2022年醫(yī)學專題—個性化用藥

1、1. 個性化用藥根底知識概述(1) 何謂個性化用藥？人類基因組約含有25000個不同的基因。美國能源部U.S. Department of Energy及美國國立衛(wèi)生研究院NIH的研究人員將這些基因“繪制成了一張人類基因組圖譜，這是人類基因組方案所取得的重要成果之一。在全世界科研人員的不懈努力下，人類基因組方案已于2003年完成。人類基因組方案Human Genome Project的完成大大推進了個性化用藥的開展進程。個性化用藥自誕生之日起， 就因其療效好的特點而深受人們的歡送，并受到專業(yè)人士的一致推崇，冠以“個性化用藥Personalized Medicine 之名。?化學化工新聞?Che

2、mical&Engineering News,C&EN就是給“個性化用藥冠名的雜志。個性化用藥運用新型分子分析方法，根據(jù)病人的遺傳特征以及所處環(huán)境的特點來幫助醫(yī)師和病人選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進展甚至預防疾病的發(fā)生，從而實現(xiàn)最正確的醫(yī)學治療效果。雖然個性化用藥并不是一個十分新穎的概念，但是我們對于個性化用藥仍然存在許多疑問：醫(yī)生會單獨與每位患者見面并為其進行單獨的診斷、詢問患者有何不適、采集相應(yīng)血樣以檢測荷爾蒙和膽固醇水平，并同時檢查血液中各類型的細胞以及它們的數(shù)量嗎？如果之前所開的藥物對患者的病情沒有幫助，醫(yī)生往往會為其開另一種藥。然而，這就是所謂的“個性化用藥了嗎？人們也

3、許會對上述一系列問題都給予肯定的答案不過，真正的個性化用藥遠不止這些。今天的個性化用藥往往首先利用基因組技術(shù)來獲得病人的基因組信息，根據(jù)病人的遺傳特性制定個性化治療方案。人類的基因組信息由DNA編碼，這些遺傳密碼就像一本說明書，指導組成人體的每個分子的合成。人類基因組一共約含有30億個堿基。如果將兩個沒有親緣關(guān)系的人各自所含有的30億堿基進行一一比對就會發(fā)現(xiàn)，二者之間可能有三百萬個堿基存在差異，而正是這三百萬個堿基之間的差異造成了人與人之間的差異。支持這一觀點的一個典型證據(jù)是孩子與其父母的基因組呈現(xiàn)高度物理相似性，這是因為孩子幾乎擁有與其父母相同的遺傳變異，這正是許多家族性疾病的誘因。人類基因

4、組方案的一個重要目標就是針對每位病人的不同特點制定更適合的治療方案。通過“閱讀一個人的DNA序列，我們有可能預知藥物是否會對此人產(chǎn)生預期療效。然后， 醫(yī)生會綜合考慮基因組提供的這局部診斷信息， 再確定究竟采用何種藥物對患者進行治療。例如，甲磺酸伊馬替尼Gleevec，可治療費城染色體陽性慢性骨髓性白血病， 見文后小詞典1 、赫賽汀Herceptin、易瑞沙 I r e s s a 和特羅凱Tarceva，對局部小細胞肺癌患者有效用，見文后小詞典2四種藥物在近幾年開始用于白血病、乳腺癌及肺癌的治療，但它們并非對每個人都一樣有效，因為不同人擁有不同的遺傳背景，而導致療效各異。在個性化用藥過程中，醫(yī)

5、生首先會仔細分析病人的遺傳背景，判斷哪些藥物很可能無法到達預期療效，最后再給病人開出最適宜的藥物。這種做法對所有病人都有好處：遺傳分析說明可能對藥物敏感的病人，可以因此而節(jié)省成千上萬美元的醫(yī)藥費；而那些接受藥物治療的病人那么會更加相信自己的病情一定會有所好轉(zhuǎn)。遺傳變異不僅會影響病人接受治療的效果，同時也會影響身體對藥物的代謝及加工過程。例如，遺傳變異會影響可待因codeine對疼痛的緩解能力。在更多地了解了遺傳變異對藥物療效的影響之后，醫(yī)生在給病人選擇藥物前將會進行進一步的遺傳測試，以確定最有可能發(fā)揮效用的藥物及其用藥量。目前，醫(yī)生在給患小兒白血病的患者確定用藥量的時候，已經(jīng)開始做這樣的嘗試。

6、當患白血病的小孩體內(nèi)發(fā)生了某一個遺傳變異時，他們對藥物的代謝速度會比沒發(fā)生變異的患者大幅提高，因此也就需要更高的藥物劑量，才能到達預期療效。相反，如果對一位藥物敏感型病人施行高劑量藥物治療，那么有可能導致嚴重的毒副作用。那些因為存在副作用而不得不停止銷售的藥物有可能會因為個性化用藥的出現(xiàn)而重現(xiàn)生機，因為這些藥物并不是對所有病人都會產(chǎn)生嚴重的副作用。因此，只要通過適當?shù)倪z傳分析檢測，就可以篩選出可以耐受藥物的患者，以保證平安用藥。據(jù)統(tǒng)計，美國平均每年要發(fā)生兩百萬例嚴重藥物副作用案例，每年因此而死亡的病人更是至少在十萬人以上。如果能夠鑒定出究竟哪種遺傳突變會導致藥物對身體產(chǎn)生有害的副作用，我們就可

7、以在治療之前對病人進行遺傳測試以判斷其是否具有該變異。這種做法不僅可以大大降低藥物治療帶給病人不良反響的機率，同時也使得那些上市后發(fā)現(xiàn)會產(chǎn)生嚴重副作用的藥物能夠在一定條件下平安使用。因為局部人群所具有的遺傳變異類型不會對這些藥物產(chǎn)生不良反響，從而也在很大程度上降低了藥廠因藥物的嚴重副作用而需要承當?shù)姆杉敖?jīng)濟責任。藥物生產(chǎn)商已經(jīng)開始根據(jù)遺傳多樣性對藥物療效的影響來決定藥物的研發(fā)和市場營銷策略。目前，藥物在研發(fā)過程中要在大量人群中進行臨床試驗，其中包括一些對藥物反響良好的人，同時該藥物也肯定對許多人起不到預期療效。這意味著我們可能因為該藥物對局部人沒有很好的療效而錯誤地估計該藥物的應(yīng)用價值。因此

8、，如果藥物研發(fā)者知道遺傳變異對藥物療效的影響，就可以特異性選擇對藥物有很好反響，且只產(chǎn)生很微弱副作用的人群來進行臨床試驗。盡管那些存在缺陷的藥物不能應(yīng)用于所有患者的治療，但這些藥對一小局部人群的療效卻十分顯著。由于這一觀念的轉(zhuǎn)變，不僅使得那些看上去沒有什么價值的藥物能夠幫助需要它們的病人，同時也大大降了藥物臨床試驗的費用，因為這只需要在小局部人群中進行藥物臨床試驗。個性化用藥的另一個好處，在于它有助于疾病的診斷。研究人員根據(jù)腫瘤細胞基因表型的差異，將B細胞淋巴瘤分成了兩個亞型，這是個性化用藥在疾病診斷應(yīng)用上首次獲得巨大成功。由于研究人員已經(jīng)完成了人類全基因組的測序工作，并弄清楚了人類DNA中所

9、有基因的種類及其在基因組中的分布位置，使得研究人員能夠制作一張“基因芯片一塊能檢測基因組中每一個基因的玻璃片。通過這張芯片，研究人員能夠鑒定出哪些基因在一個特定組織的形成過程中起著關(guān)鍵作用。研究人員比擬了正常B細胞與白血病患者體內(nèi)B細胞之間的基因結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人B細胞的基因組成與正常人相比具有幾個關(guān)鍵的差異。在基因芯片的幫助下，研究人員在白血病患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了兩種異常表達的基因，研究人員據(jù)此將白血病按照患者體內(nèi)存在的不同類型的遺傳變異分為兩種類型。因此，我們以后對白血病患者制定治療方案時要以病人的具體情況而定，再不能一概而論。最近有結(jié)果說明，只要通過比擬約70個基因的表達水平就有可能區(qū)分惡性乳

10、腺癌和非惡性乳腺癌。惡性乳腺癌會快速在體內(nèi)擴散轉(zhuǎn)移，患者預后根據(jù)經(jīng)驗預測的疾病開展情況很差。此外，與非惡性乳腺癌相比，惡性乳腺癌需要采用更為強烈的治療方法。與之相反，非惡性乳腺癌在體內(nèi)根本不發(fā)生轉(zhuǎn)移。在疾病診斷過程中區(qū)分這兩種乳腺癌十分有助于針對腫瘤的具體類型而設(shè)計最適宜的治療方案。由于遺傳變異與局部疾病的易感性相關(guān)聯(lián)，因此我們可以通過個性化用藥來預防某些疾病的發(fā)生。當了解了一個人對某一疾病的患病遺傳傾向之后，醫(yī)生就能夠集中精力幫助病人預防疾病的發(fā)生以及針對該病情進行詳細的排查。如果病情還沒有發(fā)生，那么基于患病傾向性的病情排查能夠在第一時間發(fā)現(xiàn)病情的苗頭并對其加以干預。總而言之，越早對病情作出

11、正確診斷，就越有利于疾病的治療。此外，早期診斷還能大幅減少疾病治療所需的費用。個性化用藥所具有的這些特點，將使患者的疾病得到更準確的診斷及更有效的治療，同時也會減少政府在醫(yī)療效勞領(lǐng)域的花費。最重要的是，醫(yī)生能夠根據(jù)每個人的DNA特點而為每個人提供更加適宜的個性化保健方案。個性化用藥與傳統(tǒng)醫(yī)療有何不同？在美國，目前應(yīng)用最廣泛的醫(yī)療方法主要有兩種：第一種是處于主流地位的傳統(tǒng)“西方療法對抗性醫(yī)療；而第二種那么是被稱為“東方療法的替代性醫(yī)療。例如，當一個人出現(xiàn)糖尿病病癥時，這些病癥會與其他糖尿病患者的病癥相同，比方血糖升高等。醫(yī)生將根據(jù)從許多具有這種病癥的病人身上獲得的研究成果，來制定具體的治療方案。

12、而個性化用藥，那么是無論患者所患何病，醫(yī)生都會首先查看病人的遺傳密碼然后再確定具體的治療方案。以糖尿病為例，醫(yī)生會綜合考慮糖尿病病人的遺傳信息、血糖水平以及胰腺的功能狀況等因素再為病人確定適宜的治療方案。如何實施個性化用藥？個性化用藥在人類疾病醫(yī)療方面有兩大特點：一是用于檢測體內(nèi)潛在的病情，二是為病人制定合適的治療方案。人類基因組方案“繪制了約25000個人類基因，并確定了這些基因的種類及它們在正常人體內(nèi)所起的作用。通過將正常情況下這些基因的組成及作用方式與患者的基因相比擬，就能知道病人體內(nèi)的基因是否發(fā)生了異常。在某些情況下，病人在病癥剛開始出現(xiàn)時接受檢查。而在另一些情況下，病人在病癥出現(xiàn)之前

13、就已經(jīng)進行了遺傳檢查。目前已有多種遺傳檢查方法開始得到應(yīng)用，且隨著時間推移將會有更多新的檢查方法出現(xiàn)，醫(yī)生可以根據(jù)比擬這些不同方法獲得的結(jié)果做出最準確的診斷。例如，現(xiàn)有多種方法可以檢查一個人是否被丙肝病毒感染，其中一種方法是基因型測試。通過該測試將能為病人選擇最有效的治療方法。目前該檢測方法已經(jīng)進入III期臨床試驗階段，以進一步檢測基因型測試法的有效性。一旦出現(xiàn)能夠檢測人類基因異常的新方法，人類對醫(yī)學疾病的治療方法也會隨之進步。事實上，這些治療方法可以根據(jù)患者群體的遺傳變異特點實施個性化用藥?；驒z查結(jié)果將和其它檢查結(jié)果以及環(huán)境因素一道作為為有需要的患者制定具有個體針對性的治療方法的依據(jù)。乳腺

14、癌就是根據(jù)遺傳特性進行治療的疾病之一。有超過十二個基因與乳腺癌相關(guān)，病人可以根據(jù)這些基因的遺傳檢查結(jié)果來選擇適宜的治療方法。例如，女性如果遺傳了BRCA1基因或BRCA2基因就有很大幾率罹患乳腺癌、卵巢癌等女性?；及┌Y。因此，這些人可以在早期腫瘤還沒有開展和轉(zhuǎn)移惡化之前進行手術(shù)以切除病灶。BRCA1以及BRCA2分別位于17號染色體以及13號染色體上，它們與乳腺癌的發(fā)生相關(guān)。一旦發(fā)現(xiàn)了這兩個基因，醫(yī)護人員就可以采用反義技術(shù)施行相關(guān)治療方案。miRNA有助于控制這兩個基因，因此它在癌癥早期診斷中扮演了非常重要的角色。個性化用藥的大致組成如下列圖所示：圖中箭頭所反映的是已經(jīng)存在及預期中的醫(yī)療效勞程

15、序。由于當今醫(yī)療正逐漸變得更為個性化，因此進行醫(yī)療干預的時間點也發(fā)生了變化。早期病情檢查early detection testing將繼續(xù)針對高發(fā)疾病進行例如采用乳腺X線鉬靶照像對乳腺癌進行檢查，并且將會整合一些新的風險評估risk assessment方式例如通過檢查遺傳變異來確定哪些婦女患有腫瘤的幾率更高。真正的預防prevention必須要在疾病病癥出現(xiàn)之前進行，但這很難辦到，而一個好的風險評估那么能更加有助于目標監(jiān)視targeted monitoring例如，攜帶某些遺傳變異的婦女應(yīng)該更多的進行乳腺X線鉬靶照像檢查；接下來會受到疾病病癥表現(xiàn)制約診斷過程，通過進行分子監(jiān)測，我們有可能鑒

16、定出臨床上無法鑒定的疾病亞型。這種診斷不一定會導致靶向治療，但是不管怎樣，我們都會因為改良監(jiān)視病人對某一特定治療方案的反響而獲益良多。個性化用藥的局限性:目前， 我們并不了解基因藥物間相互作用的化學機制。此外，遺傳檢查是一項十分復雜的過程，而且美國并沒有“生物銀行bio-bank，即儲存有每個人遺傳資料的數(shù)據(jù)庫，因此很難獲得診斷所需的遺傳信息。目前，個性化醫(yī)療系統(tǒng)還需要改良。(2)個性化用藥會引發(fā)哪些倫理、道德和法律問題？個性化用藥帶來了大量醫(yī)學革新，它將有能力改變目前已發(fā)現(xiàn)并廣泛使用的各種治療方式。但是個性化用藥的開展道路不會平坦，我們需要面對和處理所有針對個性化用藥所提出的倫理、道德及法律

17、問題。事實上，這些問題都是源于個性化用藥需要進行遺傳檢查，特別是對于那些擔憂自己是否遺傳了某種疾病或環(huán)境相關(guān)基因的病人，我們在進行個性化用藥之前必須詢問他們是否想知道自己究竟有沒有攜帶該基因。人類基因組方案通過開展了一個完整的工程來研究該方案會帶來的倫理、道德及法律質(zhì)疑及可能答復這些質(zhì)疑的答案。此類問題還有很多，此處不一一列舉。由于醫(yī)療效勞提供者能夠使用遺傳檢查來尋找最適治療方法，因此他們不斷改變和更新決定如何能最正確使用華法林warfarin, 芐丙酮香豆素鈉這一抗凝血藥物的遺傳標記。最近一項研究發(fā)現(xiàn)，不同人對warfarin的反響不同程度地取決于他們所攜帶的基因變異類型CYP2C9和VKO

18、RC1，因此這兩個基因也成為了warfarin最新的關(guān)聯(lián)標記。以上方法被廣泛認為是一種“個性化用藥，該方法不僅受到醫(yī)療效勞提供者的關(guān)注，同時也被藥物生產(chǎn)企業(yè)、政策制定者及病人所關(guān)注。理想情況下，個性化用藥利用遺傳檢查這種新技術(shù)來查看病人是否具有患某種疾病的傾向性，并為其選擇最正確治療方案，例如用藥劑量。最終，這種新的醫(yī)療方法將幫助醫(yī)生為他們的病人制定出能夠產(chǎn)生最正確療效的治療方式。人們還希望利用遺傳檢查來設(shè)計新的治療方法和鑒定對某種疾病具有易感性的病人亞群。個性化用藥的益處明智的病人能夠權(quán)衡檢測本錢、遺傳檢查及個性化用藥這三者的關(guān)系。進行靶向性藥物研發(fā)的公司不斷涌現(xiàn)，診斷測試的開發(fā)以及利用遺傳

19、密碼為病人制定特定治療方案的研究也正在如火如荼地進行。如果在網(wǎng)絡(luò)上搜索“個性化用藥這個詞，你會發(fā)現(xiàn)商業(yè)鏈接的數(shù)量已經(jīng)開始趕上醫(yī)學領(lǐng)域鏈接。個性化用藥所取得的醫(yī)學進步最大應(yīng)用價值可能在于藥物的開發(fā)。研究人員和藥品生產(chǎn)商可以針對擁有類似遺傳變異的一個大群體不斷優(yōu)化藥物的研發(fā)。盡管具有遺傳醫(yī)學根底及公司所提到的那些優(yōu)勢，人們還是不希望大量醫(yī)藥公司加快個性化藥物的研發(fā)步伐。他們希望藥品生產(chǎn)者集中力量開發(fā)能夠滿足大批人群需求的藥物，因為只有這樣他們才能獲取最大利益。而遺傳修飾藥物的潛在利益并不大，因為這類藥物的市場比一般藥物小得多。個性化藥物被大量研究和開發(fā)之后，其價格一定十分昂貴，因為這類藥具有十分強

20、的針對性和特異性。這從而會為上文所列個性化用藥導致的問題增加一條：如果只有少數(shù)人能夠承受個性化藥物高昂的價格怎么辦？誰來為那些需要這些藥物卻又無力購置的病人買單？個性化用藥中的責任問題在日常臨床醫(yī)療過程中使用個性化用藥還存在一些障礙，這包括科學的不確定性以及社會和經(jīng)濟問題。但是不進行藥物基因組檢查所帶來的責任風險又促使人們盡快將個性化用藥應(yīng)用到日常臨床治療過程之中。一位來自亞利桑那州立大學法律學院Sandra Day OConnorCo l l e g e o f l aw 遺傳學和法律專家在?個性化用藥?Personalized Medicine雜志上發(fā)表評論：“法律責任是一個強有力的催化劑

21、，它能迅速推進個性化用藥的開展November 2006, Vol. 3, No.4, Pages 391-397。 亞利桑那州立大學科學與技術(shù)學院法律研究中心Centerfor the Study of Law, Science& Technology at Arizona State University的高級董事Gary Marchant指出：“醫(yī)生在這類新型訴訟中處于弱勢的一方，這一方面是由于他們?nèi)鄙傧嚓P(guān)法律的保護，另一方面由于許多醫(yī)生并不非常了解個性化用藥中所需要的遺傳學知識。現(xiàn)在已經(jīng)有一些病人向法院提起訴訟，指責醫(yī)生在對他們診斷和治療之前沒有推薦或進行遺傳檢查。根據(jù)作者所述，接下來病人將會因為在開藥之前沒有被推薦進行遺傳檢查而提起訴訟。新的法華林適用遺傳標記將會加劇這種趨勢?！叭绻l(fā)生了重大的責任事故，它的影響將會是巨大的，因為那些可能會承當責任的部門會立即采取應(yīng)變措施，以盡量減小自己所要承當?shù)姆韶熑危u論作者總結(jié)說，“藥品制造商和醫(yī)療效勞提供者，以及他們的代理律師現(xiàn)在就應(yīng)該開始準備應(yīng)對即將面臨的大量個性化用藥的法律訴訟。個性化用