替羅非斑在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

1、替羅非斑在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)前言前言l血小板活化和聚集在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，也是導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的直接原因。因此，抗血小板治療貫穿冠心病治療始終。 血小板在血栓形成中作用血小板在血栓形成中作用 血小板在維持血管完整性方面起著關(guān)鍵性作用； 血管受損后，血小板通過(guò)vWF（血漿血管性血友病因子）立即粘附于所暴露的內(nèi)皮成份下。血小板血管內(nèi)皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反應(yīng)。血小板激活后通過(guò)釋放顆粒成份，趨化更多的血小板，最終形成一層血小板膜粘附于受損的血管表面，隨之血小板之間相互聯(lián)結(jié)，發(fā)生血小板的聚集，聚集的血小板逐漸增多直至出

2、血停止。4纖維蛋白原纖維蛋白原激活的激活的Gpllb/llla血小板血小板脂核脂核膠原膠原Gpla/lla 粘附粘附von Willebrandvon Willebrand因子因子/Gplb粘附粘附凝血酶凝血酶ADP5羥色胺羥色胺血栓素血栓素A21324血小板血小板4因子因子CD 40配體配體 thrombospondin組織生長(zhǎng)因子組織生長(zhǎng)因子血小板粘附血小板粘附血小板聚集血小板聚集血小板釋放、分泌血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板凝塊血小板的生理功能血小板的生理功能l目前，臨床常用口服抗血小板藥物均是在上游抑制血小板活化。l而GP IIb/IIIa抑制劑（GPI）作用在血小板聚集的最后環(huán)節(jié)，

3、是最強(qiáng)的抗血小板藥物。l替羅非班作為一種非肽類(lèi)小分子GPI在ACS及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者中積累了大量臨床研究證據(jù)，并在臨床中廣泛應(yīng)用1,2,3。1. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì)。中國(guó)經(jīng)皮管狀動(dòng)脈介入治療指南2012（簡(jiǎn)本）。中華心血管病雜志；2012：40（4）：1- 7 2. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting

4、 with ST-segment elevation. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. 抑制作用抑制作用 促進(jìn)作用促進(jìn)作用PGI2 PGI2 PGE1PGE1促進(jìn)促進(jìn)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2

5、+CaCa貯藏顆粒貯藏顆粒釋放釋放ADPADP，5 5羥色胺等羥色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集誘導(dǎo)血小板聚集誘導(dǎo)血小板聚集引起血管收縮引起血管收縮血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶纖維蛋白原纖維蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑一、作用機(jī)制一、作用機(jī)制 lGP IIb/IIIa受體由(GPIIb)和(GPIIIa)兩個(gè)亞基以非共價(jià)鍵結(jié)合而成，70%隨機(jī)分布在血小板膜表面，30%分布在與細(xì)胞膜相連的小管系統(tǒng)和胞漿顆粒膜上。當(dāng)血小板活化以后，所有GP IIb

6、/IIIa受體都分布到細(xì)胞膜上。血小板受到激動(dòng)劑（腺苷二磷酸、腎上腺素、膠原等）的刺激而活化后其受體構(gòu)像發(fā)生改變，與纖維蛋白原及其他配體的親和力增加，通過(guò)纖維蛋白原與血小板GP IIb/IIIa受體結(jié)合，使相鄰血小板橋聯(lián)在一起，這是血小板聚集的最后共同通路4。 l4Shattil SJ. Signaling through platelet integrin alpha IIb beta 3: inside-out, outsidein, and sideways. Thromb Haemost 1999; 82: 318325. lGPI通過(guò)占據(jù)GP IIb/IIIa受體的結(jié)合位點(diǎn)，阻礙纖維

7、蛋白原與其結(jié)合，進(jìn)而抑制血小板聚集。lGPI必須占據(jù)80%以上受體才能有效抑制血小板聚集。l阿昔單抗是第一個(gè)用于臨床的GPI，但阿昔單抗具有免疫原性、不可逆性和非特異性。l此后，小分子GPI陸續(xù)問(wèn)世，包括依替巴肽和替羅非班。l替羅非班是目前國(guó)內(nèi)唯一上市的GPI。l替羅非班是GPIIb/IIIa受體的非肽類(lèi)拮抗劑。不具有抗原性，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GPIIb/IIIa受體。因半衰期短，這類(lèi)藥物均需持續(xù)靜脈注射，但停藥后抗血小板作用數(shù)小時(shí)內(nèi)即消失。此外，替羅非班還具有抗炎癥等抗血小板以外的作用。二、藥理學(xué)特性二、藥理學(xué)特性l替羅非斑是小分子非肽類(lèi)酪氨酸衍生物，劑量依賴(lài)性的抑制GPIIb/IIIa受體介導(dǎo)的血

8、小板聚集。l替羅非斑靜脈給藥后達(dá)峰時(shí)間小于30分鐘，在人體血漿結(jié)合率約為65%。l半衰期為1.5-2小時(shí)，通過(guò)腎臟（40-70%）和膽道清除。尿液和糞便中的替羅非班主要是原形藥物。5l停藥后在4小時(shí)血小板功能恢復(fù)50%。腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，肌酐清除率小于30ml/min的患者，替羅非班的半衰期延長(zhǎng)3倍。此類(lèi)患者出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，劑量應(yīng)減半。 三、給藥途徑與劑量三、給藥途徑與劑量 l替羅非斑常規(guī)為靜脈內(nèi)給藥，也可以冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥，推薦使用方法如下：根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓負(fù)荷選擇劑量。根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓負(fù)荷選擇劑量。 3.1靜脈內(nèi)給藥?kù)o脈內(nèi)給藥 l PCI患者：患者：l建議起始推注

9、劑量10-25ug/kg（3分鐘內(nèi)），(體重*1/5-體重*1/3)。維持滴注速率0.075-0.15 ug/kg /min(體重*1/10-體重*1/5)，通常維持36小時(shí)，可適當(dāng)延長(zhǎng)。 l非非PCI患者：患者：起始30分鐘滴注速度0.4 ug/kg /min(約體重*1/2)，維持滴注速率0.1 ug/kg /min，(約體重*1/8)維持48-108小時(shí)。 l腎功能不全患者需調(diào)整劑量，肌酐清除率小于腎功能不全患者需調(diào)整劑量，肌酐清除率小于30ml/min的患者劑量減半。的患者劑量減半。 3.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥 l通常在造影后置入支架前給藥，在導(dǎo)絲通過(guò)病變后或球囊擴(kuò)張前，可通

10、過(guò)指引導(dǎo)管或造影導(dǎo)管給藥。研究提示替羅非斑聯(lián)合血栓抽吸治療優(yōu)于單用血栓抽吸，冠狀動(dòng)脈血流改善和心電圖ST段降低更顯著，但6個(gè)月終點(diǎn)事件沒(méi)有差異。有限的研究證據(jù)提示血栓抽吸與替羅非斑可聯(lián)合應(yīng)用6,7,8。l 6. De Luca G, Dudek D, Sardella G, et al. Adjunctive manual thrombectomy improves myocardial perfusion and mortality in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-elevati

11、on myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Eur Heart J 2008;29: 300210. l7. Liu CP, Lin MS, Chiu YW, Lee JK, Hsu CN, Hung CS, Kao HL.Additive benefit of glycoprotein IIb/IIIa inhibition and adjunctive thrombus aspiration during primary coronary intervention: results of the Initi

12、al Thrombosuction and Tirofiban Infusion (ITTI) trial. Int J Cardiol. 2012 Apr 19;156(2):174-9 l8. 李世英，顏紅兵，王鍵，等. 直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療血栓抽吸聯(lián)合梗死相關(guān)動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用替羅非斑的有效性和安全性. 中華心血管病雜志，2010 ，38(10)：880-885 3.2 冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥冠狀動(dòng)脈內(nèi)給藥lPCI中冠狀動(dòng)脈內(nèi)推注替羅非斑的推薦劑量：10-25 ug/kg推注，可分次推注，此后靜脈滴注0.075-0.15 ug/kg /min，維持36小時(shí)或適當(dāng)延長(zhǎng)。 四、禁忌證與慎用四、禁忌證與慎

13、用 l是否使用GPI應(yīng)該平衡患者的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)極高的患者應(yīng)該避免使用。 絕對(duì)禁忌癥絕對(duì)禁忌癥下列情況下謹(jǐn)慎使用下列情況下謹(jǐn)慎使用過(guò)敏活動(dòng)性內(nèi)臟出血顱內(nèi)出血史（30天內(nèi)）顱內(nèi)腫瘤顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤血小板減少癥近期（1年內(nèi)）具有臨床意義的出血（胃腸道、泌尿生殖道）已知的凝血障礙、血小板異?；蜓“鍦p少病史血小板計(jì)數(shù)小于150,000/mm3卒中病史（1年內(nèi)）1月內(nèi)大型外科手術(shù)或嚴(yán)重外傷史近期硬膜外手術(shù)主動(dòng)脈夾層嚴(yán)重未控制的血壓（收縮壓180mmHg和（或）舒張壓110mmHg）急性心包炎（不包括STEMI的反應(yīng)性心包炎）出血性視網(wǎng)膜病長(zhǎng)期血液透析五、輔助治療五、輔助治療l需使用

14、GPI的患者往往同時(shí)需抗凝治療，包括PCI中和PCI后。五、輔助治療五、輔助治療l目前，常用抗凝藥物有普通肝素（UFH）、低分子量肝素（LWMH）和磺達(dá)肝癸鈉。幾項(xiàng)臨床研究提示替羅非斑聯(lián)合LWMH與UFH比較，缺血事件沒(méi)有明顯差異，但出血事件有增加趨勢(shì)。ATOLL研究將直接PCI患者術(shù)中隨機(jī)接受依諾肝素或普通肝素，其中80%的患者同時(shí)給予GPI，結(jié)果證實(shí)依諾肝素可與GPI聯(lián)合應(yīng)用9。在中國(guó)，多數(shù)PCI術(shù)中抗凝選擇UFH。 5.1 PCI中抗凝治療：中抗凝治療： l建議替羅非斑聯(lián)合UFH劑量為50-70u/kg（約2000-5000 U），將ACT調(diào)整到200250 s。l可考慮靜脈給予低分子肝

15、素，如依諾肝素0.5ml/kg。 l不建議替羅非斑與比伐盧定常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用。5.2 PCI后抗凝治療：后抗凝治療： l建議給予低分子肝素。 l采用股動(dòng)脈穿刺的患者可考慮拔出鞘管前2小時(shí)停用普通肝素，拔出鞘管后給予治療劑量LWMH。 l采用橈動(dòng)脈穿刺的患者，可直接于術(shù)后2小時(shí)給予LMWH。 l可考慮持續(xù)給予治療劑量的普通肝素泵入(50-60 IU/kg)，監(jiān)測(cè)APTT(50-70s)。 六、不良反應(yīng)六、不良反應(yīng) l主要不良反應(yīng)是出血，還可能出現(xiàn)的非出血性不良反應(yīng)有惡心、發(fā)熱、頭痛、過(guò)敏反應(yīng)等。臨床中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。 6.1出血出血 l替羅非斑導(dǎo)致的出血多為輕微出血，發(fā)生率約為10%，嚴(yán)重出血

16、罕見(jiàn)（1%-2%），例如顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包積血、肺出血和脊柱硬膜外出血等。lGUSTO V研究中GPI并沒(méi)有增加顱內(nèi)出血發(fā)生率，RESTORE研究報(bào)道的顱內(nèi)出血發(fā)生率為0.1%。l當(dāng)患者面臨外科手術(shù)時(shí)，替羅非斑停藥后血小板功能很快恢復(fù)，不會(huì)增加圍手術(shù)期出血發(fā)生率。l對(duì)所有使用替羅非斑的患者應(yīng)評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，建議使用CRUSADE評(píng)分，對(duì)評(píng)分為高危的患者謹(jǐn)慎選擇適應(yīng)證和藥物劑量。規(guī)范治療可更大程度降低出血風(fēng)險(xiǎn)。 基線血細(xì)胞比容基線血細(xì)胞比容 (%)15-3030-6060-9090-1201203935281770心率心率 (bpm) 7071-8081-9091-100101-11011

17、1-120 121013681011性別性別男性女性08心力衰竭體征心力衰竭體征是否07血管疾病病史血管疾病病史(PAD或腦卒中病史或腦卒中病史)否是06糖尿病糖尿病否是06收縮壓收縮壓 (mm Hg) 9091-100101-120121-180181-200 2011085135CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表注: 血管疾病病史指PAD或卒中病史Circulation. 2009;119:1873-1882風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)* 風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn) N最低分最低分最高分最高分出血率出血率 很低19,4861203.1% 低12,54521305.5% 中度11,53031408.6% 高 10

18、,961415011.9% 很高15,210519119.5%*The CRUSADE Bleeding Score to Assess Baseline Risk of Major Bleeding in NonST-Segment Elevation Myocardial Infarction Circulation. 2009;119:1873-18826.2 血小板減少癥血小板減少癥l血小板減少癥的定義為：血小板計(jì)數(shù)小于10萬(wàn)/ul或較用藥前下降50%以上?？赡艿臋C(jī)制為免疫反應(yīng)，替羅非斑誘導(dǎo)GPIIb/IIIa受體變形后針對(duì)新的暴露位點(diǎn)形成抗體。GPI類(lèi)藥物的發(fā)生率為0.5%-5.6%

19、10。替羅非斑臨床研究報(bào)道的血小板減少癥發(fā)生率為0.5%-2%，明顯低于阿昔單抗。一般停藥后，平均2.1天血小板計(jì)數(shù)可恢復(fù) 6.3預(yù)防和處理建議預(yù)防和處理建議 l充分評(píng)估患者的出血風(fēng)險(xiǎn)，建議采用CRUSADE評(píng)分。所有患者在給藥前、負(fù)荷劑量后6小時(shí)常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)，包括血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積。此后，每天復(fù)查。 l如果發(fā)生輕微出血，可不必停藥，臨床嚴(yán)密觀察并處理原發(fā)疾病和對(duì)癥治療。l如發(fā)生消化道出血給予PPI。一旦發(fā)生嚴(yán)重出血和血栓性血小板減少癥，停用GPI。如血小板計(jì)數(shù)低于1萬(wàn)/ul或發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，輸注血小板，補(bǔ)充纖維蛋白原，可選擇輸注新鮮血漿和冷沉淀。對(duì)于嚴(yán)重血小板減少癥患者，停藥

20、后血小板計(jì)數(shù)持續(xù)不恢復(fù)時(shí)可輸注免疫球蛋白。停藥后仍需每天監(jiān)測(cè)，直至血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常范圍。 七、替羅非斑的臨床研究證據(jù)七、替羅非斑的臨床研究證據(jù)l研究提示GPI能降低ACS和PCI患者的缺血事件。近期研究還評(píng)價(jià)了PCI上游給予替羅非斑治療的價(jià)值。以下對(duì)替羅非斑在不同類(lèi)型冠心病治療的臨床研究證據(jù)進(jìn)行回顧。 7.1 ST段抬高心肌梗死段抬高心肌梗死 l在常規(guī)應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療前，多項(xiàng)研究證實(shí)GPI（早期主要是阿昔單抗）在直接PCI的臨床獲益，近年國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)替羅非斑有益11，12 。l11. Vant Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, Dill T, Fun

21、ck RC, van Werkum W,Dambrink JH, Suryapranata H, van Houwelingen G, Ottervanger JP, Stella P,Giannitsis E, Hamm C. Pre-hospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME2): a multicentre, double-blind, randomised controlled tr

22、ial. Lancet 2008;372:537546. l12. 沈杰，張奇，張瑞巖，等. 急診冠狀動(dòng)脈支架術(shù)聯(lián)合國(guó)產(chǎn)替羅非斑治療急性ST段抬高性心肌梗死的臨床療效和安全性. 中華心血管病雜志，2007，35（11）：1005-1009治療建議：治療建議：l STEMI接受直接PCI的患者無(wú)論是否置入支架，出現(xiàn)下列情況建議給予替羅非斑：血栓負(fù)荷重、血流慢或者無(wú)復(fù)流或血栓性并發(fā)癥，或沒(méi)有接受足量有效雙聯(lián)抗血小板治療的患者。 l如無(wú)禁忌證，擬行直接PCI的STEMI患者也可常規(guī)給予替羅非斑。 l高危STEMI患者可在轉(zhuǎn)運(yùn)行直接PCI的上游給予替羅非斑。 l對(duì)已給予雙聯(lián)抗血小板治療并使用比伐盧定抗

23、凝的患者不建議常規(guī)給予GPI。 7.2 不穩(wěn)定性心絞痛和非不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死（段抬高心肌梗死（UA/ NSTEMI） l保守治療患者保守治療患者 l研究證實(shí)在保守治療的ACS患者，與安慰劑比較使用GPI有益。 治療建議：治療建議：l早期保守治療的UA/ NSTEMI患者，盡管給予氯吡格雷、阿司匹林和抗凝治療仍然有缺血癥狀復(fù)發(fā)，可在診斷性造影前給予替羅非斑。7.2.2 早期早期PCI治療的患者治療的患者 治療建議： l早期介入治療的UA/ NSTEMI患者，如僅給予阿司匹林和抗凝治療，建議在PCI前或PCI中選擇替羅非斑作為聯(lián)合治療。 l如果患者已接受雙聯(lián)抗血小板治療，但存在下列高危因素，如肌鈣蛋白陽(yáng)性、糖尿病以及明顯ST段下降，并且出血危險(xiǎn)不高，可上游給予替羅非斑。 l對(duì)于血栓低危而出血高危的患者，且已服用雙聯(lián)抗血小板治療，不建議給予上游替羅非斑。 l如果患者在PCI術(shù)前至少6小時(shí)已給予氯吡格雷600mg負(fù)荷，并且PCI術(shù)中選擇比伐盧定抗凝，不建議常規(guī)使用替羅非斑。給藥時(shí)間的研究給藥時(shí)間的研究 l盡管，目前研究證據(jù)還不充分，對(duì)于血栓高危而出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者仍可早期給藥30。 l30. Liu T, Xie Y, Zhou YJ,et al Effects of upsteam tirofiban