美國cGMP現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上美國cGMP現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容美國cGMP現(xiàn)場檢查的主要內(nèi)容1.FDA檢查官按原料藥的生產(chǎn)順序從原料到成品包裝及出廠的順序來進(jìn)行檢查，F(xiàn)DA對(duì)工藝過程中的一些關(guān)鍵步驟的操作條件、方法及設(shè)備進(jìn)行的驗(yàn)證（Validation）非常重視。2.FDA檢查官對(duì)原料藥的原材料的質(zhì)量控制與管理極為重視，其中包括原材料入庫、堆垛、標(biāo)記及標(biāo)簽、檢驗(yàn)及發(fā)放的制度。 3.原料藥生產(chǎn)工藝范圍極廣，通常FDA官員重點(diǎn)檢查生產(chǎn)關(guān)鍵中間體的第一次反應(yīng)的步驟，對(duì)于非合成藥物，則重點(diǎn)放在藥物的分離與提取的第一步上。 4.FDA從1991年起決定要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證，凡未進(jìn)行過工藝驗(yàn)證的廠家，F(xiàn)DA要強(qiáng)

2、調(diào)進(jìn)行工藝驗(yàn)證的檢查，對(duì)于一個(gè)新產(chǎn)品，從中試階段起應(yīng)建立起完整的驗(yàn)證體系直到放大到工業(yè)規(guī)模，對(duì)已采用多年的生產(chǎn)工藝則應(yīng)作一次回顧性的驗(yàn)證，生產(chǎn)工藝驗(yàn)證一般不是永恒性的，凡有變動(dòng)，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。 5.對(duì)生產(chǎn)設(shè)備諸如發(fā)酵罐、種子罐、結(jié)晶罐、反應(yīng)罐、離心機(jī)、干燥器、混合器的清洗規(guī)程均應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，在交叉使用設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)尤為重要。 6.供出口美國的成品批量對(duì)于一般的美國終端用戶來說批量較大為好，這樣可以減少批檢驗(yàn)所需的成本。 7.FDA對(duì)工廠的生產(chǎn)工藝用水等均要求提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)結(jié)果的資料。對(duì)制劑用水的要求比對(duì)原料藥的要求更為嚴(yán)格。 8.對(duì)原料藥的包裝容器上的標(biāo)簽應(yīng)與對(duì)制劑藥的要求一樣進(jìn)行嚴(yán)

3、格的控制。 9.對(duì)生產(chǎn)上的每一道工序及崗位的操作過程，倉庫的成品及原材料管理，質(zhì)量控制及質(zhì)量保證的操作及管理等的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。 10.FDA非常重視對(duì)生產(chǎn)記錄的檢查，對(duì)原材料的入庫、檢驗(yàn)及發(fā)放、生產(chǎn)工藝過程的控制、成品的質(zhì)量檢驗(yàn)以及各項(xiàng)重點(diǎn)項(xiàng)目的驗(yàn)證等均要求有完整的原始記錄及整套的批記錄，F(xiàn)DA官員在工廠檢查要任意取樣抽查批記錄，批記錄的真實(shí)性與完整性能具體體現(xiàn)工廠的GMP管理的水平。 11.生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)線的系列設(shè)備、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等。FDA均要求申報(bào)廠家在DMF文件中作詳細(xì)的描述。FDA官員只擇重點(diǎn)進(jìn)行檢查。 12.凡屬于

4、生產(chǎn)所用的需要定期加以校正的衡器、儀器等均應(yīng)制訂校正的規(guī)程及周期并應(yīng)有完整的校正記錄。 13.FDA認(rèn)為在原料藥廠中沒有比化驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室的管理更為重要的了。在有些方面，它對(duì)原料藥比制劑更為重要。FDA認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品的雜質(zhì)狀況不了解，則該生產(chǎn)工藝就不能進(jìn)行充分驗(yàn)證，也不能對(duì)該工藝的變化進(jìn)行評(píng)估，在DMF中工廠應(yīng)對(duì)此作出敘述。 14.FDA對(duì)工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進(jìn)行。 15. FDA要求原料藥，特別是抗生素原料藥有一個(gè)規(guī)定的有效期，并且有一套完整的產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)的規(guī)程及正確的實(shí)施。在DMF中對(duì)此要加以描述，并提供實(shí)例及數(shù)據(jù)。 通過美國cG

5、MP現(xiàn)場檢查的可行性 能否成功通過FDA認(rèn)證有兩個(gè)重要階段。一是高質(zhì)量的藥物主文件（DMF）的提交；二是對(duì)FDA現(xiàn)場檢查的充分準(zhǔn)備。就這個(gè)問題我們的回答是：只要企業(yè)與我們密切配合，成功通過FDA的認(rèn)證的目的是可以達(dá)到的！DMF的制作與登記，雖是一項(xiàng)專業(yè)性很強(qiáng)的復(fù)雜工作，但是，憑借以專家顧問為強(qiáng)有力支持的工作班子對(duì)FDA法規(guī)的深刻理解，特別是豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，完成這項(xiàng)工作是有把握的。而FDA對(duì)企業(yè)的現(xiàn)場檢查則是依照一定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)就是已提交的DMF和美國的現(xiàn)行GMP（cGMP）。 DMF的編寫是以cGMP為基礎(chǔ)的，因此，高質(zhì)量DMF的制作已為現(xiàn)場檢查提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 應(yīng)該說明的

6、是，自從FDA于97年9月在瑞士日內(nèi)瓦發(fā)起召開了有歐盟、美國、加拿大、中國、日本、澳大利亞和印度等主要原料藥生產(chǎn)國參加的國際協(xié)調(diào)會(huì)議(International Conference of Harmonization, ICH)以來, FDA對(duì)原料藥生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)有了不同的要求。根據(jù)這次會(huì)議的精神, FDA受各參會(huì)國代表委托于98年3月提出了原料藥品的GMP實(shí)施指南(Guideline of GMP for APIs,其中API是Active Pharmaceutical Ingredients的簡稱),使得原料藥生產(chǎn)有了顯著不同于制劑生產(chǎn)的GMP驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn),其特點(diǎn)是對(duì)生產(chǎn)硬件不做具體的要求，重

7、點(diǎn)放在軟件管理上。這些變化有利于我國原料藥生產(chǎn)廠家更容易地通過FDA認(rèn)證。與其相對(duì)應(yīng)的是，已經(jīng)頒布實(shí)施的我國98版GMP也有了重大修改對(duì)硬件條件有了一定程度放松,而對(duì)軟件要求有了大大加強(qiáng),并且對(duì)原料藥和制劑藥制訂了不同的實(shí)施指南,這顯然符合國際大趨勢。 實(shí)際上，F(xiàn)DA對(duì)中國原料藥廠家的要求雖然很嚴(yán)格,但并不象想象的那樣苛刻。FDA官員對(duì)現(xiàn)場檢查是很嚴(yán)肅,但并不挑剔。這正是許多的國內(nèi)廠家通過了FDA認(rèn)證的原因。 據(jù)FDA公布,已向FDA提出申請(qǐng)的全世界的制藥商及其接受現(xiàn)場檢查的一般情況如下：在向FDA提出申請(qǐng)的外國制藥公司中，原料藥公司近70%；在接受FDA的現(xiàn)場檢查公司中，只有17%沒能一次性

8、通過；日本和印度接受檢查的制藥公司最多，僅日本就占16%；意大利是現(xiàn)場檢查通過率最高的國家，日本處平均水平。而據(jù)統(tǒng)計(jì)中國廠家一次性通過FDA認(rèn)證的比例在77%左右。 當(dāng)然，成功通過FDA的認(rèn)證有賴于合作雙方，也就是企業(yè)與本公司所具備的實(shí)力和扎實(shí)的的工作，而我們嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的工作程序和質(zhì)量保證體系則提供了更加可靠的保證。為此，我們力求做到： 為保證成功通過FDA認(rèn)證，在決定與企業(yè)合作之前本公司必須對(duì)企業(yè)生產(chǎn)管理現(xiàn)狀進(jìn)行認(rèn)真的考查，申請(qǐng)企業(yè)必須具有一定的GMP管理基礎(chǔ)。否則，本公司只有建議企業(yè)延緩申請(qǐng)，以對(duì)雙方負(fù)責(zé)。 在DMF的編寫與登記的過程中，合作雙方必須按照所編寫的DMF和FDA的現(xiàn)行原料藥GM

9、P實(shí)施指南開始GMP的培訓(xùn)及軟硬件的完善和改造工作，在此期間，本公司將提供各種具體的幫助。 在FDA官員正式檢查之前,我公司的專家顧問必須進(jìn)行預(yù)檢查。若有不足,企業(yè)繼續(xù)整改，直到有較大把握通過時(shí),才向FDA申請(qǐng)正式檢查。 充分利用和發(fā)揮專家顧問的重要和特殊的作用，使其在DMF的最后審查、定稿、特別是現(xiàn)場檢查的準(zhǔn)備工作中提供最專業(yè)的技術(shù)和法規(guī)方面的指導(dǎo)。 在現(xiàn)場檢查的過程中，利用本公司在制藥實(shí)踐和接待FDA官員方面積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，特別是在給FDA官員提供翻譯的過程中，發(fā)揮不可替代的特殊作用。 CGMP 美國現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(CGMP)在(聯(lián)邦法典(CFR)的210和2ll部分.

10、 一、聯(lián)邦法典210部分生產(chǎn)、加工、包裝或藥品貯存中的CGMP概況 1.該部分及本章2ll至226部分提出的規(guī)章涉及使用的方法,所用設(shè)備或管理、生產(chǎn)、包裝或藥品貯存的CGMP,以保證此種藥品符合該法規(guī)安全性的要求,具有均一性及效力,符合質(zhì)量和純度的要求,可以投入生產(chǎn)。 2.在生產(chǎn)、加工、包裝或藥品貯存中如不遵守該部分及本章211至226部分提出的任何規(guī)章,依據(jù)該法規(guī)50l(a)(2)(B)節(jié)的規(guī)定,此藥將被認(rèn)為是摻假,此藥及負(fù)有不遵守規(guī)章責(zé)任的有關(guān)人員將受到法規(guī)制裁。二、聯(lián)邦法典211部分(一)總則(二)組織機(jī)構(gòu)及人員1.質(zhì)量管理部門的職責(zé)。如應(yīng)有符合GLP要求的實(shí)驗(yàn)室,QC有權(quán)檢查所有的記錄

11、及程序等;2.人員的合格證明;3.人員的職責(zé)。如為防止污染,外表疾病或敞開的傷口應(yīng)防止直接與產(chǎn)品或組分接觸等;4.顧問。(三)廠房及設(shè)施1.設(shè)計(jì)及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)。如廠房應(yīng)具有適合的大小、結(jié)構(gòu)及位置,以便清潔,具有足夠的空間,以防止設(shè)備和物料混淆。無菌區(qū)的青霉素須有隔離惜施等;2.照明;3.通風(fēng),空氣過濾,空氣的冷熱調(diào)節(jié)。以防止交叉感染等;4.水管,如有防止倒虹吸的排水設(shè)備等;5.污水和廢料。如污水、垃圾及其廢物應(yīng)用安全和衛(wèi)生的方法處理,工作區(qū)附近具有足夠的盥洗設(shè)施,6.衛(wèi)生;7.保養(yǎng)。如廠房應(yīng)保持維修良好的狀態(tài)。(四)設(shè)備1.用于藥品生產(chǎn)的設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理,大小適當(dāng),安裝位置應(yīng)便于使用;2.設(shè)備結(jié)構(gòu);

12、3.設(shè)備清潔及維護(hù),如設(shè)備間隔適當(dāng)時(shí)間應(yīng)清潔和維護(hù),以防止故障和污染。沒有使用的閑置設(shè)備也應(yīng)有適當(dāng)?shù)暮髠洹?.自動(dòng)的、機(jī)械的及電子的設(shè)備;5.過濾器。附:清潔驗(yàn)證1.清潔驗(yàn)證組成部分(1)產(chǎn)品;(2)設(shè)備;(3)生產(chǎn)過程;(4)清潔程序;(5)如果使用清潔劑,應(yīng)包含清潔劑類型。2.試驗(yàn)范圍(1)化學(xué)品殘留;(2)清潔劑殘留;(3)微生物。3.可接受的限度(1)外觀檢查;(2)藥理學(xué)/毒理學(xué)標(biāo)準(zhǔn);(3)濃度標(biāo)準(zhǔn)。4.取樣及試驗(yàn)方法(1)擦洗取樣;(2)漂洗取樣;(3)空白取樣。5.清潔驗(yàn)證過程(1)典型事例處理;(2)最壞事例處理;(3)統(tǒng)計(jì)處理;(4)生產(chǎn)和清潔流程。6.方案(1)目標(biāo);(2)

13、背景及假設(shè);(3)研究設(shè)計(jì);(4)取樣及實(shí)驗(yàn)方法;(5)可接受的限度;(6)驗(yàn)證過程。7.指導(dǎo)研究(1)研究協(xié)調(diào)者;(2)生產(chǎn)及清潔操作者;(3)質(zhì)量保證;(4)取樣及檢驗(yàn)分析;(5)統(tǒng)計(jì)員。8.數(shù)據(jù)分析及最終報(bào)告(1)平均值(M);(2)標(biāo)準(zhǔn)差(SD);(3)最差結(jié)果與平均值;(4)表面積計(jì)算;(5)總的污染評(píng)價(jià)。9.監(jiān)督方案(1)監(jiān)督政策;(2)監(jiān)督策略;(3)監(jiān)督標(biāo)準(zhǔn);(4)職責(zé)。(五)組分、藥品容器和密封材料的管理1.一般要求。如須有接受、鑒別、貯存、管理、抽樣、檢驗(yàn)、所有組分的批準(zhǔn)或拒絕的書面規(guī)程;2.組分;3.檢驗(yàn)、批準(zhǔn)或拒絕;4.抽樣規(guī)程;5.檢驗(yàn)樣品。如先進(jìn)先出制度;6.重新檢

14、驗(yàn);7.拒絕的物料;8.容器和密封材料。(六)生產(chǎn)和工藝的管理1.書面規(guī)程;偏離;2.組分的投放;3.產(chǎn)量計(jì)算;4.設(shè)備識(shí)別;5.中間體物料及藥品的抽樣及檢驗(yàn);6.生產(chǎn)時(shí)限;7.微生物污染的控制;8.重新加工。(七)包裝材料和標(biāo)簽的管理1.物料檢查及使用的標(biāo)準(zhǔn)。如標(biāo)簽及包裝材料的接收、鑒別、貯存、管理、抽樣及撿查/檢驗(yàn)須有書面規(guī)程陳述.不同產(chǎn)品的標(biāo)簽座分別貯存;2.標(biāo)簽的發(fā)放。如需核對(duì)所有標(biāo)示簽;3.包裝及標(biāo)簽管理。如須有保證正確標(biāo)簽用于樣品的書面規(guī)程,所有人用非處方藥品應(yīng)使用防偷換的包裝材料;4.藥品檢查;5.失效期。(八)倉貯和銷售1.倉貯保管規(guī)程應(yīng)建立藥品倉貯保管的書面規(guī)程,包括質(zhì)量控制部門留撣/發(fā)放以及貯存條件;2.銷售規(guī)程應(yīng)建立藥