依折麥布生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算--畢業(yè)論文

1、.XXXX畢業(yè)論文(設(shè)計(jì)) XXXXXXXX 畢業(yè)設(shè)計(jì)課題名稱： 依折麥布生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算 專 業(yè)： 生化制藥技術(shù) 班 級(jí)： XXXXXXX 學(xué)生姓名： XX 指導(dǎo)教師： XXX 2012 /2013學(xué)年度第二學(xué)期依折麥布生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算(生化系 制藥專業(yè) 作者姓名：XXX)摘要：本文在查閱大量文獻(xiàn)資料基礎(chǔ)上對(duì)依折麥布合成的工藝方法進(jìn)行了綜合分析，確定了一條具有依折麥布可行性的工藝路線。以4-溴丁酸乙酯為原料，先將 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反應(yīng)得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與對(duì)氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-

2、氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在無(wú)水氯化鋰作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低溫下和 N，N-二異丙基乙基胺作用下與四氯化鈦和鈦酸四異丙酯絡(luò)合物偶聯(lián)得到(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF·3H20 作用下關(guān)環(huán)得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3

3、-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下經(jīng) Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低溫條件下,用硼烷二甲硫醚為還原劑經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后經(jīng) Pd/C 氫化得到了依折麥布。 本文在確定該工藝路線的基礎(chǔ)上對(duì)依折麥布行物料衡算，估算生產(chǎn)1kg依折麥布消耗的原

4、料成本，進(jìn)而作經(jīng)濟(jì)合理性分析，為是否有利于投產(chǎn)提供參考依據(jù)。關(guān)鍵詞：依折麥布 生產(chǎn)工藝 手性還原 物料衡算 依折麥布生產(chǎn)工藝選擇及原料成本核算1. 藥品名稱綜述1.1化學(xué)名：1-(4-氟苯基)-3(R)-3-(4-氟苯基)-3(S)-羥丙基-4(S)-(4-羥苯基)-2-吖丁啶(氮雜環(huán)丁烷)酮1.2英文名稱：Ezetimibe 1.3結(jié)構(gòu)式：1.4 分子式：C24H21F2NO31.5分子量：409.4 1.6介紹藥物：動(dòng)脈粥樣硬化是種常見病多發(fā)病己經(jīng)成為危害人類健康的一大殺手血瞳中脂肪和膽商醇含量過(guò)高是引發(fā)該病的重要因素因此有效地降低膽固醇對(duì)于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化盈其誘發(fā)癡摘具有重要意義目

5、前用于臨床的治療高膽固醇血癥的藥物主要是他汀類藥暫該藥的作用方式是抑制體自膽固醇的合成Ezetimibe是一種新型抗高血脂藥，其作用方式是抑制外源性膽固醇的吸收，在作用機(jī)制上與他汀類藥物形成互補(bǔ)，因此突破其合成關(guān)鍵技術(shù)，開發(fā)出適合制藥生產(chǎn)的音理的工藝路線非常重要。1.7 合成路線：路線一: 是(4S)-羥基四氫呋喃-2-酮(4)和 N-(4-氟苯基)-4-芐氧基苯亞甲胺(5)與胺化二異丙基鋰在-78下環(huán)合，經(jīng)高碘酸鈉氧化，再和對(duì)氟苯乙酮和氯代三甲基硅烷在四氯化鈦的作用下偶聯(lián)得到(7)的縮合物(8)，8 脫水得到(3R，4S)-(9)，9 在 Pd/C 作用下在一定壓力的 H2下脫芐基得到(10

6、)，然后在(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷為手性催化劑，硼化氫和二甲硫醚為還原劑，在-20 到-30下手性催化得到依折麥布(1)。也可先進(jìn)行手性催化還原，然后用一定壓力下的H2還原得到依折麥布 (1) 路線二： 是4-(氯甲?；?丁酸甲酯(11)與手性助劑(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)酰胺化反應(yīng)得到(13)，13在四氯化鈦的催化下與(5)偶聯(lián)得到(14)，后經(jīng)LiOH堿水解，草酰氯酰氯化、與格氏試劑在ZnCl2、Pd(PPh3)4的作用下得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)。最后經(jīng)(R)-2-甲基

7、-CBS-惡唑硼烷催化手性還原，后加壓氫化脫芐基后得到依折麥布(1)。 路線三：以(E)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸經(jīng)氯化亞砜酰氯化，與手性助劑12酰胺化，與四氯化鈦偶聯(lián)，在TBAF作用下關(guān)環(huán)，然后通過(guò)Waker-Tsuji氧化得到(17), 最后經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷手性還原，后加壓氫化得到依折麥布(1)。路線四：是以氟苯(24)和戊二酸酐(23)經(jīng)傅氏反應(yīng)得到5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(25)，酰氯化，與化合物12酰胺化反應(yīng)得到化合物27，再通過(guò)手性催化劑(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷手性還原得到手性醇化合物(28)，然后在二異丙基乙基胺的作用下與四氯化鈦縮合，

8、經(jīng)三甲基氯硅烷保護(hù)羥基和酚羥基，再在TBAF和BSA關(guān)環(huán)水解脫保護(hù)得到依折麥布(1)。 1.8 課程任務(wù)：本課題的主要任務(wù)就是通過(guò)查閱文獻(xiàn)，比較分析找出一條較為合適的路線，并確定該工藝路線的工藝條件，在該工藝條件的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)各投入物料的成本計(jì)算出生產(chǎn)1kg 依折麥布所消耗的成本以及該藥產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益。2依折麥布生產(chǎn)工藝路線選擇及工藝條件2.1 比較工藝路線路線一：該方法起始原料化合物 4 比較昂貴，且性質(zhì)不穩(wěn)定，放置時(shí)間久容易變質(zhì)。另外涉及低溫反應(yīng)、中間體的醛極不穩(wěn)定，手性催化還原還得運(yùn)用工業(yè)上盡量避免的手性柱色譜進(jìn)行分離，給其工業(yè)化帶來(lái)了一定的難度。路線二：該方法涉及格氏反應(yīng)和手性柱色譜

9、進(jìn)行拆分分離，另外 Pd(PPh3)4價(jià)格昂貴，條件較苛刻，其無(wú)論從工藝放大還是實(shí)驗(yàn)操作都比較困難。路線三：該方法工藝復(fù)雜，由于兩次用到柱色譜分離，收率也不到 10%，路線較長(zhǎng)給工業(yè)化帶來(lái)了一定的不便。路線四： 該方法看似比較合理，但受到專利的限制。通過(guò)對(duì)以上各條路線的分析，由于合成依折麥布的路線較長(zhǎng)，困難也較大，四條路線總體收率都不到 10%。大都存在較長(zhǎng)的合成步驟、嚴(yán)格的反應(yīng)條件、較低的收率、較高的成本。2.2 選出工藝路線： 本文擬采用以下方法合成最終產(chǎn)物依折麥布，具體方法如下：先將 4-溴丁酸乙酯和三苯基膦在甲苯溶液反應(yīng)得到(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦(31)，化合物 31在

10、氮?dú)獗Ｗo(hù)下，與對(duì)氟苯甲醛加成后水解得到(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)；化合物 32 先用特戊酰氯酰氯化，然后在無(wú)水氯化鋰作用下(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮酰胺化得到(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)；化合物 33 在低溫下和 N，N-二異丙基乙基胺作用下與四氯化鈦和鈦酸四異丙酯絡(luò)合物偶聯(lián)得到(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)；化合物 34 在 BSA 和 TBAF·3H20 作用下關(guān)環(huán)得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1

11、-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)；化合物 35 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下經(jīng) Waker-Tsuji 氧化得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)；化合物 17 在低溫條件下,用硼烷二甲硫醚為還原劑經(jīng)(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷催化手性還原得到(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18)；化合物 18 最后經(jīng) Pd/C 氫化得到了依折麥布。合成路線如下圖所示：2.3

12、 選中工藝路線的工藝條件：2.3.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制備 將 4-溴丁酸乙酯(60.4g,281.0mmol)和三苯基膦(68.6g,261.0mmol)和 250mL 甲苯依次加入 500mL 的三口燒瓶中,在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流 16h，將反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾后，用 100mL 熱的甲苯和 80mL 熱的正己烷洗濾餅。得白色固體化合物31(117.3g,93.0%)。2.3.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制備 將化合物 31(10.5g,23.7mmol)溶解在 30mL 無(wú)水 THF 中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于 10加入雙(三甲基硅基)氨

13、基鈉(12.5mL,25.0mmol,2mol/L 的無(wú)水 THF 溶液)。攪拌 30min 后，加入對(duì)氟苯甲醛(2.6g,21.0mmol)，后升至室溫，反應(yīng) 4h 后。移至冰浴下，滴加 4mol/L的氫氧化鈉溶液 10ml，在室溫下反應(yīng) 12 小時(shí)后，倒入分液漏斗中，加入 100 mL 水和200 mL 乙醚中，分層。水相用 50 mL 乙醚萃取。水層用 4mol/L 的鹽酸溶液調(diào)至 PH 為23。用乙酸乙酯提取，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，濃縮，用 100 mL 正己烷重結(jié)晶得到白色固體化合物 32(3.6g,92.8%)。2.3.3(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁

14、唑烷-2-酮(33)的制備 將化合物 32(2.3g,10.2 mmol)的溶解在 20mL 二氯甲烷中，冷卻至 0，緩慢依次滴加三乙胺(2mL)和特戊酰氯(0.8mL)，升溫至回流，反應(yīng) 3h。后加入(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)(2.0g,12.2 mmol)，然后加入無(wú)水氯化鋰(0.8g)，反應(yīng) 4h 后，用飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，有機(jī)層依次用 40mL 的檸檬酸(10%)、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，濃縮，后用乙酸乙酯：正己烷=1：6 的溶液重結(jié)晶得白色固體化合物 33(3.7g,95.0%)。2.3.4 (S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(芐氧)

15、苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制備 將化合物 33(1.0g,3.0mmol)的溶解在干燥的 50mL 二氯甲烷中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，降溫至-20，加入 1mol/L 四氯化鈦(3.3mL)，10 min 后加入鈦酸四異丙酯(1.6 mL)，15 min后加入 DIPEA(0.9mL)，攪拌 30min 后，加入(E)-N-4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯基胺(1.3g,3.6mmol)，反應(yīng) 4h 后，加入 1mL 冰醋酸，后升溫至 0，加入 1mol/L 的濃硫酸 1mL，攪拌 30min。水層用 10mL 二氯甲烷萃取兩遍合并有機(jī)相，先用

16、40mL 飽和食鹽水洗兩次，在用 40mL 飽和碳酸氫鈉洗三次，之后用 40mL 飽和食鹽水洗一次。無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得白色固體化合物 34 (1.3g,65.0%)。2.3.5 （3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)的制備 在三口燒瓶中，將化合物 34(4.9g,0.8mmol)加入 50mL 甲苯，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌 15min后，加入BSA(3.7mL，15mmol),在室溫下攪拌30min后，TBAF·3H20 (118.0mg, 0.1mmol)加

17、入其中，在 50攪拌 4h 后，加入 1 mL 冰乙酸和 2mL 甲醇。10min 后將反應(yīng)液濃縮，后加入 200mL 乙酸乙酯，分液，有機(jī)層分別用 5%的碳酸氫鈉，水，飽和食鹽水各洗兩次。無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，濃縮，用乙醇重結(jié)晶得白色固體化合物 35 (2.8g,75.2%)。2.3.6 (3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將 Pd(OAC)2(1.0mg,4mmol),苯醌(2.3g,21.0mmol)和 1mL 70%的HClO4溶解在 35mL 乙腈，攪拌 20min 后，加入 3.5

18、mL 水。5min 后，加入化合物35(6.3g,14mmol)的 35mL 乙腈溶液中(此溶液預(yù)先在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攪拌 30min)，反應(yīng) 4h 后，加入 70%HClO41mL，在室溫?cái)嚢?12h 后，加入 50mL 乙酸乙酯，分液，水層用 20mL乙酸乙酯萃取兩遍，合并有機(jī)層，后依次用水和飽和食鹽水洗兩次。再用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋蒸濃縮，得油狀物化合物 17(6.0g,86.0%)。2.3.7 (3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷(960.0mg,

19、3.1mmol)和化合物 17(7.6g,15.3mmol)溶解在 80mL 的無(wú)水四氫呋喃：無(wú)水二氯甲烷=1：5 的混合溶液中。將此混合液降溫至-25，攪拌 10min 后，將硼烷二甲硫醚 (2mol/L 的 THF 溶液,30.6mmol)滴加入其中，于-25下攪拌 5h 后，加入 3.0mL 甲醇。10min 后，加入乙酸乙酯 30mL和 1mol/L 的鹽酸溶液 15mL，分層后，水相用 20mL 乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層。后用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓蒸餾后用正己烷和乙醇(8:1)重結(jié)晶得白色固體化合物18(7.3g,96.0%)。2.3.8化合物依折麥布 1 的合成 在室溫下，將化

20、合物 18(2.0g,5.0mmol)溶解在 20mL 乙醇中，加入 5%Pd/C 催化劑0.2g,在 0.2MPa 的 H2壓力下反應(yīng) 8h，后過(guò)濾，旋蒸濃縮，用異丙醇：水=3:1 重結(jié)晶得白色固體化合物 1(1.6g,80.2%)。3工藝路線成本核算3.1 單步物料衡算3.1.1 (4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）的制備藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）4-溴丁酸乙酯60.4/0.5149三苯基膦68.6/0.5848甲苯350ml（303.1g）08662.5840正己烷80ml(52.752g)0.65940.4497(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化

21、膦（31）收率93.0% 117.3g13.1.2 (Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)的制備藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）10.5/2.9167無(wú)水 THF30ml（26.6760g）0.88927.4100雙(三甲基硅基)氨基鈉11.250.93.1250對(duì)氟苯甲醛2.6/0.7222氫氧化鈉1.6/0.4444乙醚250ml（178.35g）0.713449.5417正己烷100ml（65.94g）0.659418.3167(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)收率92.8% 3.6g13.1.3 (

22、S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)的制備藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)2.3/0.6216二氯甲烷20ml（26.51g）1.32557.1649三乙胺2ml（1.4g）0.70.3784特戊酰氯0.8ml（0.7832g）0.9790.2117(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)2.0g/0.5405無(wú)水氯化鋰0.8g/0.2162(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)收率95.0% 3.7g13.1.4 (S)-3-(R,Z)-2-(S)

23、-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)的制備藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)1.0/0.7692二氯甲烷50ml（66.275g）1.325550.9808四氯化鈦1mol/l3.3ml（0.626g）0.48150.3682鈦酸四異丙酯1.6ml（1.536g）0.961.1815DIPEA0.6660.740.5123(E)-N-4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯基胺1.3g/1冰醋酸1.0491.0490.8069(S)-3-(R,Z)

24、-2-(S)-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)收率65.0% 1.3g13.1.5 （3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)的制備藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)4.9/1.75甲苯50ml（43.3g）0.86615.4643BSA3.7ml（0.9965g）/0.3559T

25、BAF·3H200.118/0.0421冰醋酸1ml（1.049g）1.0490.3746甲醇2ml（1.58g）0.790.5643乙酸乙酯200ml（180.4g）0.90264.42863R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)收率75.2% 2.8g13.1.6 (3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）Pd(OAC)20.001/0.00017苯

26、醌2.3/0.3833HclO42ml（3.528g）1.7640.5880乙腈35ml（27.65g）0.794.6083乙酸乙酯70ml（63.14g）0.90210.5233（3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)6.3/1.05(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)收率86.0% 6.0g13.1.7 (3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜

27、環(huán)丁烷 -2-酮(18)藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷0.960.9250.1315(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)7.6g/1.0411四氫呋喃（THF）13.33ml（11.8264g）0.88921.6201二氯甲烷66.67ml（88.4109g）1.325512.1110硼烷二甲硫醚2mol/l2.62100.8980.3590甲醇3ml（2.37g）0.790.3247乙酸乙酯50ml（45.1g）0.9026.1781鹽酸1mol/l1

28、5ml（0.0179g）1.190.0025(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18)收率96.0% 7.3g13.1.8 化合物依折麥布 1 的合成藥物名稱投入量（g）密度（/cm3）衡算投入量（kg）(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18)2.0g/1.25乙醇2ml（1.58g）0.790.9875Pd/C0.2/0.125依折麥布收率80.2% 1.6g13.2生產(chǎn)1kg依折麥布所需物料量第八步投入量衡算投入量Pd/C

29、0.1250.125乙醇0.98750.9875(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18)1.251.25第七步投入量衡算投入量(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-(S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(18)11.25濃鹽酸0.00250.0031乙酸乙酯6.17817.7226甲醇0.32470.4059硼烷二甲硫醚0.35900.4488無(wú)水二氯甲烷12.111015.1388四氫呋喃（THF）1.62012.0251(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷0.131

30、50.16443R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)1.04111.3014第六步投入量衡算投入量(3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(17)11.3014乙酸乙酯10.523313.6948乙腈4.60835.9972HClO40.58800.7652苯醌0.38330.4988Pd(OAC)20.000170.00022（3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮

31、雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)1.051.3665第五步投入量衡算投入量（3R,4S)-4-4-芐氧基苯基-1-(4-氟苯基)-3-5-(4-氟苯基)-3-(Z)-3-(4-氟苯基)烯丙基氮雜環(huán)丁烷 -2-酮(35)11.3665乙酸乙酯64.428688.0417甲醇0.56430.7711冰醋酸0.37460.5119TBAF·3H200.04210.0575BSA0.35590.4863甲苯15.464321.1320(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)1.752.3914第四步投入量衡

32、算投入量(S)-3-(R,Z)-2-(S)-4-(芐氧)苯基(氟苯酰胺)甲基-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(34)12.3914冰醋酸0.80691.9296(E)-N-4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯基胺12.3914DIPEA0.51231.2251鈦酸四異丙酯1.18152.8254四氯化鈦0.36820.8805二氯甲烷50.9808121.9155(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)0.76921.8395第三步投入量衡算投入量(S，Z)-3-5-(4-氟苯基)戊-4-烯基-4-苯基噁唑烷-2-酮(33)11.8395無(wú)

33、水氯化鋰0.21620.3977(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)0.54050.9942特戊酰氯0.21170.3894三乙胺0.37840.6961二氯甲烷7.164913.1798(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)0.62161.1434第二步投入量衡算投入量(Z)-5-(4-氟苯基)戊-4-烯酸(32)11.1434正己烷18.316720.9433乙醚49.541756.6460氫氧化鈉0.44440.5081對(duì)氟苯甲醛0.72220.8258雙(三甲基硅基)氨基鈉3.12503.5731無(wú)水 THF7.41008.4726(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31

34、）2.91673.3350第一步投入量衡算投入量(4-乙基-4 氧代丁基)三苯基溴化膦（31）13.3350正己烷0.44971.4997甲苯2.58408.6176三苯基膦0.58481.95034-溴丁酸乙酯0.51491.71723.3生產(chǎn)1kg依折麥布各所需物料量藥物名稱投入量（kg）4-溴丁酸乙酯1.7172三苯基膦1.9503甲苯29.7496正己烷22.443無(wú)水 THF10.4977雙(三甲基硅基)氨基鈉3.5731對(duì)氟苯甲醛0.8258氫氧化鈉0.5081乙醚56.6460二氯甲烷150.2341三乙胺0.6961特戊酰氯0.3894(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)0.

35、9942無(wú)水氯化鋰0.3977四氯化鈦0.8805鈦酸四異丙酯2.8254 DIPEA1.2251(E)-N-4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯基胺2.3914冰醋酸2.4415BSA0.4863TBAF·3H20 0.0575甲醇1.177乙酸乙酯109.4591Pd(OAC)20.00022苯醌0.4988HClO40.7652乙腈 5.9972(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷0.1644硼烷二甲硫醚0.4488鹽酸1mol/l0.0031乙醇0.9875Pd/C0.1253.4所用生產(chǎn)原料市場(chǎng)價(jià)格及產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)格藥物名稱市場(chǎng)價(jià)（元/噸）來(lái)源地4-溴丁酸乙酯120000上海順強(qiáng)生物科有

36、限公司三苯基膦60000上海長(zhǎng)根化學(xué)科技有限公司甲苯9300中國(guó)石油撫順石化公司正己烷15000河南多爾化工無(wú)水 THF13800揚(yáng)州蘇美達(dá)化工有限公司雙(三甲基硅基)氨基鈉160000溧陽(yáng)市開拓者化學(xué)技術(shù)服務(wù)中心對(duì)氟苯甲醛50000上海市嘉宇化工有限公司氫氧化鈉3500常州市中化建化工有限公司乙醚11000上海金錦樂(lè)實(shí)業(yè)有限公司二氯甲烷4200泰州市江平油化有限公司三乙胺13500江陰市海聯(lián)貿(mào)易有限公司特戊酰氯15100上海昊化化工有限公司(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(12)15000上海圣宇化工有限公司無(wú)水氯化鋰42000無(wú)水氯化鋰四氯化鈦10200上海九邦化工有限公司鈦酸四異丙酯200

37、00武漢瑞盛工貿(mào)有限公司DIPEA20000溧陽(yáng)市瑞普新材料有限公司(E)-N-4-芐氧基苯亞甲基-4-氟苯基胺20000科達(dá)科技有限公司冰醋酸3000揚(yáng)州新德利化工有限公司BSA180000北京托普高端化工產(chǎn)品有限責(zé)任公司TBAF·3H20300000廈門市先端科技有限公司甲醇3000太倉(cāng)市創(chuàng)建化工有限公司乙酸乙酯7300上海金錦樂(lè)實(shí)業(yè)有限公司Pd(OAC)28800000鄭州市永豐化工原料銷售大全苯醌31200上海昊化化工有限公司HClO424800上海元吉化工有限公司乙腈20000上海金錦樂(lè)實(shí)業(yè)有限公司(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷160000溧陽(yáng)市瑞普新材料有限公司硼烷二甲硫醚1600000南京藍(lán)白化工有限公司鹽酸300南通盛昶化工科技有限公司乙醇5000揚(yáng)州蘇美達(dá)化工有限公司Pd/C3000000寶雞市海鵬金屬材料有限公司3.5計(jì)算生產(chǎn)1kg依折麥布成本藥物名稱單價(jià)（kg/元）用量（kg）成本（元）4-溴丁酸乙酯1201.71