子模塊二 藥物制劑的穩(wěn)定性

1、子模塊二子模塊二 藥物制劑的穩(wěn)定性藥物制劑的穩(wěn)定性Company Logo課 程目標(biāo)掌握藥物制劑穩(wěn)定性的概念和研究目的熟悉制劑穩(wěn)定性的方法 熟悉影響藥物穩(wěn)定性的因素了解藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法 Company Logo一、概 述1.1.概念概念v穩(wěn)定性：指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。穩(wěn)定性：指藥物在體外發(fā)生變化的難易程度。 物理穩(wěn)定性：結(jié)晶成長(zhǎng)、乳劑分層物理穩(wěn)定性：結(jié)晶成長(zhǎng)、乳劑分層 化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化化學(xué)穩(wěn)定性：含量變化、色澤變化 生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物污染腐敗生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物污染腐敗2.2.研究意義研究意義 保證制劑的安全有效；保證制劑的安全有效； 合理設(shè)計(jì)劑型；合理設(shè)計(jì)劑型

2、； 預(yù)測(cè)制劑的有效期；預(yù)測(cè)制劑的有效期； 提高經(jīng)濟(jì)效益。提高經(jīng)濟(jì)效益。Company Logo1.1.反應(yīng)級(jí)數(shù)：反應(yīng)級(jí)數(shù)： -dC/dt=kcn-dC/dt=kcn 零級(jí)反應(yīng)：零級(jí)反應(yīng)： n=0, C=C n=0, C=C0 0-k-k0 0t t 一級(jí)反應(yīng)：一級(jí)反應(yīng)： n=1 n=1，lgC=kt/2.303+lgClgC=kt/2.303+lgC0 0 基基 礎(chǔ)礎(chǔ)2.2.溫度對(duì)反應(yīng)速率溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響：的影響： ArrheniusArrhenius方程：方程： k=Ae-E/RTk=Ae-E/RT lgk=E/2.303RT+lgAlgk=E/2.303RT+lgA二、穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力

3、學(xué)基礎(chǔ)Company Logo三、化學(xué)降解途徑Company Logo四、影響因素及穩(wěn)定化方法1.1.pHpH值值 對(duì)水解和氧化均有較大對(duì)水解和氧化均有較大的影響。水解：的影響。水解：k=k0+kH+H+kOH-OH-k=k0+kH+H+kOH-OH-2.2.酸、堿催化酸、堿催化加入緩沖劑加入緩沖劑( (醋酸鹽、磷醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽) )均為廣義酸堿，對(duì)有些藥均為廣義酸堿，對(duì)有些藥物有催化作用。物有催化作用。3.3.溶劑溶劑非水溶劑可能會(huì)降低某些非水溶劑可能會(huì)降低某些藥物的水解。相反，有些藥物的水解。相反，有些藥物水溶液穩(wěn)定，醇溶液藥物水溶液穩(wěn)定，醇溶液降解

4、速度加快降解速度加快( (氯霉素氯霉素) )。4.4.離子強(qiáng)度離子強(qiáng)度配制藥液時(shí)，除主藥溶劑配制藥液時(shí)，除主藥溶劑之外還需加入附加劑之外還需加入附加劑( (電電解質(zhì)解質(zhì)) )，用于調(diào)節(jié)滲透壓、，用于調(diào)節(jié)滲透壓、pHpH值、抗氧化等。值、抗氧化等。5.5.表面活性劑表面活性劑苯佐卡因易發(fā)生水解反應(yīng)，苯佐卡因易發(fā)生水解反應(yīng)，加加5%5%陰離子表面活性劑月陰離子表面活性劑月桂醇硫酸鈉，水解速度明桂醇硫酸鈉，水解速度明顯降低。顯降低。( (一一) )處方因素處方因素Company Logo包裝材料包裝材料溫度溫度濕度和水分濕度和水分金屬離子金屬離子光線光線氧氧( (空氣空氣) )外外因因( (二二)

5、)外界因素外界因素Company Logo( (三三) )穩(wěn)定化的其他方法穩(wěn)定化的其他方法改進(jìn)劑型或生產(chǎn)工藝改進(jìn)劑型或生產(chǎn)工藝制成難溶性的鹽制成難溶性的鹽Company Logo五、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法一批原料置開(kāi)口容器一批原料置開(kāi)口容器中，攤成中，攤成5mm5mm厚的薄厚的薄層層( (疏松的原料可攤成疏松的原料可攤成10mm10mm厚的薄層厚的薄層) )( (一一) )影響因素影響因素試驗(yàn)試驗(yàn)Company Logo( (二二) )加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 三批供試品，按市售包裝，于三批供試品，按市售包裝，于404022、RH75RH755%5%放置放置6 6個(gè)月，每月取樣檢測(cè)，個(gè)月，每月取樣檢測(cè)，3

6、 3個(gè)月申報(bào)臨床，個(gè)月申報(bào)臨床，6 6個(gè)月申報(bào)生產(chǎn)。個(gè)月申報(bào)生產(chǎn)。( (三三) )長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)取供試品三批按市售包裝，在溫度取供試品三批按市售包裝，在溫度(25(252)2)、相對(duì)濕、相對(duì)濕度度(60(6010)10)的條件下放置的條件下放置1212個(gè)月。每個(gè)月。每3 3個(gè)月取樣一次，個(gè)月取樣一次，分別于分別于0 0、3 3、6 6、9 9、1212個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考查項(xiàng)目檢測(cè)。測(cè)。6 6個(gè)月數(shù)據(jù)可用于申報(bào)臨床，個(gè)月數(shù)據(jù)可用于申報(bào)臨床，1212個(gè)月數(shù)據(jù)用于申報(bào)生個(gè)月數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)，繼續(xù)考察產(chǎn)，繼續(xù)考察1818、2424、3636個(gè)月，與個(gè)月，與0 0月比較確定有效期。月比較確定有效期。Company Logo（四）經(jīng)典恒溫法（四）經(jīng)典恒溫法步驟步驟 3 3步驟步驟 1 1 預(yù)試驗(yàn)確定實(shí)驗(yàn)溫度和取樣時(shí)間測(cè)定各溫度各時(shí)間點(diǎn)藥物的濃度以同一溫度的lgC對(duì)時(shí)間t作