全球最大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解讀幻燈

1、全球最大的MRSA肺炎研究ZEPHyR研究解讀幻燈主要內(nèi)容主要內(nèi)容 MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步 ZEPHyR研究結(jié)果的解讀研究結(jié)果的解讀MRSA全球流行全球流行中國中國MRSA檢出率超過檢出率超過50%全球數(shù)據(jù)來自全球數(shù)據(jù)來自19972009年間全球多個(gè)流行病學(xué)研究，中國數(shù)據(jù)來自年間全球多個(gè)流行病學(xué)研究，中國數(shù)據(jù)來自2011年年CHINET細(xì)菌細(xì)菌耐藥性監(jiān)測結(jié)果耐藥性監(jiān)測結(jié)果Stefani S, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;39(4):273-282.胡付品, 等.

2、 2011年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測. 中國感染與化療雜志. 2012;12(05):321-329.MRSA是亞太地區(qū)是亞太地區(qū)HAP的主要病原菌之一的主要病原菌之一來自于來自于10個(gè)亞洲國家和地區(qū)的臨床醫(yī)生組成的專家組，分別對各地個(gè)亞洲國家和地區(qū)的臨床醫(yī)生組成的專家組，分別對各地HAP及及VAP的流行病學(xué)、病原學(xué)的流行病學(xué)、病原學(xué)及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國家和地區(qū)，及診斷的數(shù)據(jù)及已發(fā)表的相關(guān)文章進(jìn)行匯總分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在研究中所有國家和地區(qū)，MRSA是院是院內(nèi)肺炎的前四位病原菌內(nèi)肺炎的前四位病原菌檢出率(%)Chawla R. Am J Infe

3、ct Control. 2008;36(4 Suppl):S93-100.MRSA是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一是我國院內(nèi)肺炎的主要病原菌之一2008年年8月至月至2010年年12月間，在中國多個(gè)城市月間，在中國多個(gè)城市13所大型教學(xué)醫(yī)院中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查所大型教學(xué)醫(yī)院中進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、前瞻性調(diào)查研究。對呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（研究。對呼吸科病房和呼吸科監(jiān)護(hù)病房所有確診為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）的患者（共）的患者（共610例）臨例）臨床資料進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)床資料進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HAP患者中，患者中，79.8%檢測到病原體，其中金黃色葡萄球菌所占比例

4、為檢測到病原體，其中金黃色葡萄球菌所占比例為13.4%。金黃色葡萄球菌中。金黃色葡萄球菌中MRSA占占87.7%劉又寧, 等.中華結(jié)核和呼吸雜志. 2012;35(10):739-7466The Burden of MRSAIncrease the median length of hospital stay nosocomial infections (12 days for MRSA versus 4 days for MSSA) surgical site infections (SSIs) (23 days for MRSA versus 14 days for MSSA) Incre

5、ased cost MRSA infections increase per-patient hospital costs in New York City hospitals by approximately $2500 to $3700 (expressed in 1995 dollars) compared with MSSA Direct hospital cost from nosocomial MRSA bacteremia is 2.8 times greater than that for MSSA bacteremia MRSA SSIs increase median ho

6、spital cost by approximately $40,000 compared with MSSA infectionsIncreased mortality Nosocomial MRSA infections are associated with higher mortality compared with MSSA (21% versus 8%) MRSA SSIs are associated with a higher 90-day mortality rate (20.7% for MRSA versus 6.7% MSSA)Abramson MA, Sexton D

7、J. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411. Engemann JJ et al. Clin Infect Dis. 2003;36:592-598.Rubin RJ et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.MRSA感染導(dǎo)致VAP患者死亡率增加，治療時(shí)間延長MSSAMRSA無機(jī)械通氣天數(shù)ICU住院天數(shù)010203040天數(shù)住院死亡率32%49%15%29%P=0.001P=0.0128天死亡率0102030405060百分比(%)Combes A.et al. Am J Respir Crit Care

8、Med Vol.2004;170:786-792IDSA MRSA治療指南推薦意見治療指南推薦意見利奈唑胺與萬古霉素均為一線推薦用藥利奈唑胺與萬古霉素均為一線推薦用藥Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.疾病疾病推薦等級推薦等級利奈唑胺利奈唑胺萬古霉素萬古霉素肺炎肺炎A-IIA-IISSTI膿腫、癤、癰膿腫、癤、癰化膿性蜂窩織炎化膿性蜂窩織炎A-II非化膿性蜂窩織炎非化膿性蜂窩織炎A-II復(fù)雜性皮膚軟組織感染復(fù)雜性皮膚軟組織感染A-I/A-IIA-I/A-II影響影響MRSA治療藥物選擇的因素治療藥物選擇的

9、因素 體外敏感性 組織分布 藥物安全性 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)三種抗三種抗MRSAMRSA藥物的組織穿透性比較藥物的組織穿透性比較組織組織/體液體液組織組織/血清，血清，%萬古霉素萬古霉素替考拉寧替考拉寧利奈唑胺利奈唑胺骨骨7-13%50-60%60%腦脊液腦脊液0-18%10%70%肺泡上皮襯液肺泡上皮襯液 11-17%132%（48-332%）450%炎性滲出液炎性滲出液-77%104%肌肉肌肉30%40%94%腹透液腹透液20%40%61%汗液汗液-55%1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5.

10、Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Olivier et al., 2006 11. Wise 1986; 12. Frank 1997; 13. Lovering 2002; 14. SmPC; 15. Gee 2001; 16. Gendjar 2001. 利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（利奈唑胺在肺上皮細(xì)胞襯液（ELF）中）中快速達(dá)到并維持高濃度快速達(dá)到并維持高濃度在12h給藥期間，利奈唑胺在肺組織中濃度始終高于對金葡菌MIC90一項(xiàng)由25名健康志愿者參加的前瞻性、開

11、放性研究，給予斯沃600mg，po，q12h, 給藥5次后測定受試者血漿及肺上皮襯液中藥物濃度 給藥后時(shí)間(小時(shí))肺上皮細(xì)胞襯液濃度血漿濃度平均濃度(ug/mL)金葡菌MIC Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.中國：萬古霉素對中國：萬古霉素對MRSA出現(xiàn)明顯出現(xiàn)明顯MIC漂移漂移2006-2011年間，中國衛(wèi)生部國家抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)（年間，中國衛(wèi)生部國家抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)（ Mohnarin）6家醫(yī)院收集的家醫(yī)院收集的1411株株MRSA對萬古霉素的平均對萬古霉素的平均MIC總體呈上升趨勢總體

12、呈上升趨勢PZhuo C, et al. Int J Antimicrob Agents. Apr 3 2013.MIC幾何平均值萬古霉素萬古霉素MIC值升高增加了值升高增加了MRSA 感染的治療難度感染的治療難度(%)平均時(shí)間(天)24/664/2612/663/26萬古霉素MIC值升高顯著延長患者住院時(shí)間，同時(shí)亦顯著增加患者死亡率一項(xiàng)對自2005年至2007年接受萬古霉素治療的MRSA菌血癥患者進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究，目的在于評價(jià)萬古霉素MIC值與其療效之前的關(guān)系。Lodise TP et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2008;52(

13、9):3315-3320.0.5 1 2 5 10治療組治療組死亡危險(xiǎn)死亡危險(xiǎn) （OR 95% CI） P值值萬古霉素萬古霉素MIC=11萬古霉素萬古霉素MIC=1.52.86 (0.87, 9.35)0.08萬古霉素萬古霉素MIC=26.39 (1.68, 24.3)0.001不充分的治療不充分的治療*3.62 (1.20, 10.9)17.4 g/mL本組患者總數(shù)35373333治愈患者數(shù)17171515PP人群臨床治愈率(%)Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.萬古霉素谷濃度（ g/mL) ZEPHyR研究超過

14、研究超過90%的的MRSA菌株萬古霉素菌株萬古霉素MIC 1 g/mL，萬古霉素敏感性優(yōu)于我國耐，萬古霉素敏感性優(yōu)于我國耐藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬古霉素藥性調(diào)查研究中呈現(xiàn)的萬古霉素MIC趨勢趨勢且利奈唑胺與萬古霉素組分布平衡，排除了萬古霉素且利奈唑胺與萬古霉素組分布平衡，排除了萬古霉素MIC對研究結(jié)果的影響對研究結(jié)果的影響ZEPHyR研究中研究中:MRSA菌株對萬古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果菌株對萬古霉素敏感性優(yōu)于流行病調(diào)查結(jié)果 百分率（%）Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.Zhuo C, et al. Int J

15、 Antimicrob Agents. Apr 3 2013.百分率（%）中國中國20062011：萬：萬古霉素對古霉素對MRSA的的MICZEPHyR研究：萬古霉研究：萬古霉素對素對MRSA的的MICZEPHyR研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：研究設(shè)計(jì)改進(jìn)：適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程適當(dāng)?shù)某跏加盟?，合理的治療療程既往用藥：既往用藥：研究前研究?2 h接受過利奈唑胺、萬古霉素或替考拉寧治療者，且治接受過利奈唑胺、萬古霉素或替考拉寧治療者，且治療時(shí)間療時(shí)間48 h者排除者排除如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排如果考慮患者曾用這些藥物中的任何一種治療失敗者，予以排除除既往接受過任意其他抗既

16、往接受過任意其他抗MRSA藥物（藥物（48 h，但在研究前，但在研究前72 h內(nèi)內(nèi)使用）的患者，予以排除使用）的患者，予以排除藥物劑量：藥物劑量：利奈唑胺利奈唑胺600 mg q12h，萬古霉素，萬古霉素15 mg/kg q12h（根據(jù)體重、腎（根據(jù)體重、腎功能和血漿谷濃度調(diào)整）功能和血漿谷濃度調(diào)整）治療療程治療療程:連續(xù)連續(xù)714天天若證實(shí)為菌血癥，則治療若證實(shí)為菌血癥，則治療21天天G-菌治療：菌治療：所有患者均接受一種對所有患者均接受一種對MRSA無活性的抗無活性的抗G-抗菌藥物抗菌藥物若若G-病原菌未能檢出則停用病原菌未能檢出則停用若若G-菌感染為主或菌感染為主或G-菌對治療藥物耐藥，

17、則中止研究菌對治療藥物耐藥，則中止研究避免了既往抗菌藥物避免了既往抗菌藥物的感染、排除了早期的感染、排除了早期治療失敗患者的納入治療失敗患者的納入采用指南推薦的適宜采用指南推薦的適宜劑量，并行治療藥物劑量，并行治療藥物監(jiān)測，保證治療充分監(jiān)測，保證治療充分適當(dāng)適當(dāng)充足的治療療程，避充足的治療療程，避免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)免了分析復(fù)發(fā)和持續(xù)菌血癥病例的偏倚菌血癥病例的偏倚G-菌感染得到了充分菌感染得到了充分的治療，排除了對的治療，排除了對MRSA治療療效評估治療療效評估的影響的影響Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.ZEPH

18、yR研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)研究設(shè)計(jì)的改進(jìn)確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化確保萬古霉素方案得到最大優(yōu)化綜合考慮抗菌療綜合考慮抗菌療效和安全性的劑效和安全性的劑量優(yōu)化方案量優(yōu)化方案檢測檢測MICMIC值，排值，排除萬古霉素敏感除萬古霉素敏感性對療效的影響性對療效的影響早起充分的治療、早起充分的治療、合理的療程、全面合理的療程、全面覆蓋覆蓋G G+ +/G/G- -菌方案菌方案在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下在研究設(shè)計(jì)的最優(yōu)化狀態(tài)下萬古霉素萬古霉素 vs. vs. 利奈唑胺利奈唑胺結(jié)果如何？結(jié)果如何？主要內(nèi)容主要內(nèi)容 MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)院內(nèi)肺炎臨床治療的現(xiàn)狀與挑戰(zhàn) ZEPHyR研究設(shè)計(jì)中的進(jìn)步研究設(shè)計(jì)

19、中的進(jìn)步 ZEPHyR研究結(jié)果的解讀研究結(jié)果的解讀95/16581/174患者百分比150/180130/186102/18692/205161/201145/214PP人群EOS時(shí)aPP人群EOT時(shí)bmITT人群EOS時(shí)cmITT人群EOT時(shí)dpp人群：符合方案人群mITT人群：改良意向治療人群EOS時(shí)：研究結(jié)束時(shí)EOT時(shí)：治療結(jié)束時(shí)利奈唑胺治療利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高院內(nèi)肺炎臨床治愈率更高Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)次要終點(diǎn)ZEPHyR主要終點(diǎn)結(jié)果：在主要終點(diǎn)結(jié)果

20、：在PP人群中的臨床療效人群中的臨床療效PP人群人群EOS和和EOT時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳時(shí)，利奈唑胺組微生物學(xué)療效更佳獲得微生物學(xué)療效獲得微生物學(xué)療效患者比例患者比例(%)95%CI 12.3-30.2 36.1%35/9731.7%26/8251.0%76/14951.8%59/11463.9%62/9768.3%56/8249.0%73/14948.2%55/11435/5726/5276/9259/10997/16782/174149/182114/188ZEPHyR結(jié)果：微生物學(xué)治愈率結(jié)果：微生物學(xué)治愈率Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis

21、. 2012;54(5):621-629.利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素利奈唑胺萬古霉素EOTEOSEOTEOS有呼吸道分泌物培養(yǎng)患者有呼吸道分泌物培養(yǎng)患者所有患者所有患者ZEPHyR研究亞組分析研究亞組分析利奈唑胺在各亞組人群中顯示了良好的療效利奈唑胺在各亞組人群中顯示了良好的療效臨床治愈率Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究：研究：治療治療60天全因死亡率相似天全因死亡率相似20406080100患者存活率(%)00206080時(shí)間(天)40100120利奈唑胺萬古霉素萬古霉素監(jiān)

22、察員 60天全因死亡率對比 利奈唑胺組, 15.7% vs 萬古霉素組, 17.0% (ITT 人群) 利奈唑胺組, 28.1% vs 萬古霉素組, 26.3% (MITT 人群)Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.ZEPHyR研究治療組間死亡率沒有不同研究治療組間死亡率沒有不同可能與多種因素相關(guān)可能與多種因素相關(guān)在在ZEPHyR研究中，兩組患者研究中，兩組患者30天死亡率均天死亡率均 1 萬古霉素治療失敗后允許采用利奈唑胺進(jìn)行補(bǔ)救治療 允許研究前48小時(shí)治療(既往研究為24小時(shí))ZEPHyR研究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)因素研

23、究設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)因素1ZEPHyR研究比較的是全因死亡率，未分析感染歸因死亡率ZEPHyR研究中死亡率并不是研究主要終點(diǎn)，可能不具有檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)效能Wunderink RG, et al. Clin Infect Dis. 2012;54(5):621-629.Wunderink et al. Chest 2003;124:1789-1797ZEPHyR進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了進(jìn)一步完善并驗(yàn)證了利奈唑胺治療利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類院內(nèi)肺炎臨床療效優(yōu)于糖肽類2012年的一項(xiàng)年的一項(xiàng)meta分析研究，納入了包括分析研究，納入了包括ZEPHyR研究在內(nèi)的研究在內(nèi)的6項(xiàng)項(xiàng)RCT研究數(shù)據(jù)，

24、總計(jì)研究數(shù)據(jù)，總計(jì)639例例MRSA培培養(yǎng)陽性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明利奈唑胺治療養(yǎng)陽性的院內(nèi)肺炎患者，分析結(jié)果表明利奈唑胺治療MRSA院內(nèi)肺炎，總體臨床治療成功率優(yōu)于糖院內(nèi)肺炎，總體臨床治療成功率優(yōu)于糖肽類抗菌藥物肽類抗菌藥物研究或研究亞組研究或研究亞組治療成功例數(shù)治療成功例數(shù)/總例數(shù)總例數(shù)隨機(jī)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比隨機(jī)效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比（RR，95% CI）RR（95% CI）利奈唑胺利奈唑胺糖肽類糖肽類Stevens et al. 200212/2314/260.97 057; 1.64Wunderink et al. 200336/6122/621.66 1.12; 2.47Cepeda et al. 20049/179/160.94 0.50; 1.75Kohno et al. 200711/346/191.02 0.45; 2.33Wunderink et al. 200813/239/191.19 0.66; 2.16Wunderink et al. 201295/16581/1741.24 1.01; 1.52總總MRSA院內(nèi)肺炎臨床治療成功率院內(nèi)肺炎臨床治療成功