孟力教授-原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的診斷治療策略 PMA

1、原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的診斷和治療策略華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院血液科 孟力專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士使用P-MAR-2015.07-007 Valid Until 2017.07聲明本幻燈片代表個人觀點。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥物說明書。目錄 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的診斷和鑒別診斷 PMBCL的治療方法 美羅華前時代PMBCL的治療選擇 美羅華時代PMBCL的治療選擇 ASCT在PMBCL治療中的地位 局部鞏固放療在PMBCL治療中的地位 治療后殘留病灶的隨訪：PET-CT PMBCL是否需要中樞預(yù)防原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤背景原發(fā)縱膈大B細胞淋巴

2、瘤(PMBCL)是淋巴瘤中相對獨立的病理類型，占所有淋巴瘤的3%。PMBCL進展迅速，可能出現(xiàn)局部壓迫癥狀：如呼吸困難、咳嗽、吞咽困難和上腔靜脈阻塞綜合征。Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.Elaine S. Jaffe. Hematology 2009. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational

3、 researchPMLBCL-特征獨立亞型： 最早于19811981年提出 19941994年REALREAL 20082008年WHOWHO，DLBCLDLBCL的獨立亞型發(fā)病率： NHL 3%NHL 3% DLBCL 6%-13%DLBCL 6%-13%發(fā)病年齡: 30-40歲青年，女男臨床特征： 前上縱膈大腫塊 肺、胸壁、胸膜 胸腔、心包積液 上腔靜脈綜合征 結(jié)外：腎、腎上腺、卵巢、肝（5%5%） 骨髓侵犯少見 初診 I-III-II期為主目錄 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的診斷和鑒別診斷 PMBCL的治療方法 美羅華前時代PMBCL的治療選擇 美羅華時代PMBCL的治療選擇

4、 ASCT在PMBCL治療中的地位 局部鞏固放療在PMBCL治療中的地位 治療后殘留病灶的隨訪：PET-CT PMBCL是否需要中樞預(yù)防CD20PAX5H&EPMLBCL-病理特征 PMBCL的診斷需要依據(jù)組織病理學(xué)、免疫表 型、遺傳學(xué)和臨床特征 組織形態(tài)： 多核淋巴細胞，彌漫生長 纖維組織增生，將腫瘤組織分隔成形成結(jié)節(jié) 瘤細胞中等偏大，胞質(zhì)豐富，核不規(guī)則，可見R-S 樣細胞 免疫表型： 膜表面和細胞質(zhì)免疫球蛋白表達缺失 CD19，CD20，CD22，CD79a陽性 CD30普遍表達（80%），但為弱陽性 MUM1，BCL2，CD23，BCL6常陽性 CD10很少表達 轉(zhuǎn)錄因子PAX5

5、、OCT2、BOB.1、PU.1表達Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. PMLBCL-病理特征Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669. PMLBCL-臨床表現(xiàn)PMBCL的臨床特點為快速生長的前縱隔大腫塊（常 10cm）,并且在局部產(chǎn)生壓迫作用，出現(xiàn)呼吸困難、 咳嗽、吞咽困難、上腔靜脈阻塞50%的患者有癥狀并且有上腔靜脈綜合征，頸部靜脈 擴張

6、，面部水腫，結(jié)膜腫脹的跡象，并且偶爾手臂水腫80%患者診斷時為I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包特征PMBCLDLBCLCHLMGZL女性/男性比例2:11:11:11:2中位年齡35552835I-II分期70-80%30%55%70-80%縱膈全部20%80%全部結(jié)外部位不常見常見不常見不常見骨髓2%10-15%3%3%LDH升高70-80%50%罕見70-80%B癥狀20%50%40%40%包塊70-80%10-15%50%70-80%Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M,

7、 Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.遺傳學(xué)：遺傳學(xué)：體細胞突變體細胞突變+9p24/+9p24/JAK2JAK2（-75%-75%）+2p25/+2p25/RELREL（- 50%- 50%）NF-KBNF-KB（抑制凋亡）（抑制凋亡）+Xp11.4-21+Xp11.4-21，+Xq24-26+Xq24-26MALMAL（70%70%）（胸腺髓質(zhì)）（胸腺髓質(zhì)B B細胞）細胞）FIG1 FIG1 （IL-4IL-4誘導(dǎo)基因）誘導(dǎo)基因）SOCS1SOCS1PMLBCL-分子遺傳學(xué)特征PMLBCL-分子遺傳學(xué)特征Dunleavy K, et al.

8、 Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334. PMBCL具有獨特的分子生物學(xué)特征 PMLBCL-分子遺傳學(xué)特征Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.PMLBCL-分子遺傳學(xué)特征Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862. PMBCL的分子生物學(xué)特征更多地與NScHL基因表達有重疊，具有相同的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路 PMLBCL的鑒別診斷Johnson P, et

9、al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. 鑒別診斷主要包括經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,縱膈灰區(qū)淋巴瘤（MGZL）等DLBCL亞型PMLBCL遺傳學(xué)異常Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669. PMLBCL的PDL(9p24.1)異常Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277PMLBCL的PDL(9p24.1)異常Twa D

10、DW, et al. Blood. 2014;123(13):2062-2065. PMLBCL的PDL(9p24.1)異常Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277 PMLBCL的診斷、分期及預(yù)后因素Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.PMBCL的預(yù)后：British Columbia經(jīng)驗OSPFSPMBCLPMBCLDLBCLDLBCLPM

11、BCL患者的OS和PFS優(yōu)于普通DLBCLSavage KJ. Annals of Oncology. 2006; 17: 123130. ESMO指南對PMBCL治療的推薦 原發(fā)縱膈大B細胞淋巴瘤的治療較為特殊。 R-CHOP 21并不是確定的標準治療選擇，放療也存在爭議Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82NCCN對PMBCL的治療推薦Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82目錄 PMB

12、CL的背景和疾病特征 PMBCL的診斷和鑒別診斷 PMBCL的治療方法 美羅華前時代PMBCL的治療選擇 美羅華時代PMBCL的治療選擇 ASCT在PMBCL治療中的地位 局部鞏固放療在PMBCL治療中的地位 治療后殘留病灶的隨訪：PET-CT PMBCL是否需要中樞預(yù)防美羅華前時代更強的化療方案聯(lián)合放療是主要治療手段Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):125864.強烈化療顯示了生存優(yōu)勢，OS率達到80%左右，遠優(yōu)于CHOP方案多項

13、研究表明：更強化療方案放療有效治療PMBCLZinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.放療聯(lián)合化療提高CR率，改善生存Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84. 自體干細胞移植顯著提高患者CR率Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al

14、. Bone Marrow Transplant 2002; 29(6):473-7. CHOP-21RT vs R-CHOP-21RT韓國PMBCL患者Ahn HK, et al. Int J Hematol 2010; 91(3):456-63. R-CHOP治療有高危因素的患者預(yù)后不理想Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12. 利妥昔單抗時代，需要進一步衡量放療的療效與安全性放療在（R）CHOP-21治療中的作用Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49. 希臘的前瞻性研究分

15、析了76例R-CHOPRT治療PMBCL的療效，并評估放療對R-CHOP治療有效的患者的作用 放療未能顯著改善R-CHOP治療有效的PMBCL患者的FFP和OS BCCA研究：PET-CT指導(dǎo)放療 加拿大BCCA的一項研究比較R-CHOP后PET-CT指導(dǎo)放療與常規(guī)使用放療對治療PMBCL患者的影響 對于2001-2005接受R-CHOP的患者常規(guī)使用縱膈放療(RT組) 2005年后PET被用于化療后評估(PET組)，PET陰性的患者僅觀察，對于陽性的患者給予鞏固放療 Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. BCCA研究：PET-CT指導(dǎo)放療Savag

16、e KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. 放療在PMBCL治療中是否仍然必要？等待隨機研究的結(jié)果/show/NCT01599559 Juweid et al, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-578. 利妥昔單抗時代，一線治療還需要自體干細胞移植？Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Poire X, et al. Exper Rev Hematol 2009;2(1):31-6. PET-CT評估療效PET-C

17、T對PMBCL的意義Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 4, 2014. Moskowitz C, et al. 2010 ASH abs 420.IELSG-26研究PET評估標準Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.化療免疫治療完成后PET-CT評估Martelli M,

18、et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.PMBCL中基線功能性18-FDGPET-CT參數(shù)的預(yù)后價值Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.PMBCL是否需要中樞預(yù)防ESMO指南2012對中樞預(yù)防的推薦1IPI3分（尤其是）結(jié)外病變1處LDH高于正常睪丸淋巴瘤必須接受預(yù)防鼻旁竇、上頸部和骨髓浸潤的淋巴瘤是否需要預(yù)防有待證實PMBCL發(fā)生CNS病變的高危因素2PMBCL常伴隨LDH升高PMBCL常伴隨其他結(jié)外病變?nèi)缒I臟和腎上腺PMBCL初發(fā)時發(fā)生CNS病變較為罕見，但首次復(fù)發(fā)后，CNS病變發(fā)生率高達23%1. Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii822. Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.盡管缺