前列腺癌的內(nèi)分泌治療

1、前列腺癌的內(nèi)分泌治療第一頁(yè)，共27頁(yè)。完全緩解：腫瘤消失，所有相關(guān)腫瘤標(biāo)記均正常。部分緩解：原有腫瘤減少50%，無(wú)轉(zhuǎn)移灶，淋巴結(jié)不可觸及或影像學(xué)只是偶然發(fā)現(xiàn)。治療前、后PSA的最低水平，以及達(dá)到最低水平的時(shí)間是評(píng)估內(nèi)分泌治療是否有效的指標(biāo)，但不能判斷是否有轉(zhuǎn)移。 根據(jù)WHO的標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤進(jìn)展定義： a. 原發(fā)腫瘤增大25%以上。b. 新的腫瘤病灶出現(xiàn)。c. 原發(fā)腫瘤縮小甚至消失，但又有新的腫瘤病灶出現(xiàn)。第二頁(yè)，共27頁(yè)。目前臨床內(nèi)分泌治療的方案包括:(1)單純?nèi)?shì)(手術(shù)或藥物去勢(shì)) (Castration)。(2) 單一抗雄激素治療 (AAM)。(3)雄激素生物合成抑制劑。(4) 最大限度雄激素

2、阻斷 (MAB)。(5)根治性治療前新輔助內(nèi)分泌治療 (NHT)。(6) 間歇內(nèi)分泌治療(IHT 或 IAD)。(7) 根治性治療后輔助內(nèi)分泌治療 (AHT)o第三頁(yè)，共27頁(yè)。去勢(shì)治療(castration)1)手術(shù)去勢(shì):手術(shù)去勢(shì)可使睪酮迅速且持續(xù)下降至極低水平(去勢(shì)水平)。主要的不良反應(yīng)是對(duì)患者的心理影響和治療中無(wú)法靈活調(diào)節(jié)方案等問(wèn)題，且有少數(shù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效，因此一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)。 第四頁(yè)，共27頁(yè)。2) 藥物去勢(shì):自首個(gè)人工合成的黃體生成素釋放激素類(lèi)似物 (LHRH-) 長(zhǎng)效的亮丙瑞林Cleuprorelin) 上市以來(lái)、亮丙瑞林，戈舍瑞林( goserelin)、曲普瑞林

3、( triptorelin) 等藥物在臨床應(yīng)用已經(jīng)超過(guò) 15 年，是目前雄激素剝奪治療的主要方法。在注射 LHRH- 后，睪酮水平逐漸升高， 1周時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)(睪酮一過(guò)性升高)，然后逐漸下降，至 34 周時(shí)可達(dá)到去勢(shì)水平，有極少數(shù)對(duì)激素治療不敏感患者的睪酮不能達(dá)到去勢(shì)水平。由于初次注射 LHRH-時(shí)有睪酮一過(guò)性升高，故應(yīng)在注射前 2 周或當(dāng)日開(kāi)始，給予抗雄激素藥物至注射后 2 周，以對(duì)抗睪酮一過(guò)性升高所導(dǎo)致的病情加劇 (flare-up)。對(duì)于已有骨轉(zhuǎn)移脊髓壓迫的患者，應(yīng)慎用 LHRH- ，可選擇迅速降低睪酮水平的手術(shù)去勢(shì)。與 1 個(gè)月的劑型相比 3 個(gè)月的劑型使用更方便。針對(duì)不同的 LHRH

4、- 制劑，可考慮不同產(chǎn)品在使用，保存和患者的接受程度方面的差異。第五頁(yè)，共27頁(yè)。3) 雌激素:雌激素作用于前列腺的機(jī)制包括:抑制 LHRH 的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睪丸 Leydig 細(xì)胞功能，以及對(duì)前列腺細(xì)胞的直接毒性。最常見(jiàn)的雌激素是己烯雌盼，可以達(dá)到與去勢(shì)相同的效果，但心血管方面的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，目前已經(jīng)很少使用。第六頁(yè)，共27頁(yè)。目前常用的LHRHa還有二種亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻劑二種：500g，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200g中用滴鼻制劑，每日滴6次，每次1滴。 第七頁(yè)，共27頁(yè)。第八頁(yè)，共27頁(yè)。第九頁(yè)，共2

5、7頁(yè)。不良反應(yīng) 開(kāi)始使用LHRHa時(shí)，LH受到刺激，睪酮在 2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇 期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓 貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。 故開(kāi)始使用LHRHa前及過(guò)程中應(yīng)給予抗雄 性激素制劑。 潮熱、性欲降低ED。第十頁(yè)，共27頁(yè)。l(單一抗雄激素治療 (AAM)l1)目的:單一應(yīng)用較高劑量的雄激素受體拮抗劑，抑制雄激素對(duì)前列腺癌的刺激作用及雄激素依賴(lài)前列腺癌的生長(zhǎng)，而且?guī)缀醪挥绊懟颊哐宀G酮和黃體生成素的水平。l2) 適應(yīng)證:適用于治療局部晚期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌，即 T34NxMOol3) 方法:推薦應(yīng)用非類(lèi)固醇類(lèi)抗雄激素類(lèi)藥物，如比卡魯安 150

6、mgQd.l4) 結(jié)果:與藥物或手術(shù)去勢(shì)相比，總生存期l無(wú)顯著差異;服藥期間，患者性能力和體能均明顯l提高，心血管和骨質(zhì)疏松發(fā)生率降低。第十一頁(yè)，共27頁(yè)。l雄激素生物合成抑制劑治療l前列腺癌接受去勢(shì)治療后，體內(nèi)仍存在低水平雄激素，前列腺也可產(chǎn)生雄激素，醋酸阿比特龍通過(guò)抑制雄激素合成途徑的關(guān)鍵酶 CYP17 ，從而抑制睪丸、腎上腺和前列腺癌細(xì)胞的雄激素合成。目前用于無(wú)癥狀或輕微癥狀的 mCRPC 患者，或不適合化療的癥狀性 mCRPC 患者的一線治療，以及化療后有病情進(jìn)展的 mCRPC 患者的一線治療。國(guó)際 COU-AA-301 注冊(cè)研究證明，對(duì)于多西他賽化療后病情進(jìn)展的 mCRPC 患者，醋

7、酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松組中位生存期為 15.8 個(gè)月，相比對(duì)照組生存期延長(zhǎng)了 4.6 個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)26%。國(guó)際 COA-AA-302 注冊(cè)研究證明對(duì)于無(wú)癥狀或輕度癥狀的 mCRPC 患者，醋酸阿比特龍聯(lián) 合潑尼松組中位生存期， 35.3 個(gè)月(迄今為止所報(bào) 道的最長(zhǎng) CRPC 患者生存期)，相比對(duì)照組生存期 去延長(zhǎng)了 5.2 個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn) 21% ，影像學(xué)疾病 進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 47%。第十二頁(yè)，共27頁(yè)。在前列腺癌的內(nèi)分泌治療中最重要的發(fā)現(xiàn)就是睪丸和腎上腺產(chǎn)生大致相等數(shù)量的雙氫睪酮（DHT），而雙氫睪酮是刺激正常的以及癌性前列腺細(xì)胞生長(zhǎng)和產(chǎn)生功能有活性的雄性激素。MAB是指同時(shí)去除睪丸

8、和腎上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去勢(shì)治療（如：外科去勢(shì)或藥物去勢(shì)）的同時(shí)，給予抗雄激素治療，以達(dá)到理想的前列腺癌治療效果。第十三頁(yè)，共27頁(yè)。l1)目的:同時(shí)去除或阻斷睪丸來(lái)源和腎上腺來(lái)源的雄激素。l2) 方法:常用的方法為去勢(shì)加抗雄激素藥物?？剐奂に厮幬镏饕欠穷?lèi)固醇類(lèi)藥物，如比卡魯胺 (bicalutamide)。（目前國(guó)際最常用為戈舍瑞林聯(lián)用比卡魯胺）l3) 結(jié)果:合用非類(lèi)固醇類(lèi)抗雄激素藥物的MAB 與單純?nèi)?shì)相比可延長(zhǎng)總生存期 36 個(gè)月，平均 5 年生存率提高 2.9% ，對(duì)于局限性前列腺癌，應(yīng)用 MAB 治療時(shí)間越長(zhǎng)， PSA 復(fù)發(fā)率越低。而合用比卡魯胺的 MAB 治療相對(duì)于

9、單獨(dú)去勢(shì)可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 20% ，并可相應(yīng)延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。第十四頁(yè)，共27頁(yè)。LHRH類(lèi)似物和抗雄素治療的聯(lián)合治療第十五頁(yè)，共27頁(yè)。睪丸切除+比卡魯胺 （康士得） 戈舍瑞林（諾雷得）+比卡魯胺（康士得）雙睪丸切除+緩?fù)肆?雙睪丸切除+尼魯米特 雙睪丸切除+CPA 戈舍瑞林+CPA 布舍瑞林+CPA 亮丙瑞林+緩?fù)肆隽帘鹆?尼魯米特 戈舍瑞林+緩?fù)肆龈晟崛鹆?CPA 布舍瑞林+緩?fù)肆龅谑?yè)，共27頁(yè)。雙睪丸切除+康士得50mg，每日1次，諾雷德3.6mg，皮下注射，每月1次，+康士德50mg，每日1次。注意事項(xiàng)：注意事項(xiàng)：在運(yùn)用LHRHa制劑前，應(yīng)先使用抗雄激素藥物，防止患者進(jìn)入急性加

10、重期，使前列腺癌臨床癥狀一過(guò)性加劇，出現(xiàn)不可逆并發(fā)癥。 第十七頁(yè)，共27頁(yè)。其原因可能是具有突變雄激素受體的腫瘤細(xì)胞得以增殖，此時(shí)的抗雄性激素相反起到刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。因此，一旦MAB治療無(wú)法抑制前列腺癌細(xì)胞的進(jìn)展時(shí)，應(yīng)立即停止抗雄性激素藥物（尤其是緩?fù)肆觯?。康士得作為抗雄激素的“急性加重期”及“撤退綜合征”較緩?fù)送摧p。第十八頁(yè)，共27頁(yè)。l1)目的:在根治性前列腺切除術(shù)前，對(duì)前列腺癌患者進(jìn)行一定時(shí)間的內(nèi)分泌治療，以期縮小腫瘤體積、降低臨床分期、降低前列腺切緣腫瘤陽(yáng)性率。2) 適應(yīng)證:適合于 T2 、 T3a 期。3)方法:采用 LHRH聯(lián)合抗雄激素藥物的MAB 方法，也可單用 LHRH

11、- 或抗雄激素藥物，但 MAB 方法療效更為可靠。 新輔助治療時(shí)間為39 個(gè)月。4) 結(jié)果:新輔助治療可能降低腫瘤臨床分期，可以降低于術(shù)切緣陽(yáng)性率和淋巴結(jié)浸潤(rùn)率，降低局部復(fù)發(fā)率，長(zhǎng)于 3 個(gè)月的治療可以延長(zhǎng)無(wú) PSA復(fù)發(fā)的存活期，而對(duì)總存活期無(wú)明顯改善。第十九頁(yè)，共27頁(yè)。l 在雄激素缺如或低水平狀態(tài)下，能夠存活的前列腺癌細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續(xù)生長(zhǎng)，從而延長(zhǎng)腫瘤進(jìn)展到激素非依賴(lài)期的時(shí)間。 IHT 的優(yōu)點(diǎn)包括提高患者生活質(zhì)量，降低治療成本，可能延長(zhǎng)腫瘤對(duì)雄激素依賴(lài)的時(shí)間，與傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療相比可能有生存優(yōu)勢(shì)。 IHT 的臨床研究表明在治療間歇期患者生活質(zhì)量明顯提高(如:性欲恢復(fù)等

12、)?？墒鼓[瘤細(xì)胞對(duì)雄激素依賴(lài)時(shí)間延長(zhǎng)，而對(duì)病變進(jìn)展或生存時(shí)間無(wú)大的負(fù)面影響。 IHT 更適于局限性病灶及經(jīng)過(guò)治療后局部復(fù)發(fā)者。第二十頁(yè)，共27頁(yè)。l(1) IHT 的治療模式:多采用 MAB 方法，也可用藥物去勢(shì) (LHRH-)。l(2) IHT 的停止治療標(biāo)準(zhǔn):各家報(bào)道不一，國(guó)內(nèi)推薦停藥標(biāo)準(zhǔn)為 PSA4ng/ml 后 ;PSA 升至 1020ng/ml 時(shí); PSA20ng/ml;PSA 升至治療前水平的1/2; 目前國(guó)內(nèi)推薦當(dāng) PSA4ng/ml 后開(kāi)始新一輪治療。l(4) IHT 適應(yīng)證:局限前列腺癌，無(wú)法行根治性手術(shù)或放療;局部晚期患者 (T3T4 期);轉(zhuǎn)移前l(fā)列腺癌;根治術(shù)后病理切

13、緣陽(yáng)性;根治術(shù)或局部放療后復(fù)發(fā)。對(duì)內(nèi)分泌治療敏感的，內(nèi)分泌治療一定時(shí)間后 PSA 降低能達(dá)停藥標(biāo)準(zhǔn)者。第二十一頁(yè)，共27頁(yè)。l(5) IHT 的注意事項(xiàng)l1) IHT 的基礎(chǔ)是間歇去勢(shì)，因而只有可以取得去勢(shì)效果的藥物才能被考慮2) 誘導(dǎo)期至少持續(xù) 69 個(gè)月 3) 只有在患者有明確的 PSA 反應(yīng)后才能停止治療。4) 當(dāng)有臨床進(jìn)展或 PSA 上升超過(guò)經(jīng)驗(yàn)性閾值時(shí)重新開(kāi)始治療。依據(jù)取得 PSA 最低點(diǎn)需要的時(shí)間，與誘導(dǎo)期相同，治療至少持續(xù) 69 個(gè)月。5) 必須嚴(yán)密隨訪，每 3-6 個(gè)月檢測(cè) PSA 。6) 潛在的風(fēng)險(xiǎn):應(yīng)該注意間歇期腫瘤是否會(huì)發(fā)生快速進(jìn)展。第二十二頁(yè)，共27頁(yè)。l1)適應(yīng)證:根

14、治術(shù)后病理切緣陽(yáng)性;術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性 (pN+);術(shù)后病理證實(shí)為 T3期 (pT3) 或T2 期但伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml) 局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7,PSA20ng/ml)，在根治性放療后可進(jìn)行 AHT; 局部晚期的前列腺癌放療后可進(jìn)行 AHT。l目前中危前列腺癌行根治性治療后也可選擇AHT治療。第二十三頁(yè)，共27頁(yè)。l2) 方式:最大限度雄激素阻斷 (MAB); 藥物或手術(shù)去勢(shì);抗雄激素治療 包括甾體類(lèi)和非甾體類(lèi)。3) 時(shí)機(jī):多數(shù)主張術(shù)后或放療后即刻開(kāi)始。根據(jù)國(guó)外已有的臨床研究提示，前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療的時(shí)間最少應(yīng)為 18 個(gè)月 。l目前國(guó)內(nèi)共識(shí)為根治術(shù)后病理切緣陽(yáng)性;術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性 (pN+)建議盡早開(kāi)始，術(shù)后病理證實(shí)為 T3期 (pT3) 或T2 期但伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml) ，根治術(shù)后PSA未達(dá)到根治標(biāo)準(zhǔn)，局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7,PSA20ng/ml)，在根治性放療后; 局部晚期的前列腺癌放療后為術(shù)后3個(gè)月第二十四頁(yè)，共27頁(yè)。激素非依賴(lài)性前列腺癌的“逃逸”現(xiàn)象前列腺癌是一種異質(zhì)性腫瘤，由激素依賴(lài)性和非依賴(lài)性細(xì)胞組成。雄激素阻滯可使用多數(shù)