疾病單基因遺傳復(fù)旦大學(xué)

1、疾病單基因遺傳復(fù)旦大學(xué)疾病的單基因遺傳疾病的單基因遺傳n前言n系譜與系譜分析法n常染色體顯性遺傳病的遺傳n常染色體隱性遺傳病的遺傳nX連鎖顯性遺傳病的遺傳nX連鎖隱性遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳n影響單基因遺傳病分析的因素前言前言 單基因遺傳病單基因遺傳病 人類基因病分類人類基因病分類 多基因遺傳病多基因遺傳病單基因遺傳?。▎位蜻z傳病（single-gene disordersingle-gene disorder，monogenic disordermonogenic disorder） 疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。單基因遺傳病分類單基因遺傳病分類：

2、 常染色體遺傳常染色體遺傳 常染色體顯性遺常染色體顯性遺 常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳 X伴性遺傳伴性遺傳 X伴性顯性遺傳伴性顯性遺傳 X連鎖隱性遺傳連鎖隱性遺傳 Y連鎖遺傳連鎖遺傳系譜與系譜分析法系譜與系譜分析法(pedigree analysis)(pedigree analysis)n系譜系譜 從先證者從先證者(proband)(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解

3、。按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。n先證者（先證者（probandproband） 是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。 常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體顯性遺傳病的遺傳 (autosomal dominant inheritance)一、常染色體顯性遺傳典型系譜一、常染色體顯性遺傳典型系譜二、染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解二、染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解 三、常染色體完全顯性遺傳的特征三、常染色體完全顯性遺傳的特征 n由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別由于致病基因位于常染色體上，因而致病基因的遺傳

4、與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等無關(guān)，即男女患病的機會均等n患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有者的同胞中約有1/21/2的可能性也為患者；的可能性也為患者；n系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；n雙親無病時，子女一般不會患病（除非發(fā)生新的基因突變）。雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。常染色體顯性遺傳病舉例常染色體顯性遺傳病舉例n家族性高膽固醇血癥家族性高膽固醇血癥n急性間歇性卟啉癥急性間歇性卟啉癥n成骨不全成骨不全n神經(jīng)

5、纖維瘤神經(jīng)纖維瘤n多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉n珠蛋白生成障礙性貧血珠蛋白生成障礙性貧血n肌強直性營養(yǎng)不良肌強直性營養(yǎng)不良例如：短指癥例如：蜘蛛樣指趾綜合征例如：蜘蛛樣指趾綜合征主動脈畸形主動脈畸形例如：例如：蜘蛛樣指趾綜合征蜘蛛樣指趾綜合征例如：神經(jīng)纖維瘤例如：神經(jīng)纖維瘤例如：多發(fā)性家族例如：多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉性結(jié)腸息肉常染色體隱性遺傳病的遺傳常染色體隱性遺傳病的遺傳 一、常染色體隱性遺傳典型系譜一、常染色體隱性遺傳典型系譜三、常染色體完全隱性遺傳的特征三、常染色體完全隱性遺傳的特征 n由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無由于基因位于常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，

6、男女發(fā)病機會相等；關(guān)，男女發(fā)病機會相等；n系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；n患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占者，此時出生患兒的可能性約占1/41/4，患兒的正常同，患兒的正常同胞中有胞中有2/32/3的可能性為攜帶者；的可能性為攜帶者；n近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由于他們來自

7、共同的祖先，往往婚配者高得多。這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。具有某種共同的基因。二、常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解二、常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解四、常染色體隱性遺傳病舉例四、常染色體隱性遺傳病舉例n鐮狀細(xì)胞貧血鐮狀細(xì)胞貧血n嬰兒黑朦性白癡嬰兒黑朦性白癡n-地中海貧血地中海貧血n同型胱氨酸尿癥同型胱氨酸尿癥n苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥n尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥nFriedreich家族性共濟失調(diào)家族性共濟失調(diào)n半乳糖血癥半乳糖血癥n肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃詎粘多糖累積癥粘多糖累積癥I型型例如：嬰兒黑朦性癡呆例如：嬰兒黑朦性癡呆 患者眼底病變患者眼底病變

8、例如：例如：肝豆?fàn)詈俗冃愿味範(fàn)詈俗冃訶連鎖顯性遺傳病的遺傳連鎖顯性遺傳病的遺傳 一、一、X X連鎖顯性遺傳病典型系譜連鎖顯性遺傳病典型系譜二、二、X X連鎖顯性遺傳病婚配圖解連鎖顯性遺傳病婚配圖解三、三、X X連鎖顯性遺傳特點：連鎖顯性遺傳特點：n人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；n患者的雙親中必有一名是該病患者；患者的雙親中必有一名是該病患者；n男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常n女性患者（雜合子）的子女中各有女性患者（雜合子）的子女中各有5050的可能性是該病的的可能性是該病的患

9、者；患者；n系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳系譜中常可看到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。一致。 X X連鎖顯性遺傳病舉例連鎖顯性遺傳病舉例n口面指綜合征nI型高氨血癥nI型(鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏)nAlport綜合征色素失調(diào)癥例如：色素失調(diào)例如：色素失調(diào)例如：抗維生素例如：抗維生素D D佝僂病佝僂病例如：例如：抗維生素抗維生素D D佝僂病佝僂病例如：口面指綜例如：口面指綜合征合征X連鎖隱性遺傳病的遺傳連鎖隱性遺傳病的遺傳一、一、X X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜二、二、X X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解三

10、、三、X X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點：連鎖隱性遺傳病的遺傳特點：n人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；患者；n雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)?。粌鹤尤绻p親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)?。粌鹤尤绻l(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/21/2的可能性為的可能性為攜帶者；攜帶者；n男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；孫等也有可能是患者；n如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是如果女性是一患者

11、，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者攜帶者。 X連鎖隱性遺傳病舉例連鎖隱性遺傳病舉例n色盲色盲n魚鱗癬魚鱗癬nLesch-Nyhan綜合征綜合征n眼白化病眼白化病nHunter綜合征綜合征n無丙種球蛋白血癥無丙種球蛋白血癥nFabry病病(糖鞘脂貯積癥糖鞘脂貯積癥)nWiskott-Aldrich綜合征綜合征nG-6-PD缺乏癥缺乏癥n腎性尿崩癥腎性尿崩癥n慢性肉芽腫病慢性肉芽腫病n血友病血友病B 例如：血友病例如：血友病關(guān)節(jié)腔因多次出血關(guān)節(jié)腔因多次出血而致關(guān)節(jié)腫大而致關(guān)節(jié)腫大例如：例如：魚鱗病魚鱗病 例如：色盲例如：色盲 Y Y連鎖遺傳病的遺傳連鎖遺傳病的遺傳 一、Y Y連鎖遺傳病的遺傳典

12、型系譜連鎖遺傳病的遺傳典型系譜 三、三、Y Y連鎖遺傳病的遺傳特點：連鎖遺傳病的遺傳特點：n具有具有Y Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦S連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY Y染色體進行傳染色體進行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。Y Y連鎖遺傳病的遺傳舉例連鎖遺傳病的遺傳舉例例如：外耳道多毛例如：外耳道多毛影響單基因遺傳病分析的因素影響單基因遺傳病分析的因素 n表現(xiàn)度表現(xiàn)度 expressivityexpressivity 表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者表現(xiàn)度是基因在個體中的表現(xiàn)程度，或者說具有同一基因型的不同個體或同一個體的不說具有同一

13、基因型的不同個體或同一個體的不同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的同部位，由于各自遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的并異。程度可有顯著的并異。 例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)例如：多指癥致病基因可以表現(xiàn)左右手指數(shù)多少的不一。左右手指數(shù)多少的不一。n外顯率外顯率 penetrancepenetrance 是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因是某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。在一個群體中得以表現(xiàn)的百分比。 外顯率等于外顯率等于100100時為完全外顯（時為完全外顯（complete complete penetrancepenetrance）；

14、低于）；低于100100時則為外顯不全或不完全外顯時則為外顯不全或不完全外顯（incomplete penetranceincomplete penetrance）。）。 以多指（趾）癥為例：以多指（趾）癥為例： 在調(diào)查某一群體后，推測具有該致病基因的個體數(shù)為25人，而實際具有多指（趾）表型的人類為20人。因此，所調(diào)查群體中該致病基因的外顯率為20/25100=80。 n擬表型擬表型 phenocopyphenocopy 由于環(huán)境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型稱為擬表型。 例如：先天性聾啞例如：先天性聾啞/藥物致聾啞藥物致聾啞n基因多效

15、性基因多效性 genetic pleiotropygenetic pleiotropy 一個基因可以決定或影響多個性狀。一個基因可以決定或影響多個性狀。例如：例如：半乳糖血癥：智能低下半乳糖血癥：智能低下/黃疸、腹水、肝硬化黃疸、腹水、肝硬化/白內(nèi)障白內(nèi)障肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷肝豆?fàn)詈俗冃裕焊螕p傷/神經(jīng)異常神經(jīng)異常肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)組織病變組織病變肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吒胃味範(fàn)詈俗冃曰颊吒闻K病變臟病變n遺傳異質(zhì)性遺傳異質(zhì)性 genetic heterogeneitygenetic heterogeneity 一種性狀可以由多個不同的基因控制。例如：例如： 智能低下：智能低下： T

16、ay-Sachs/PKU/半乳糖血癥半乳糖血癥n遺傳早顯遺傳早顯 anticipationanticipation 遺傳早現(xiàn)是指一些遺傳病（通常為顯性遺傳?。┰谶B續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加。例如：例如：n延遲顯性延遲顯性 delayed dominancedelayed dominance 雜合子在生命的早期，因致病基因并不表達(dá)或雖表達(dá)但尚不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定的年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性形式稱為延遲顯性。例如：例如：Huntington舞蹈病常于舞蹈病常于3040歲間發(fā)病。歲間發(fā)病。n從性遺傳從性遺傳 sex-conditioned inheritan

17、cesex-conditioned inheritance 位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 例如：禿發(fā)例如：禿發(fā)n限性遺傳限性遺傳 sex-limited inheritancesex-limited inheritance 常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則完全不能表現(xiàn)。例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。例如：女性的子宮陰道積水癥，男性的前列腺癌等。 n不完全顯性遺傳不完全顯性遺傳 incomplete dominaceincomplete dominace 也稱為半顯性（sem

18、i-dominance）遺傳。它是雜合子Dd的表現(xiàn)介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即在雜合子Dd中顯性基因D和隱性基因d的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。n例如：例如：PTC嘗味能力嘗味能力 TT Tt ttTT Tt tt PTC PTC嘗味者嘗味者 雜合嘗味者雜合嘗味者 味盲味盲1/7500001/7500001/3000000 1/50000 1/240001/3000000 1/50000 1/24000n不規(guī)則顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳 遺傳是雜合子的顯性基因由于某種原因而不表現(xiàn)出相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。n共顯性（共顯性（codominancecodominance） 是一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。例如：例如：ABO血型血型(IA與與 IB共顯性）共顯性）血型血型 基因型基因型 AB型型 IA IB A型型 IA i /IA IA B型型 IB i/ IB IB O型型 iin遺傳印跡遺傳印跡 genetic imprintinggenetic imprinting 越來越多的研究顯示一個個體的同源染色體（或相應(yīng)的一對等位基因）因分別來自其父方或母方，而表現(xiàn)出功能上的差異，因此當(dāng)當(dāng)它們其一發(fā)生改變時，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱為遺傳印記或基因組印記（geno