磺脲類降糖藥心血管安全性

1、Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA. 2001 May 16;285(19):2486-97.心血管疾病的等危癥包括：心血管疾病的等危癥包括：其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(外周動(dòng)脈疾病，腹主動(dòng)脈瘤，頸動(dòng)脈疾病癥狀)多重危險(xiǎn)因素下10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)20UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12 21%全部并發(fā)癥 14% 14% 12% 37%糖尿病相關(guān)死亡總死亡率心肌梗死卒中微血管病變 21%2011年4月 第六屆湘雅國(guó)際糖尿病免疫學(xué)

2、論壇大會(huì)壁報(bào)交流一項(xiàng)多中心、開放設(shè)計(jì)、單個(gè)治療組的前瞻性研究，評(píng)估格列美脲作為T2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安全性。研究納入了391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2DM患者，其中195例為新診斷患者，受試者給予格列美脲1mg/d治療，分別在治療2周、4周后檢測(cè)FBG，若FBG7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/l）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周GREAT研究研究HbA1C下降下降2.5%9.26.70246810HbA1cHbA1c（%）P0.00110.117.27.211.605101520FPG2hPGFPG或

3、或2hPG(mmol/L)P0.001P7.0%)則進(jìn)入下一步治療則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑主要治療路徑備選治療路徑備選治療路徑累累積積發(fā)發(fā)生生率率(%)隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間(月月)主要大血管事件主要大血管事件6%P=0.32ADVANCE及及UKPDS并未發(fā)現(xiàn)格列齊特緩釋片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管風(fēng)并未發(fā)現(xiàn)格列齊特緩釋片、格列本脲和氯磺丙脲增加心血管風(fēng)險(xiǎn)險(xiǎn)1,2The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560-72.The UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837-853.常規(guī)治療組常規(guī)治療組

4、格列齊特緩釋片格列齊特緩釋片為基礎(chǔ)治療組為基礎(chǔ)治療組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)心肌梗死心肌梗死事事件件發(fā)發(fā)生生率率(%) 16%P=0.052常規(guī)治療組常規(guī)治療組磺脲治療組磺脲治療組相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間(年年)UKPDSDavis SN.J Diabetes Complications. 2004 ;18(6):367-76.格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲激活激活KATP通道通道缺血缺血再灌注再灌注格列苯脲格列苯脲主要的循環(huán)主要的循環(huán)心肌細(xì)胞心肌細(xì)胞進(jìn)一步缺血進(jìn)一步缺血不削弱對(duì)線粒體不削弱對(duì)線粒體/細(xì)胞的保護(hù)作用細(xì)胞的保護(hù)作用細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡格列美脲選擇性作用于細(xì)胞膜的KATP通道傳統(tǒng)SU

5、同時(shí)激活細(xì)胞膜和線粒體的的KATP通道Geisen K, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):496-507.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)麻醉后的開胸狗經(jīng)冠狀動(dòng)脈左前降支注入格列苯脲25 g kg-1 . min-1, 格列美脲 20 g kg-1. mm-1和格列齊特 0.5mg. kg-1min-1（每組n=6-7），持續(xù)1分鐘觀察第9分鐘時(shí)的血糖及K+濃度變化血糖變化（血糖變化（%）格列齊特格列齊特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲 0-5-10-15-20K+濃度變化（濃度變化（%）格列齊特格列齊特格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲0-2-4-6-8-10P0.05Klep

6、zig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.一項(xiàng)在人體中進(jìn)行的雙盲、安慰劑對(duì)照研究研究納入了45例冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄患者，比較格列美脲和格列苯脲對(duì)IP影響患者隨機(jī)分組，分別給予格列美脲、格列苯脲和安慰劑治療以冠狀動(dòng)脈內(nèi)心電圖（ECG）記錄的ST段變化來(lái)反映心肌缺血的程度平均平均ST段變化（段變化（%）50100安慰劑組安慰劑組(n=15)格格列美脲列美脲(n=15)格列苯脲格列苯脲 (n=15)P=0.01P=NS0治療前治療前治療后治療后P=0.049治療前治療前治療前治療前治療后治療后治療后治療后Xu DY, et al. Diabetes Re

7、s Clin Pract. 2010;88(1):71-5. 一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究，探討格列美脲治療新診斷T2DM患者對(duì)血糖、血脂和血纖維蛋白溶解酶活性的影響入選的565例新診斷T2DM患者（HbA1c為8.63.1；BMI為21.22.31）隨機(jī)接受格列美脲1-2mg/天，或格列苯脲2.5mg，一天1次或2次，治療12周 (IU/mL) (AU/mL)與基線比較：*P0.05*P0.001G. Derosa, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2006;8: 197205一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究納入99例飲食及最大耐受劑量口服降糖藥物無(wú)法

8、控制血糖的伴代謝綜合征的T2DM患者患者隨機(jī)接受二甲雙胍1500mg/d聯(lián)合格列美脲2mg Qd(n=47)或羅格列酮4mg Qd(n=48)治療12個(gè)月，觀察治療對(duì)BMI、血脂及血糖的影響60 -40 -20 -0 -20 -40 -60 -TC血脂（血脂（mg/dl）LDL-CHDL-CTGApo A-IApo B格列美脲格列美脲+二甲雙胍二甲雙胍(N=47)羅格列酮羅格列酮+二甲雙胍二甲雙胍(N=48)*與基線比較：與基線比較：P0.05與羅格列酮與羅格列酮+二甲雙胍組比二甲雙胍組比較：較：P0.05Katakami N,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2

9、011 Apr;92(1):e20-2. 一項(xiàng)觀察性研究納入了40例接受格列苯脲1.25-10.0mg/d或格列美脲1-6mg/d治療的45-85歲的T2DM患者觀察2.90.9年，采用超聲檢測(cè)頸動(dòng)脈評(píng)估兩組治療后最大頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的年變化情況0.077-0.044-0.06-0.04-0.0200.020.040.060.080.1格列苯脲格列苯脲 （n=20）格列美脲格列美脲 （n=20）Max-IMT年變化（年變化（mm/年）年）兩組相比：兩組相比：P=0.0474Diabetes Metab Res Rev. 2006;22(6):477-82研究設(shè)計(jì)：前瞻性的隊(duì)列研究研究對(duì)象：6

10、96名不同胰島素促泌劑與雙胍類聯(lián)合治療的門診2型糖尿病患者研究時(shí)間：隨訪3年8.73.12.10.40246810格列苯脲格列苯脲瑞格列奈瑞格列奈格列齊特格列齊特格列美脲格列美脲3年全因死亡率（年全因死亡率（%）P = 0.002P = 0.001P 0.001Zoungas S et al. Late breaking clinical studies. Presented at: American Diabetes Association 70th Scientific Sessions; June 25-29, 2010; Orlando終點(diǎn)終點(diǎn)嚴(yán)重低血糖嚴(yán)重低血糖 n=231 (%)

11、無(wú)嚴(yán)重低血糖無(wú)嚴(yán)重低血糖 n=10 909 (%) HR (95% CI) 主要大血管事件* 15.910.23.53 (2.41-5.17)主要微血管事件* 11.510.12.19 (1.40-3.45)全因死亡率19.59.03.27 (2.29-4.65)心血管死亡率9.54.83.79 (2.36-6.08)非心血管死亡率104.32.80 (1.64-4.79)*主要大血管事件=心血管死亡、非致死性心?；蚍侵滤佬宰渲?； 主要微血管事件=腎病或視網(wǎng)膜病變新發(fā)或惡化Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41 一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)，研究格

12、列美脲對(duì)人體胰島細(xì)胞的作用，將分離的胰島細(xì)胞放入不同濃度的格列美脲和葡萄糖中培養(yǎng)在每一葡萄糖濃度下，評(píng)估0、 1、10、100 mol/L格列美脲對(duì)胰島素分泌的影響，以確定胰島細(xì)胞對(duì)不同濃度葡萄糖和格列美脲的反應(yīng)葡萄糖濃度葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素胰島素分泌量分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲格列美脲濃度濃度(mol/L)*分離分離的人胰島的人胰島在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增加而增加當(dāng)葡萄糖濃度低時(shí)，胰島素分泌量并沒(méi)有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加格列美脲血糖血糖依賴依賴性性促進(jìn)胰島素分泌正常胰腺Dil

13、ls DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.隨機(jī)雙盲、平行對(duì)照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列苯脲治療年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來(lái)自德國(guó)一所大型3級(jí)醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖7mmol/L則劑量倍增，若3.9mm

14、ol/L 11.1mmol/l）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周1mg1-2mg1-4mg 1-4mg/4mg+MET0510末次給藥劑量總組數(shù)據(jù)(SS)：n=390經(jīng)確認(rèn)低血糖發(fā)生率(%)(3.9mmol/L)6.63.52.83.1經(jīng)過(guò)不同劑量格列美脲治療，HbA1c7%的患者比例逐漸增加經(jīng)血糖檢測(cè)3.9mmol/L的低血糖發(fā)生率僅為3.1%，且不隨劑量的增加而增加Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2009;23(6):376-9一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心臨床試驗(yàn)納入了152名入組前3個(gè)月接受了二甲

15、雙胍，或格列苯脲單藥治療，或ADA推薦的營(yíng)養(yǎng)治療，但血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機(jī)分為兩組：二甲雙胍 1000mg+格列美脲 2mg或+格列苯脲 10mg治療12個(gè)月輕輕/中度低血糖事件中度低血糖事件發(fā)生率（發(fā)生率（%）28.917.101020304050格列苯脲格列苯脲+二甲雙胍二甲雙胍格列美脲格列美脲+二甲雙胍二甲雙胍P0.05格列美脲格列美脲二甲雙胍組二甲雙胍組未發(fā)生未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件楊敏等.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志.2009;25(13):2153-4.入選了104例60歲以上新診斷的T2DM患者隨機(jī)接受二甲雙胍1000mg聯(lián)合格列美脲1mg（根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量6mg/d）或格列齊特80-160mg （根據(jù)血糖調(diào)整劑量，最大劑量240mg/d）治療觀察FPG、2hPG、HbA1c、空腹胰島素（FINS）及BMI變化結(jié)果顯示，兩組患者均顯著降低FPG、2hPG、HbA1c，但兩組間無(wú)顯著差異150123456格列美脲格列美脲格列齊特格列齊特低血糖（人次）低血糖（人次）P4mg/d治療1.5年與基線比較：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p=0.0001 BMI分組分組 30kg/m2體重的平均變化（%