以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則

1、WORD格式以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原那么一、概述本指導原那么主要闡述以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原那么，適用于體內(nèi)藥物濃度能夠準確測定并可用于生物等效性評價的口服及局部非口服給藥制劑如透皮吸收制劑、局部直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等。進展生物等效性試驗時，除本指導原那么外，尚應綜合參考生物樣品定量分析方法驗證指導原那么等相關(guān)指導原那么開展試驗。生物等效性定義如下：在相似的試驗條件下單次或?qū)掖谓o予一樣劑量的試驗藥物后，受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可承受X圍內(nèi)。生物等效性研究方法按照研究方法評價

2、效力，其優(yōu)先順序為藥代動力學研究、藥效動力學研究、臨床研究和體外研究。藥代動力學藥動學研究：對于大多數(shù)藥物而言，生物等效性研究著重考察藥物自制劑釋放進入體循環(huán)的過程，通常將受試制劑在機體內(nèi)的暴露情況與參比制劑進展比較。專業(yè)資料整理WORD格式1專業(yè)資料整理WORD格式在上述定義的根底上，以藥動學參數(shù)為終點評價指標的生物等效性研究又可表述為：通過測定可獲得的生物基質(zhì)如血液、血漿、血清中的藥物濃度，取得藥代動力學參數(shù)作為終點指標，藉此反映藥物釋放并被吸收進入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度。通常采用藥代動力學終點指標C max和 AUC 進展評價。如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標物質(zhì)難以測定，也可通過測

3、定尿液中的藥物濃度進展生物等效性研究。藥效動力學研究：在藥動學研究方法不適用的情況下，可采用經(jīng)過驗證的藥效動力學研究方法進展生物等效性研究。臨床研究：當上述方法均不適用時，可采用以患者臨床療效為終點評價指標的臨床研究方法驗證等效性。體外研究：體外研究僅適用于特殊情況，例如在腸道內(nèi)結(jié)合膽汁酸的藥物等。對于進入循環(huán)系統(tǒng)起效的藥物，不推薦采用體外研究的方法評價等效性。二、根本要求一研究總體設(shè)計根據(jù)藥物特點，可選用 1 兩制劑、單次給藥、穿插試驗設(shè)計； 2兩制劑、單次給藥、平行試驗設(shè)計； 3重復試驗設(shè)計。對于一般藥物，推薦選用第1種試驗設(shè)計，納入*志愿專業(yè)資料整理WORD格式2專業(yè)資料整理WORD格式

4、者參與研究，每位受試者依照隨機順序承受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗設(shè)計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進展試驗。第 3 種試驗設(shè)計重復試驗設(shè)計是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設(shè)計為局部重復單制劑重復，即三周期或完全重復兩制劑均重復，即四周期。重復試驗設(shè)計適用于局部高變異藥物個體內(nèi)變異 30%，優(yōu)勢在于可以入選較少數(shù)量的受試者進展試驗。對于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個體內(nèi)變異，將等效性評價標準作適當比例的調(diào)整，但調(diào)整應有充分的依據(jù)。二受試者選擇受試者的選擇一般應符合以下要求： 1年齡在 18 周歲以上含 18 周歲；2應涵

5、蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等； 3如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應有適當?shù)男詣e比例；4如果研究藥物主要擬用于老年人群，應盡可能多地入選 60 歲以上的受試者； 5入選受試者的例數(shù)應使生物等效性評價具有足夠的統(tǒng)計學效力。篩選受試者時的排除標準應主要基于平安性方面的考慮。當入選*受試者參與試驗可能面臨平安性方面的風險時，那么建議入選試驗藥物擬適用的患者人群，并且在試驗期間應保證患者病情穩(wěn)定。專業(yè)資料整理WORD格式3專業(yè)資料整理WORD格式三參比制劑的選擇仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。四單次給藥研究通常推

6、薦采用單次給藥藥代動力學研究方法評價生物等效性，因為單次給藥在評價藥物釋放的速度和程度方面比屢次給藥穩(wěn)態(tài)藥代研究的方法更敏感，更易發(fā)現(xiàn)制劑釋藥行為的差異。五穩(wěn)態(tài)研究假設(shè)出于平安性考慮，需入選正在進展藥物治療，且治療不可連續(xù)的患者時，可在屢次給藥達穩(wěn)態(tài)后進展生物等效性研究。六餐后生物等效性研究食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進展餐后生物等效性研究來評價進食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對于口服常釋制劑，通常需進展空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用飯前 1 小時或飯后 2 小時服用時，那么可不進展餐后生物等效性研究。對于僅能與

7、食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重平安性方面風險的情況外，均建議進展空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴重平安性風險，那么僅需進展餐后生物等效性研究。專業(yè)資料整理WORD格式4專業(yè)資料整理WORD格式對于口服調(diào)釋制劑，建議進展空腹和餐后生物等效性研究。七生物樣品分析用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精細度、準確度、重現(xiàn)性等方面應符合要求。具體要求可參見相關(guān)的技術(shù)指導原那么。八用于評價生物等效性的藥動學參數(shù)1. 吸收速度推薦采用實測藥物峰濃度C max評價吸收速度。藥物濃度達峰時間 T max也是評價吸收速度的重要參考信息。2.

8、吸收程度 / 總暴露量對于單次給藥研究，建議采用如下兩個參數(shù)評價吸收程度：1從 0 時到最后一個濃度可準確測定的樣品采集時間t的藥物濃度 - 時間曲線下面積AUC0-t；（ 2 從 0 時到無限時間的藥物濃度 - 時間曲線下面積 AUC0-，其中：AUC0-= AUC0-t +Ct / zCt：最后一個可準確測定的藥物濃度 z：用適當方法計算所得的末端消除速率常數(shù)對于屢次給藥研究，建議采用達穩(wěn)態(tài)后給藥間隔期 內(nèi)的藥時曲線下面積AUC0-評價吸收程度。3. 局部暴露量特定情況下，可能需要增加局部暴露量指標來觀測早期暴專業(yè)資料整理WORD格式5專業(yè)資料整理WORD格式露值。局部暴露量測定的時間設(shè)置

9、應符合臨床療效評價要求。應采集足夠數(shù)目的可定量生物樣品，以便充分估計局部暴露量。九生物等效性試驗實施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的具體要求試驗實施過程及數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的具體要求詳見附件：一般試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)處理原那么。三、常見劑型的Th物等效性研究一口服溶液劑對于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，那么可以豁免人體生物等效性試驗。二常釋制劑：片劑和膠囊1. 上市申請對于常釋片劑和膠囊，建議采用申報的最高規(guī)格進展單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。假設(shè)最高規(guī)格有平安性方面風險，在同時滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進展生物等效性研究：1在治療劑量X圍內(nèi)具有線性

10、藥代動力學特征；2受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。假設(shè)同時滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗可專業(yè)資料整理WORD格式6專業(yè)資料整理WORD格式豁免： 1試驗規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2各規(guī)格制劑在不同 pH 介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3各規(guī)格制劑的處方比例相似。制劑處方比例相似是指以下情況：1不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2對于高活性的藥物原料藥在制劑中所占重量比例低：不同規(guī)格的制劑重量一致差異不超過 10%；各規(guī)格使用一樣的非活性組分；規(guī)格的變更系通過改變活性組分

11、的用量以及一個或多個非活性組分的用量來實現(xiàn)。2. 上市后變更申請上市后變更研究的相關(guān)要求參見"已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原那么 ( 一) "。需要進展生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。三口服混懸劑口服混懸劑通常需進展生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑一樣。四調(diào)釋制劑調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。1. 延遲釋放制劑延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時間釋放的制劑，如腸溶片設(shè)計為制劑口服后經(jīng)過胃中酸性環(huán)境之專業(yè)資料整理WORD格式7專業(yè)資料整理WORD格式后再釋放藥物。

12、2. 緩釋制劑緩釋制劑與常釋制劑相比，給藥頻率低，血藥濃度波動小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。3. 生物等效性研究建議調(diào)釋制劑采用申報的最高規(guī)格進展單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進展屢次給藥研究。4. 其他規(guī)格制劑的生物等效性假設(shè)以下條件全部滿足，那么可以認為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規(guī)格的受試制劑相似；2其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗規(guī)格的受試制劑一樣；3各規(guī)格制劑體外溶出試驗結(jié)果相似。建議至少在3種不同 pH 溶媒例如pH1.2 ，4.5 和 6.8 中通過 f 2值判斷其他規(guī)

13、格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。5. 上市后變更申請上市后變更研究的相關(guān)要求參見"已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原那么( 一 ) "。在需要進展生物等效性研究時，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。五咀嚼片咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說明書。如說明專業(yè)資料整理WORD格式8專業(yè)資料整理WORD格式書中要求吞咽之前先咀嚼，那么進展生物等效性研究時，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，那么生物等效性研究時，要求以240mL 水整片送服。四、特殊問題考慮要點一檢測物質(zhì)1. 原

14、形藥 / 代謝產(chǎn)物一般推薦僅測定原形藥物，因為原形藥物的藥時曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時滿足以下兩點，那么應同時予以測定： 1代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進入體循環(huán)以前，如源自首過效應或腸道內(nèi)代謝等；2代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的平安性和有效性。以上原那么適用于包括前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評價生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進一步支持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低，缺乏以獲得生物樣品中足夠長時間的藥物濃度信息，那么可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評價生物等效性。2. 外消旋體 / 對映體對于外消旋體，通常推薦用非手性的檢測方法進展生

15、物樣品測定。假設(shè)同時滿足以下條件，那么需分別測定各對映體：1對映體藥效動力學特征不同；2對映體藥代動力學特征不同；3藥效主要由含量較少的異構(gòu)體產(chǎn)生；4至少有一個異構(gòu)體在吸專業(yè)資料整理WORD格式9專業(yè)資料整理WORD格式收過程呈現(xiàn)非線性特征隨著藥物吸收速率的變化，對映體濃度比例發(fā)生改變 。二長半衰期藥物對于半衰期較長的口服常釋制劑，假設(shè)試驗設(shè)計了足夠長的清洗期，仍然可以采用單次給藥的穿插試驗設(shè)計進展生物等效性研究。穿插試驗難以實施時，可采用平行試驗設(shè)計。無論穿插設(shè)計還是平行設(shè)計，均應有足夠長的生物樣品采集時間，以覆蓋藥物通過腸道并被吸收的時間段?？煞謩e用C max和適當截取的AUC 來描述藥物

16、濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小的藥物，可用AUC0-72hr來代替 AUC0-t或 AUC0-。但對于藥物分布和消除個體內(nèi)變異較大的藥物，那么不能采用截取的 AUC 評價生物等效性。三首個生物樣品的濃度為C max生物等效性研究中，有時會出現(xiàn)首個生物樣品的濃度為Cmax的現(xiàn)象。預試驗有助于防止此種現(xiàn)象的出現(xiàn)。第1個采樣點設(shè)計在給藥后 5 15 分鐘以內(nèi)，之后在給藥后1小時以內(nèi)采集 2 5 個樣品，一般就足以獲得藥物的峰濃度。對首個樣品為 Cmax，且未采集早期給藥后 5 15 分鐘樣品的受試者數(shù)據(jù)，一般不納入整體數(shù)據(jù)分析。四含酒精飲料對調(diào)釋制劑的影響飲用含酒精的飲料可

17、能會影響藥物自調(diào)釋制劑中釋放。酒精會改變藥物釋放特性，導致藥物過快釋放，并改變藥物體內(nèi)專業(yè)資料整理WORD格式10專業(yè)資料整理WORD格式暴露量，進而影響藥物的平安性和有效性。建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時進展相應的體外研究，以評價制劑在體內(nèi)酒精環(huán)境中出現(xiàn)藥物突釋的可能性。應考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進展制劑與酒同服時的生物等效性研究。五內(nèi)源性化合物內(nèi)源性化合物是指體內(nèi)產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。建議先估算內(nèi)源性化合物在血樣中的基線值，再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線值，依此估算自藥物釋放的藥量。因內(nèi)源性化合物來源不同，生物等效性研究方法可能有所不同：

18、1假設(shè)內(nèi)源性化合物由機體產(chǎn)生：建議給藥前根據(jù)藥代動力學特征多點測定基線值，從給藥后的血藥濃度中減去相應的基線值。 2假設(shè)內(nèi)源性化合物來源于食物：建議試驗前及試驗過程中嚴格控制該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進入研究中心，統(tǒng)一標準化飲食。有些內(nèi)源性化合物的基線值可能是周期特異性的，此時建議每個試驗周期均采集基線值。假設(shè)經(jīng)過基線校正后血藥濃度出現(xiàn)負值，那么以零計。校正前和校正后的數(shù)據(jù)應分別進展藥代動力學參數(shù)計算和統(tǒng)計分析。采用校正后的數(shù)據(jù)進展生物等效性評價。六口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物對于在胃腸道內(nèi)發(fā)揮作用的藥物，需根據(jù)藥物特性，選用專業(yè)資料整理WORD格式11專業(yè)資料整理WORD格式藥代動

19、力學研究、藥效動力學研究或臨床研究評價生物等效性，甚至可用適當?shù)捏w外研究作為補充或替代評價方法。附：一般試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)處理原那么專業(yè)資料整理WORD格式12專業(yè)資料整理WORD格式附一般試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)處理原那么1. 試驗的實施正式試驗開場之前，可在少數(shù)志愿者中進展預試驗，用以驗證分析方法、評估變異程度、優(yōu)化采樣時間，以及獲得其他相關(guān)信息。預試驗的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計分析。1空腹試驗：試驗前夜至少空腹 10 小時。一般情況下，在空腹狀態(tài)下用 240mL 水送服受試制劑和參比制劑?？谇槐澜馄忍厥鈩┬蛻獏⒖颊f明書規(guī)定服藥。2餐后試驗：試驗前夜至少空腹 10小時。受試者試驗當日給藥前 30分鐘時開場

20、進食標準餐，并在 30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開場進餐后 30分鐘時準時服用試驗藥，用 240mL水送服。3服藥前 1小時至服藥后 1小時內(nèi)制止飲水，其他時間可自由飲水。服藥后 4小時內(nèi)禁食。每個試驗周期受試者應在一樣的預定時間點用標準餐。4通常最高規(guī)格的制劑可以一個單位單片或單粒服用，如生物樣品分析方法靈敏度缺乏，那么可在平安性允許的條件下，在說明書單次服藥劑量X圍內(nèi)同時服用多片/ 粒最高規(guī)格制劑。5試驗給藥之間應有足夠長的清洗期一般為待測物7專業(yè)資料整理WORD格式13專業(yè)資料整理WORD格式倍半衰期以上。6應說明受試制劑和參比制劑的批號、參比制劑的有效期等信息。建議受試制劑與參比制劑藥物含量的

21、差值小于5%。試驗機構(gòu)應對試驗制劑及參比制劑按相關(guān)要求留樣。試驗藥物應留樣保存至藥品獲準上市后2年。2. 餐后生物等效性研究標準餐的組成建議采用對胃腸道生理功能和藥物生物利用度影響大的餐飲進展餐后生物等效性研究，如高脂提供食物中約50%的熱量高熱約 800 1000千卡飲食。其中蛋白質(zhì)約提供150千卡熱量，碳水化合物約提供250千卡熱量，脂肪約提供500600千卡熱量。報告中應提供試驗標準餐的熱量組成說明。3. 樣品采集通常建議采集血液樣品。多數(shù)情況下檢測血漿或血清中的藥物或其代謝產(chǎn)物濃度。有時分析全血樣品。建議恰當?shù)卦O(shè)定樣品采集時間，使其包含吸收、分布、消除相。一般建議每位受試者每個試驗周期采集12 18個樣品，其中包括給藥前的樣品。采樣時間不短于3個末端消除半衰期。根據(jù)藥物和制劑特性確定樣品采集的具體時間，要求應能準確估計藥物峰濃度Cmax和消除速率常數(shù)z。末端消除相應至少采集 3 4個樣品以確保準確估算末端消除相斜率。除可用AUC0-72hr來代替 AUC0-t或AUC0-的長半衰期藥物外，AUC0-t至少應覆蓋AUC0-的 80%。實際給藥和采樣時間與方案時間可能有偏差，專業(yè)資料整理WORD格式14專業(yè)資料整理WORD格式建議采用實際時間進展藥動學參數(shù)計算。4. 給藥前血藥濃度不為零