要由細(xì)

5、菌、真菌或病毒引起的感染性肺實(shí)質(zhì)炎癥。2. 醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）3.呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP） 機(jī)械通氣48小時(shí)后至拔管后48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)的肺炎，是醫(yī)院獲得性肺炎的重要類型，其中MV4天內(nèi)發(fā)生的肺炎為早發(fā)性VAP，5天者為晚發(fā)性VAP。1. 社區(qū)獲得性肺炎（CAP）醫(yī)院外感染或入院48h內(nèi)發(fā)生的肺實(shí)質(zhì)的急性炎癥。斯崇文，感染病學(xué)，2004：1427-1428.Am J Public Health. 2000;90:223229Ewig et al. Thorax 2009;64:1092成人CAP的死亡率仍較高18-19年齡分層不同年齡分層患者CAP住院患者死亡率比較死亡率年齡

6、不同住院類型患者死亡率有很大差異CHEST 2008; 133:61061748232805101520253030天90天病房ICU死亡率%P0.001P0.001延遲收治入ICU，增加重癥CAP患者死亡率EICUA-早期收治入ICU(直接或2天）Marcos I. Restrepo , CHEST 2010; 137(3):552557010203040506030天死亡率呼吸機(jī)使用率平均住院時(shí)間（天）EICUA LICUA %如何判斷肺炎的嚴(yán)重程度？能否依據(jù)死亡風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者進(jìn)行分級(jí)？臨床面臨的挑戰(zhàn)重癥CAP診斷標(biāo)準(zhǔn)美國IDSA/ATS 2007指南關(guān)于重癥社區(qū)獲得性肺炎標(biāo)準(zhǔn)次要指標(biāo)呼吸頻率

7、30次/分PaO2/FiO2 250多葉浸潤病變意識(shí)障礙/定向障礙尿毒癥（尿素氮20mg/dl）白細(xì)胞減少（白細(xì)胞計(jì)數(shù)4000/mm3）血小板減少（血小板計(jì)數(shù)100000/mm3）低體溫（核心體溫36)需緊急補(bǔ)液擴(kuò)容的低血壓主要指標(biāo)機(jī)械性呼吸機(jī)輔助通氣需擴(kuò)血管治療的感染性休克符合一項(xiàng)主要指標(biāo)或3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為重癥CAPIDSA/ATS: Clinical Infectious Diseases 2007; 44:S2772中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)，中國結(jié)核與呼吸雜志，2006，10：651-655中國 2005指南關(guān)于重癥社區(qū)獲得性肺炎標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)體征1意識(shí)障礙2呼吸頻率30次/分3Pa0260

8、mmHg，Pa02/Fi02 3004動(dòng)脈收縮壓90mmHg5并發(fā)膿毒性休克6X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48h內(nèi)病變7少尿：尿量20ml/h，或5天、機(jī)械通氣4天）3. 存在高危因素者重癥HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)IDSA/ATS 2004年指南強(qiáng)調(diào)MDR風(fēng)險(xiǎn)，未提及重癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。中國標(biāo)準(zhǔn)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)，現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2002，3：160-161 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005; 171(4): 388-416. 修正ATS標(biāo)準(zhǔn) 肺炎嚴(yán)重度指數(shù)（PSI） CURB-65評(píng)分系統(tǒng) 日本A-DROP

9、評(píng)分 其他肺炎嚴(yán)重程度評(píng)分方法危重病病情評(píng)價(jià)系統(tǒng)APACHE （急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)）肺炎評(píng)分非特異評(píng)分權(quán)威指南推薦The decision to hospitalise remains a clinical decision. However, this decision should be validated against at least one objective tool of risk assessment. Both the pneumonia severity index (PSI) and the CURB index (mental confusion,ure

10、a, respiratory rate, blood pressure; see later sections) are valid tools in this regard.成人下呼吸道感染診治指南歐洲呼吸學(xué)會(huì)、歐洲臨床微生物和傳染病學(xué)會(huì)Severity-of-illness scores, such as the CURB-65 criteria (confusion, uremia, respiratory rate, low blood pressure, age 65 years or greater), or prognostic models, such as the Pneum

11、onia Severity Index (PSI), can be used to identify patients with CAP who may be candidates for outpatient treatment.成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南美國感染病學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得分實(shí)驗(yàn)室檢查異常 血尿素氮11mmol/L20 血鈉130 mmol/L20 血糖2.5g/L10 紅細(xì)胞壓積3010影像學(xué)檢查異常 胸腔積液10氧合異常 動(dòng)脈PH值7.3530 PaO260mmHg10 SaO290%10評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得分年齡 男性（歲）年齡 女性（歲）年齡-10住護(hù)理院10基礎(chǔ)病

12、 惡性腫瘤30 肝病20 充血性心力衰竭10 心腦血管疾病10 腎病10生命體征異常 意識(shí)不清20 呼吸頻率30次/min20 收縮壓90mmHg20 體溫35或4015 心率125次/min 10網(wǎng)上計(jì)算器：/clinic/psi/psicalc.aspPSI評(píng)分參數(shù)（19項(xiàng)）Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-50 Cleve Clin J Med. 2012 Jan;79(1):67-78.Cleve Clin J Med. 2012 Jan;79(1):67-78.評(píng)分分級(jí)死亡率如何治療1305高（26

13、.7%）ICU治療PSI評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估/clinic/psi/psifin.aspCURB-65評(píng)分與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)v CURB-65危險(xiǎn)評(píng)估模型共5個(gè)參數(shù)： Confusion（意識(shí)模糊） Urea（尿素氮） Respiratory rate30/min Blood pressure (收縮壓 90 mm Hg 或 舒張壓 60 mm Hg) Age（年齡）65歲v 每項(xiàng)1分，共計(jì)5分CURB-65評(píng)分死亡風(fēng)險(xiǎn)0-11.2%29%3-522.6%Med Clin N Am 95 (2011) 11431161Thorax 2010;65:878-883古橋一樹

14、，日本呼吸器學(xué)會(huì)雑誌 ，2008，PP256日本A-DROP評(píng)分The JRS Guidelines for the Management of Community-acquired Pneumonia in Adults:An Update and New Recommendations. The Japanese Society of Internal Medicine, 2006: 419-428.改良CURB-650102030405060708090100敏感性特異性陽性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值0102030405060708090100敏感性特異性陽性預(yù)測(cè)值陰性預(yù)測(cè)值CURB-65PSI評(píng)

15、分修正ATS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分對(duì)死亡的預(yù)測(cè)作用評(píng)分對(duì)入住ICU的預(yù)測(cè)作用ATS標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)最佳Mauricio Valencia, CHEST 2007;132:515522成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南美國感染病學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)2007遵循指南規(guī)范化肺炎治療成人下呼吸道感染診治指南歐洲呼吸學(xué)會(huì)、歐洲臨床微生物和傳染病學(xué)會(huì)為規(guī)范肺炎診治，多國均推出針對(duì)CAP、HAP的診治指南成人HAP、VAP、HCAP診治指南美國感染病學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)2004日本成人社區(qū)獲得性肺炎診治指南0.750.800.850.950.901.000102030與指南一致的抗生素 (n=323)與指南不一致的抗生素 (n=97)住院時(shí)

16、間遵循指南治療可降低死亡率Mortensen EM, et al. Am J Med. 2004;117:726-731.p0.001住院治療社區(qū)獲得性肺炎患者，接受與指南一致抗生素患者30天死亡率低于與指南推薦不一致患者（P5 days)HAP或 MDR病原體的危險(xiǎn)因素否是窄譜抗菌藥物廣譜抗菌藥物針對(duì)MDR病原體HAP抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療定義為患者入院后 5天發(fā)生的HAP致病菌常為多重耐藥菌（MDR），病死率高。遲發(fā)性（ Late-onset ）HAP早發(fā)性（Early-onset） HAP定義為患者患者入院后48小時(shí)并5天內(nèi)發(fā)生的HAP通常由敏感菌引起，預(yù)后好。ATS. Am J Respir

17、 Crit Care Med.2005;171:388-416.HAP: 早發(fā)性/遲發(fā)性的區(qū)別中國早發(fā)性HAP特征與指南不同，中國早發(fā)性與遲發(fā)性HAP病原菌無差異，治療需考慮耐藥菌采用初始廣譜治療。劉又寧等，中華結(jié)核與呼吸雜志，2012，35（10）：739-748.0.010.020.030.040.050.060.070.080.090.0革蘭陽性菌革蘭陰性菌MDR金黃色葡萄球菌MRSA肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌大腸埃希菌陰溝腸桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌早發(fā)性VAP晚發(fā)性VAP* P亞胺培南Anti Infect Pharm， 2009：191-193初始?xì)⒕芰Ρ容^Kouji

18、Matsuda，日本化學(xué)療法學(xué)會(huì)雜志，2005，53：1-4 比阿培南比阿培南= =亞胺培亞胺培南南= =帕尼培南帕尼培南 美羅培南美羅培南= =頭頭孢他孢他啶（頭孢匹羅、頭孢吡肟）啶（頭孢匹羅、頭孢吡肟） 組織濃度Toshiaki Niwa, Respiratory Medicine (2006) 100, 324331與其他碳青霉烯類相比，比阿培南的血漿和胸膜液的AUC更高試驗(yàn)性胸膜炎模型研究中05101520253035404550比阿培南 亞胺培南 美羅培南 比阿培南 亞胺培南 美羅培南 比阿培南 亞胺培南 美羅培南 比阿培南 亞胺培南 美羅培南 比阿培南 亞胺培南 美羅培南 大腸桿菌

19、（ESBLs+） 肺炎克雷伯菌（ESBLs+） 陰溝腸桿菌（AmpC+） 鮑曼不動(dòng)桿菌 銅綠假單胞菌 來自2008-2009協(xié)和醫(yī)院等5所教學(xué)醫(yī)院分離出細(xì)菌體外活性比較耐藥性比較徐英春，中國感染與化療雜志，2010:468-471耐藥率%不良反應(yīng)日本3期臨床試驗(yàn)結(jié)果The Japanese Journal of Antibiotics,54(11):541564,2001不良反應(yīng)發(fā)生率實(shí)驗(yàn)室檢查異常發(fā)生率比阿培南（29/1340）2.16%（139/1340） 10.37%亞胺培南（65/1385）4.69%（166/1385） 11.99%美羅培南（28/1543 ）1.81%（230/15

20、43） 14.91%帕尼培南（48/1440 ）3.33%（183/1440） 12.71%中樞安全性高PTZ（戊四氮）誘導(dǎo)的小鼠驚厥閾值模型研究Ivana P. , Toxicol.Lett,76(1995)239243比阿培南美羅培南亞胺培南高齡患者安全性高5.04.23.30102030405060708090100皮疹腹瀉肝損傷腎損傷有效率死亡率副作用%120例80-98歲高齡肺炎患者中度-69例重度-36例超重度-15例古橋一樹，日本呼吸器學(xué)會(huì)雑誌 ，2008，PP256配伍穩(wěn)定性高80828486889092949698100012345678910240.9%

21、氯化鈉注射液5%葡萄糖注射液10%葡萄糖注射液葡萄糖氯化鈉注射液復(fù)方氯化鈉注射液比阿培南與生理鹽水和5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性最高，放置24h含量90%。時(shí)間（h）比阿培南含量%黃品芳，海峽藥學(xué)，2011，23（9）：44-46.比阿培南用法注射時(shí)間 Probability 0f 40% TMIC attainment 300mg Q12h 300mg Q8h600mgQ12h0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12hP.aeruginosa69.478.678.477.982.680.878.683.282.8H.influ41.258.257.961.878.269.860.67

22、8.478S.pneumoniae98.210010099.910010099.5100100E.coli99.610010010010010099.9100100K.pneumoniae86.198.89998.799.299.297.699.299.2結(jié)果：增加給藥次數(shù)，延長滴注時(shí)間達(dá)標(biāo)率更高Kazuro Ikawa , Chemotherapy 2008;54:386394PK/PD指導(dǎo)下比阿培南優(yōu)化治療比阿培南不同給藥方式達(dá)標(biāo)率比較延長滴注時(shí)間增加組織穿透性2.356.425.14.3613.352.40102030405060滴注0.5h滴注3hCmax（ug/ml)AUC（ug*h

23、/ml） 肺組織穿透性（%）Eiki Kikuchi, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2009：27992803比阿培南q6h給藥達(dá)標(biāo)率97.45%2022-3-14property of Dr. Xiao6110010091.7710043.2842.3597.45020406080100120E.coliK.pneuP.miraE.aeroPA.baumall0.3 q12h0.6 q12h0.3 q8h0.3 q6h肖永紅，最新研究結(jié)果比阿培南0.3q6h0.3q8h0.6q12h0.3q12h比阿培南q6h最經(jīng)濟(jì)有效02040

24、6080100120E.coliK.pneuP.miraE.aeroPA.baumallB 0.3g q6hI 1g q8hM 1g q8hP/T 3.25 q6hC/S 2g q8h比阿培南達(dá)標(biāo)率最高肖永紅，最新研究結(jié)果國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究證實(shí)比阿培南治療有效率高根據(jù)PK/PD，增加給藥次數(shù)或延長給藥時(shí)間推薦聯(lián)合治療， 銅綠假單胞菌，聯(lián)合氨基糖苷類等；鮑曼不動(dòng)桿菌，聯(lián)合舒巴坦碳青霉烯敏感菌碳青霉烯非敏感菌單次0.3g，每日最大劑量不超過1.2g，能用于嚴(yán)重肺部感染嗎？比阿培南治療肺部感染臨床療效用法用量推薦每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液 中靜脈滴注。每次

25、3060分鐘。對(duì)肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄?50 mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量 . 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量： 300mg q8h或300mg q6h，延長輸注時(shí)間至3h更優(yōu)。 主要內(nèi)容. 細(xì)菌耐藥危機(jī)2. 重癥肺炎抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療 比阿培南優(yōu)化治療 耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌治療新選擇不動(dòng)桿菌已成為臨床重要病原菌2005-2010年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)提示：不動(dòng)桿菌檢出率逐年增加汪復(fù)等.中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果2005-2010.中國感染與化療雜志.檢出率菌株(株) 22774 33945 36001 36216 43670 47850%鮑曼不動(dòng)桿菌成為中國HAP第一致

26、病菌劉又寧等，中華結(jié)核與呼吸雜志，2012，35（10）：739-748.鮑曼不動(dòng)桿菌是亞洲HAP、VAP主要致病菌Doo Ryeon Chung, Am J Respir Crit Care Med, 2011:14091417.鮑曼不動(dòng)桿菌致VAP死亡率最高58.857.337.633.930.8203040506070鮑曼不動(dòng)桿菌MRSA銅綠假單胞菌腸桿菌屬M(fèi)SSA%95.8020406080100120美羅培南亞胺培南哌拉西林/他巴唑坦頭孢吡肟頭孢曲松頭孢哌酮/舒巴坦氨芐西林/舒巴坦環(huán)丙沙星左氧氟沙星阿米卡星米諾環(huán)素多粘菌素B替加環(huán)素替加環(huán)素對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌高度敏感劉又寧等，中華結(jié)核與呼吸雜志，2012，35（10）：739-748.敏感率%替加環(huán)素結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制Vaida eputien, Medicina (Kaun