分析方法的驗(yàn)證和確認(rèn)與轉(zhuǎn)移

1、GMP學(xué)習(xí)之 分析方法的驗(yàn)證、確認(rèn)與轉(zhuǎn)移KarenHUEmail:主要內(nèi)容分析方法的驗(yàn)證Validation分析方法的確認(rèn)Verification分析方法的轉(zhuǎn)移Transfer方法驗(yàn)證、方法確認(rèn)和方法轉(zhuǎn)移的文件管理分析方法的驗(yàn)證內(nèi)容法規(guī)要求法規(guī)要求分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)與轉(zhuǎn)移相關(guān)指南USP 39 Transfer of Analytical MethodUSP 39 Verification of Compendial ProcedureUSP 39 Validation of Compendial ProcedureUSP 39 Chromatography ICH Q2 (R1) Valida

2、tion of Analytical Procedure中國(guó)藥典 9101 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則藥品GMP指南（2010年版）驗(yàn)證的定義確認(rèn)的定義轉(zhuǎn)移的定義分析方法驗(yàn)證、確認(rèn)和轉(zhuǎn)移的區(qū)別與聯(lián)系目的目的適用范圍適用范圍內(nèi)容內(nèi)容發(fā)起時(shí)機(jī)發(fā)起時(shí)機(jī)負(fù)責(zé)方負(fù)責(zé)方驗(yàn)證證明方法適用于擬定用途， 被測(cè)樣品質(zhì)量可控1采用新的檢驗(yàn)方法；2檢驗(yàn)方法需要變更的；3采用CP及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的方法；4法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的方法按照方法的用途， 對(duì)方法學(xué)驗(yàn)證參數(shù)進(jìn)行全部或部分驗(yàn)證1.建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)；2.在藥品生產(chǎn)工藝變更、制劑組分變更、原分析方法修訂時(shí)方法建立實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)證明藥典方法或法定方法適用于被測(cè)樣品

3、的質(zhì)量控制;證明檢驗(yàn)人員有能力正確操作藥典方法或法定方法1不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法；2藥典方法和其他法定方法根據(jù)方法的用途和方法的復(fù)雜程度， 選擇性地選擇對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響最大的關(guān)鍵方法學(xué)參數(shù)進(jìn)行考察實(shí)驗(yàn)室批準(zhǔn)使用該方法前方法使用實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移證明方法接收實(shí)驗(yàn)室能夠成功的操作方法建立實(shí)驗(yàn)室建立的經(jīng)過驗(yàn)證的方法分析方法由A實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移到B實(shí)驗(yàn)室選擇典型批次的樣品，A、B實(shí)驗(yàn)室對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行 比 對(duì) B實(shí)驗(yàn)室批準(zhǔn)使用該方法前方法接收實(shí)驗(yàn)室背景介紹方法驗(yàn)證的內(nèi)容準(zhǔn)確度 Accuracy精密度 Precision專屬 Specificity檢測(cè)限Limit of Detection; LOD定量限 Limit

4、of Quantitation; LOQ線性 Linearity范圍 Range耐用性 Robustness 方法驗(yàn)證準(zhǔn)確性Accuracy -CP2015 定義定義方法驗(yàn)證準(zhǔn)確性Accuracy方法驗(yàn)證準(zhǔn)確性Accuracy測(cè)試測(cè)試方法與報(bào)告要求方法與報(bào)告要求-CP2015方法驗(yàn)證準(zhǔn)確性Accuracy數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)要求：要求：-CP2015方法驗(yàn)證精密度Precision定義定義精密度與準(zhǔn)確度的關(guān)系精密度與準(zhǔn)確度的關(guān)系u 精密度是保證準(zhǔn)確度的先決條件；精精密度是保證準(zhǔn)確度的先決條件；精密度不符合要求，所測(cè)試的結(jié)果不可密度不符合要求，所測(cè)試的結(jié)果不可靠，失去衡量準(zhǔn)確度的前提?？?，失去衡量準(zhǔn)確度的前

5、提。u 精密度高不能保證準(zhǔn)確度高。精密度高不能保證準(zhǔn)確度高。方法驗(yàn)證精密度Precision驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法方法驗(yàn)證精密度Precision數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求-CP2015方法驗(yàn)證專屬性Specificity定義定義-CP2015方法驗(yàn)證專屬性Specificity驗(yàn)證方法與數(shù)據(jù)要求驗(yàn)證方法與數(shù)據(jù)要求-CP2015方法驗(yàn)證檢測(cè)限 Limit of Detection; LOD定義定義驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求-CP2015連續(xù)進(jìn)6針，報(bào)告每一針的信噪比，對(duì)準(zhǔn)確性和精密性無要求方法驗(yàn)證定量限 Limit of Quantitation; LOQ定義定義驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求-CP2

6、015連續(xù)進(jìn)6針，報(bào)告每一針的信噪比，對(duì)準(zhǔn)確性和精密性有要求LOQ RL方法驗(yàn)證線性Linearity定義定義驗(yàn)證方法驗(yàn)證方法方法驗(yàn)證線性Linearity驗(yàn)證方法舉例驗(yàn)證方法舉例數(shù)據(jù)要求數(shù)據(jù)要求雜質(zhì)的定量：50120% USP39方法驗(yàn)證范圍 Range定義定義方法驗(yàn)證耐用性Robustness 定義定義-CP2015方法驗(yàn)證耐用性Robustness示例示例方法驗(yàn)證在做耐用性的研究時(shí)，每一種變化條件均應(yīng)考察系統(tǒng)適用性。系統(tǒng)適用性的系統(tǒng)適用性的RSD%RSD%需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)項(xiàng)目分類USP39類別類別描述描述第一類對(duì)成藥中原料藥或活性成分（包括防腐劑）的主要組分進(jìn)行定量測(cè)定的分析規(guī)程第二類對(duì)成

7、藥中原料藥或降解物中雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定的分析規(guī)程。這些規(guī)程包括定量測(cè)定和限度測(cè)定第三類對(duì)工作特性（如溶出度、藥物釋放）進(jìn)行測(cè)定的分析規(guī)程第四類鑒別測(cè)試各類方法需要驗(yàn)證的項(xiàng)目USP39各類方法需要驗(yàn)證的項(xiàng)目CP2015 方法驗(yàn)證舉例某公司某制劑的有關(guān)物質(zhì)測(cè)試分析方法驗(yàn)證方案目錄方法驗(yàn)證舉例某公司某制劑的溶出度測(cè)定分析方法驗(yàn)證方案目錄方法驗(yàn)證舉例某公司某制劑的含量測(cè)定分析方法驗(yàn)證方案目錄方法確認(rèn) Method Verification-USP39確認(rèn)要求應(yīng)建立在對(duì)方法和方法應(yīng)用的產(chǎn)品的復(fù)雜性評(píng)估基礎(chǔ)上。盡管不需要對(duì)一個(gè)藥典方法進(jìn)行全面再驗(yàn)證來確認(rèn)方法在實(shí)際使用條件下適用，但是章節(jié)表2列出的一些分析性能參

8、數(shù)可以用于確認(rèn)目的。僅需要評(píng)價(jià)那些被認(rèn)為是適合于方法確認(rèn)的性能參數(shù)。確認(rèn)過程的程度和范圍可能取決于使用者的培訓(xùn)情況和經(jīng)驗(yàn)水平、方法的類型和相關(guān)設(shè)備或儀器、具體的操作步驟以及被檢測(cè)的產(chǎn)品。方法確認(rèn) Method Verification-USP39舉例，專屬性評(píng)價(jià)是確認(rèn)藥典方法是否適用于評(píng)價(jià)原料藥和制劑產(chǎn)品的關(guān)鍵參數(shù)。例如，色譜法可接受的專屬性可以通過符合系統(tǒng)適用性分離度要求（如果方法中有規(guī)定）來確認(rèn)。但是不同供應(yīng)商的原料藥會(huì)有不同的藥典檢測(cè)方法沒有提到的雜質(zhì)譜。類似的情況，制劑產(chǎn)品中的輔料會(huì)因生產(chǎn)商不同而差別很大，可能會(huì)直接干擾方法或產(chǎn)生藥典檢測(cè)方法中沒有提到的雜質(zhì)。此外，含有不同輔料、抗氧化

9、劑、緩沖劑或包裝浸出物的制劑產(chǎn)品可能會(huì)對(duì)藥典方法產(chǎn)生潛在干擾。在這些情況下，需要進(jìn)行更加詳盡的評(píng)價(jià)，證明方法適用于特定的原料藥或制劑產(chǎn)品。其它分析性能參數(shù)，比如雜質(zhì)方法的檢測(cè)限/定量限和精密性評(píng)價(jià)，對(duì)證明藥典方法在實(shí)際使用條件下適用非常有用。分析方法轉(zhuǎn)移程序（TPA）分析程序轉(zhuǎn)移（TPA），通常也被稱作分析方法轉(zhuǎn)移，是指當(dāng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)室（接受方）在使用由另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室（轉(zhuǎn)移方，也稱作轉(zhuǎn)出方）所開發(fā)的分析方法前，確保接受方實(shí)驗(yàn)室具有系統(tǒng)的知識(shí)和能力來轉(zhuǎn)移該方法資格的一系列文件記錄過程。分析方法轉(zhuǎn)移的類型包括對(duì)比測(cè)試、再驗(yàn)證或者部分再驗(yàn)證、轉(zhuǎn)移豁免。分析方法轉(zhuǎn)移程序的類型-USP39序號(hào)序號(hào)種類名稱種類

10、名稱適用范圍適用范圍方法方法1對(duì)比試驗(yàn)普遍轉(zhuǎn)出方和接收方同時(shí)對(duì)同一批次的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)2共同驗(yàn)證兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室或多個(gè)實(shí)驗(yàn)室間接收方作為驗(yàn)證小組的成員參與方法的全部或部分驗(yàn)證（重現(xiàn)性）3再驗(yàn)證不常使用接收方進(jìn)行部分或全驗(yàn)證4轉(zhuǎn)移豁免1.新產(chǎn)品的成分與已有的品種的成分類似或濃度類似，并且對(duì)于使用的分析方法，接收方有經(jīng)驗(yàn)；2.檢驗(yàn)方法與已使用的方法相同或非常接近；3.負(fù)責(zé)方法開發(fā)、驗(yàn)證或產(chǎn)品日常檢驗(yàn)的人員由轉(zhuǎn)出方調(diào)到接收方。4.待轉(zhuǎn)移的方法出自藥典，并且沒有改變，這種情況下只需做方法確認(rèn)。如果有資格轉(zhuǎn)移豁免，接收方應(yīng)以適當(dāng)?shù)睦碛蓪⑵溆涗浵聛矸椒ㄞD(zhuǎn)移方式選擇流程圖方法轉(zhuǎn)移已驗(yàn)證？有接收方嗎？共同驗(yàn)證能豁免嗎

11、？能使用對(duì)比測(cè)試嗎？重驗(yàn)證轉(zhuǎn)移免除對(duì)比測(cè)試NOYESYESNONOYESYES方法轉(zhuǎn)移的步驟-USP39階段階段負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)人工作工作轉(zhuǎn)移方案批準(zhǔn)前轉(zhuǎn)移方1.負(fù)責(zé)提供分析方法、對(duì)照品、驗(yàn)證報(bào)告，必要的文件，提供必要的培訓(xùn)。接收方1.確保具有適當(dāng)資質(zhì)的人員；2.對(duì)人員進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，進(jìn)行的培訓(xùn)應(yīng)記錄；3.確保儀器設(shè)備經(jīng)過校驗(yàn)和確認(rèn)；4.確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室體系符合相應(yīng)的法規(guī)；5.在轉(zhuǎn)移方案簽字前接收方使用一下轉(zhuǎn)移方的方法并確認(rèn)存在哪些問題。雙方1轉(zhuǎn)移方和接收方間應(yīng)預(yù)先開個(gè)轉(zhuǎn)移會(huì)議，這樣便于雙方就方法轉(zhuǎn)移過程爭(zhēng)議的地方可以講清楚，并解答轉(zhuǎn)讓過程中的任何問題。如有全驗(yàn)證或部分驗(yàn)證的數(shù)據(jù)，接收方應(yīng)獲得這些數(shù)據(jù)，包

12、括檢驗(yàn)過程中應(yīng)注意的技術(shù)細(xì)節(jié)。在一些情況下，參與研發(fā)或驗(yàn)證的人員在方法轉(zhuǎn)移的過程中應(yīng)在場(chǎng)，這樣會(huì)很有幫助。預(yù)先批準(zhǔn)的方案經(jīng)過討論并獲得各方一致同意1.方案應(yīng)包括目的、范圍、轉(zhuǎn)出方和接收方的職責(zé)、使用的儀器和試劑，轉(zhuǎn)移中應(yīng)包括分析方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)所有測(cè)試和可接受標(biāo)準(zhǔn)。2.根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)和檢驗(yàn)方法，在轉(zhuǎn)移方案中規(guī)定需對(duì)哪些分析項(xiàng)目進(jìn)行確認(rèn)以及評(píng)估方法轉(zhuǎn)移可接受結(jié)果。3.對(duì)使用的物料、對(duì)照品、樣品、儀器和儀器參數(shù)應(yīng)說明。4.轉(zhuǎn)移方案的文件部分應(yīng)包括報(bào)告的格式，以確?？梢猿掷m(xù)地記錄檢驗(yàn)結(jié)果并提高不同實(shí)驗(yàn)室間的一致性。該部份還應(yīng)包含結(jié)果及其他附帶信息，例如：樣品的色譜圖和光譜圖；5方案中還應(yīng)說明如果與可

13、接收的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生偏差的話應(yīng)采取哪些措施。當(dāng)出現(xiàn)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的情況，對(duì)轉(zhuǎn)移方案發(fā)生的任何變更，必須在獲得其他額外的數(shù)據(jù)前獲得批準(zhǔn)。方法轉(zhuǎn)移的步驟-USP39階段階段負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)人工作工作分析方法接收方1.分析方法應(yīng)起草成書面文件，其中應(yīng)對(duì)細(xì)節(jié)詳細(xì)說明并有明確指示，以便經(jīng)過培訓(xùn)的人員可以順利的進(jìn)行檢驗(yàn)。2.如果使用的是液相或氣相進(jìn)行檢驗(yàn)，那么進(jìn)樣的數(shù)量以及進(jìn)樣的順序應(yīng)明確規(guī)定；如果是溶出試驗(yàn)，進(jìn)行溶出試驗(yàn)的樣品數(shù)量也應(yīng)明確規(guī)定。轉(zhuǎn)移報(bào)告接收方1.當(dāng)分析方法轉(zhuǎn)移順利完成后，分析人員應(yīng)起草分析方法轉(zhuǎn)移報(bào)告，其中應(yīng)描述轉(zhuǎn)移的結(jié)果，是否有符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，并應(yīng)有結(jié)論確定接收方是可以使用轉(zhuǎn)移的分析方法。2.發(fā)生的任何偏差應(yīng)記錄完整并說明理由。3.如果符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，則進(jìn)行的分析方法轉(zhuǎn)移是成功的，接收方可以使用轉(zhuǎn)移方法。否則就不能認(rèn)為分析方法完成轉(zhuǎn)移，應(yīng)采取有效的補(bǔ)救措施使其符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。4.進(jìn)行的調(diào)查可為將要采取的補(bǔ)救措施以及需要完成的程度提供指導(dǎo)，根據(jù)不同的情況，采取的補(bǔ)救措施包括進(jìn)一步培訓(xùn)和進(jìn)一步闡明更復(fù)雜的檢驗(yàn)方法等。方