仿制藥注冊(cè)申報(bào)流程與資料全

1、新法規(guī)對(duì)仿制藥的要求新法規(guī)對(duì)仿制藥提出了更高的要求，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：1. 對(duì)被仿制藥品選擇提出要求注冊(cè)管理辦法第七十四條規(guī)定-仿制藥應(yīng)當(dāng)與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究。一般應(yīng)首先選擇以進(jìn)口原研藥，因?yàn)樵l(fā)廠產(chǎn)品經(jīng)過系統(tǒng)的非臨床與臨床研究，安全有效性得到確認(rèn)，進(jìn)口時(shí)對(duì)人種差異進(jìn)行了研究。其次可考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣泛的非原研產(chǎn)品；沒有進(jìn)口原研產(chǎn)品的，有必要對(duì)市售品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比考查，擇優(yōu)選用，以確保仿制基礎(chǔ)的可靠性。人體生物等效性試驗(yàn)與質(zhì)量對(duì)比研究的參比品應(yīng)是同

2、一廠家最好相同批次產(chǎn)品，以全面說明其物質(zhì)基礎(chǔ)及體過程的一致性和等效性，為橋接其安全有效性奠定更為堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。2. 增加生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查項(xiàng)目注冊(cè)管理辦法第七十七條規(guī)定省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自受理申請(qǐng)之日起5 日組織對(duì)研制情況和原始資料進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3 批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。樣品的生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)符合本辦法第六十三條的規(guī)定。原法規(guī)對(duì)于藥物通過小試后達(dá)到中試的研究水平后批準(zhǔn)生產(chǎn)，由于工藝不成熟，在驗(yàn)證的時(shí)候修訂處方工藝后真正進(jìn)入大生產(chǎn)；現(xiàn)法規(guī)規(guī)定藥物由小試研究后通過中試規(guī)模完善處方工

3、藝，用完善的處方工藝進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，保證始終如一按既定處方工藝能生產(chǎn)出均一穩(wěn)定的樣品后省局現(xiàn)場(chǎng)核查，抽取樣品檢驗(yàn)合格后，國(guó)家局對(duì)申報(bào)材料進(jìn)行審評(píng)，綜合結(jié)合研制現(xiàn)場(chǎng)檢查和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查結(jié)果才能批準(zhǔn)生產(chǎn)。這樣的審批程序可解決既往申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝不一致、大生產(chǎn)不可行的弊端，同時(shí)保證申報(bào)工藝的大生產(chǎn)可行性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)大生產(chǎn)樣品的適用性。只有現(xiàn)場(chǎng)核查、藥審中心審評(píng)結(jié)論、生產(chǎn)檢查及藥檢報(bào)告三項(xiàng)都過關(guān)，才能拿到藥品批準(zhǔn)文號(hào)，加強(qiáng)了監(jiān)管力度，體現(xiàn)了仿制藥的過程控制理念。3. 需要提供工藝驗(yàn)證工作八號(hào)資料項(xiàng)目要求-原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料：包括工藝流程和化學(xué)反應(yīng)式、起始原料和有機(jī)溶媒、反應(yīng)條件（溫度

4、、壓力、時(shí)間、催化劑等）和操作步驟、精制方法、主要理化常數(shù)及階段性的數(shù)據(jù)積累結(jié)果等，并注明投料量和收得率以及工藝過程中可能產(chǎn)生或引入的雜質(zhì)或其他中間產(chǎn)物，尚應(yīng)包括對(duì)工藝驗(yàn)證的資料。制劑處方及工藝研究資料：應(yīng)包括起始物料、處方篩選、生產(chǎn)工藝及驗(yàn)證資料。工藝研究工作一般包括：實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的工藝研究與優(yōu)化、中試放大、生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。其中小試研究、中試放大是大生產(chǎn)可行性的基礎(chǔ)，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室過渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。隨著研究工作的推進(jìn)，制備工藝的不斷優(yōu)化，通過放大試驗(yàn)與工藝驗(yàn)證實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。工藝驗(yàn)證的

5、目的是模擬生產(chǎn)規(guī)模，按照生產(chǎn)工藝能否生產(chǎn)出質(zhì)量均以恒定的產(chǎn)品，通過工藝驗(yàn)證，能確保大生產(chǎn)時(shí)能始終如一地按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量恒定的產(chǎn)品，保證工藝的一致性。因仿制藥研究工藝研究目的明確，有時(shí)不用進(jìn)行臨床，或進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)或100 對(duì)臨床，要求工藝驗(yàn)證工作必不可少，最大限度保證工藝的重現(xiàn)性。4. 按照申報(bào)生產(chǎn)的要求提供申報(bào)資料申報(bào)工藝與商業(yè)化生產(chǎn)直接對(duì)接，藥品申報(bào)前必須完成中試放大與實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備上的工藝放大與工藝驗(yàn)證等藥學(xué)研究工作，保證大生產(chǎn)樣品的質(zhì)量與臨床用樣品的質(zhì)量一致，保證臨床效果的有效性，同時(shí)最大程度保證大生產(chǎn)工藝與申報(bào)工藝的一致性，有效地貫徹GMP，按照國(guó)家批準(zhǔn)的

6、生產(chǎn)工藝就能生產(chǎn)出合格的藥品。5. 強(qiáng)調(diào)對(duì)比研究管理辦法附件2 要求應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，否則應(yīng)按新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究。仿制藥不同于創(chuàng)新藥是通過系統(tǒng)的探索性研究來證明藥物的安全有效性，仿制藥通過與上市產(chǎn)品的對(duì)比性研究，證明其物質(zhì)基礎(chǔ)的一致性和質(zhì)量特征的等同性，來橋接上市藥品的安全有效性。通過對(duì)比研究來判斷兩者質(zhì)量是否一致，但對(duì)比研究不同于對(duì)比檢驗(yàn)，研究的項(xiàng)目應(yīng)全面，方法也不僅限于原標(biāo)準(zhǔn)，但方法要經(jīng)過驗(yàn)證或與藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)比較，由于處方工藝不可能與仿制藥完全相同，所以首先驗(yàn)證原標(biāo)準(zhǔn)是否適應(yīng)于仿制品，如不適合的話，應(yīng)

7、通過全面的質(zhì)量研究制定適合工藝的個(gè)性化標(biāo)準(zhǔn)，但必須通過嚴(yán)格的方法學(xué)驗(yàn)證工作，有充足的理由。對(duì)比制劑的選擇首選原研廠家品種，因國(guó)雖然很多品種上市很久，但由于歷史原因和當(dāng)時(shí)的基礎(chǔ)研究，臨床研究不嚴(yán)謹(jǐn)和規(guī)，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善，雜質(zhì)控制的合理性和臨床應(yīng)用的安全有效性并未得到科學(xué)的驗(yàn)證，上市產(chǎn)品的雜質(zhì)含量已明顯高于FDA、ICH等，但由于歷史原因已經(jīng)批準(zhǔn)，無法要求其提高標(biāo)準(zhǔn)或撤市，而新報(bào)批的仿制藥必須同國(guó)外制劑對(duì)比，尤其是雜質(zhì)的種類和個(gè)數(shù)不能多于原研藥品，否則不予批準(zhǔn)。對(duì)比性的質(zhì)量研究說明了仿制藥與上市產(chǎn)品的質(zhì)量等同性，但這是一種靜態(tài)狀況下的情況反映，樣品制備后初期的質(zhì)量等同難以推斷貯藏條件下整個(gè)有

8、效期仍能保持其質(zhì)量等同性，尤其是制劑中主藥所處環(huán)境與原研藥不相同，有條件的可以進(jìn)行穩(wěn)定性的對(duì)比研究（影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)等），主藥化合物與輔料進(jìn)行充分的接觸和作用后，通過雜質(zhì)產(chǎn)生的種類、個(gè)數(shù)及含量等方面的對(duì)比，分析其降解動(dòng)力學(xué)的異同，考證動(dòng)態(tài)狀況下的質(zhì)量等同性，可為橋接上市藥品安全有效性、貯藏條件及有效期奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)和科學(xué)依據(jù)。仿制藥研究的總體目標(biāo)是設(shè)計(jì)、研究并生產(chǎn)出可以替換已上市產(chǎn)品的仿制藥品，在立體方向上把好質(zhì)量關(guān)，選準(zhǔn)仿制品種和參比制劑，全面分析被仿制藥品，確定研究達(dá)成的目標(biāo)，從而確定自身的工藝處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按照國(guó)家要求保證大生產(chǎn)的可行性和穩(wěn)定性，以往廣種薄收、粗制濫造的思路不可

9、取，應(yīng)精耕細(xì)作，質(zhì)量為上，不斷創(chuàng)新與注重質(zhì)量是醫(yī)藥行業(yè)與企業(yè)可持續(xù)發(fā)展的必由之路?；瘜W(xué)藥物六類仿制需要提交的申報(bào)資料目錄根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法附件規(guī)定，化藥六類藥物注冊(cè)申報(bào)需要提交的項(xiàng)目表如下：一 綜述資料：1、藥品名稱2、證明性文件3、立題目的與依據(jù)4、對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)5、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)6、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿二 藥學(xué)研究資料：7、藥學(xué)研究資料綜述8、制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，必須提供原料藥的合法來源證明文件，一式2 份，分別放入資料項(xiàng)目2 的資料和資料項(xiàng)目13 號(hào)的資料中。使用國(guó)產(chǎn)

10、原料藥的申請(qǐng)人，應(yīng)當(dāng)提供該原料藥的藥品批準(zhǔn)證明文件、檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)認(rèn)證證書、與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)簽訂的供貨協(xié)議、銷售發(fā)票等的復(fù)印件。使用進(jìn)口原料藥的，應(yīng)當(dāng)提供與該原料藥生產(chǎn)企業(yè)或國(guó)合法的銷售代理商簽訂的供貨協(xié)議、進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書、藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件等。藥品注冊(cè)過程中，研制制劑所用的進(jìn)口原料藥未取得進(jìn)口藥品注冊(cè)證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證的，必須經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。9、確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者或組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料10、質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料11、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，12、樣品的檢

11、驗(yàn)報(bào)告書13、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14、藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料15、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三 藥理毒理研究資料：16、藥理毒理研究資料綜述21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、黏膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（局部用藥除按所屬注冊(cè)分類及項(xiàng)目報(bào)送相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目21，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。）四 臨床研究資料：28、國(guó)外相關(guān)的臨床研究資料綜述29、臨床研究計(jì)劃及研究方案30、臨床研究者手冊(cè)31、知情同意書樣稿、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)件。32、臨床研究報(bào)告注：其

12、中，2932 項(xiàng)，對(duì)于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性實(shí)驗(yàn)，一般為18 至24例。需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100 對(duì)。原料藥一般不用進(jìn)行臨床試驗(yàn)。仿制藥的立項(xiàng)準(zhǔn)備工作藥物研發(fā)立項(xiàng)三大主要因素1）市場(chǎng)因素：企業(yè)生存根本：追求利潤(rùn)最大化的，正像余世維的一句名言所說“除了利潤(rùn)，什么都是假的”；2）法規(guī)因素：一定要遵循藥品研發(fā)的法律法規(guī)，規(guī)避專利和各種藥品保護(hù)，不要“知其不可而為之”；3）技術(shù)因素：自己研發(fā)還是采用外協(xié)，與人合作方式。仿制藥研究前期準(zhǔn)備工作一、調(diào)查產(chǎn)品相關(guān)資料初步調(diào)查品種的基本情況，包括品種的市場(chǎng)份額，銷量，

13、藥物的研究歷史等安全有效性信息，有無專利和保護(hù)信息和技術(shù)壁壘情況。二、綜合評(píng)估：撰寫項(xiàng)目可行性分析報(bào)告，包括產(chǎn)品基本信息，立項(xiàng)目的與依據(jù)，產(chǎn)品有無知識(shí)產(chǎn)權(quán)和藥政保護(hù)，產(chǎn)品的特點(diǎn)及試驗(yàn)難易程度、設(shè)備是否齊備、國(guó)家政策風(fēng)險(xiǎn)等，有無技術(shù)壁壘，產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，經(jīng)費(fèi)預(yù)算與市場(chǎng)回報(bào)。三、是否有合法原料提供，原料價(jià)格。化學(xué)藥物研發(fā)的初始點(diǎn)即是有合格的原料藥作為基礎(chǔ)，必須有合法的原料，如果只是進(jìn)行制劑的仿制研究，必須提供原料藥的合法證明，對(duì)于原料藥的購(gòu)買來源可以選擇國(guó)家食品藥品監(jiān)督批準(zhǔn)的原料廠家進(jìn)行購(gòu)買有批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥，也可以購(gòu)買國(guó)外廠家的原料，但必須提供合法的證明文件，價(jià)格可以通過網(wǎng)絡(luò)上查詢，溝通商定。對(duì)

14、于仿制原料的話，必須進(jìn)行藥物的合成工藝打通，優(yōu)化中試生產(chǎn)，質(zhì)量合格，雜質(zhì)種類和數(shù)量不高于上市品，必須于制劑一同申報(bào)。四、臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料必須拿到產(chǎn)品的說明書，了解藥物的臨床應(yīng)用情況，不良反應(yīng)，藥理毒理等相關(guān)資料，美國(guó)上市藥物可以通過 FDA 查詢橙皮書，歐洲 EMEA  查詢或通過 .rxlist.查詢，或通過原研廠家網(wǎng)址查詢到，對(duì)于在美國(guó)上市的藥物的臨床情況可以通過/ct2/home 查詢。五、國(guó)及進(jìn)口制劑劑型及規(guī)格全面掌握擬仿制藥物的國(guó)已上市產(chǎn)品情況，包括上

15、市的劑型規(guī)格，廠家，具體信息通過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢得到。六、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仿制藥品的相對(duì)容易之處就是有可借鑒的資料文獻(xiàn)較多，其中藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最重要，要想方法查閱到產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)標(biāo)準(zhǔn)（藥典標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)首仿標(biāo)準(zhǔn)）和進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)國(guó)產(chǎn)品可以通過藥典，衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)，監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)找到，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行理解和消化，并試著草擬自己的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)正常途徑取得很困難，就必須想方法得到，那是重要的檢測(cè)方法及限度的參考標(biāo)準(zhǔn)。七、工藝研究資料因?yàn)槭欠轮扑?，參考的文獻(xiàn)資料很多，工藝相對(duì)成熟，可以通過維普，cnki，博碩論文，專利查閱到合成工藝和制劑工藝，或者查找相同劑型藥物的工藝研究資料，對(duì)其進(jìn)行分析匯總，形成自己的研究方案。八、專利情況專利的查詢一定要重視，不能侵犯專利，否則以后的麻煩很多，要把國(guó)外的專利都查閱齊全，國(guó)外的專利可以作為文獻(xiàn)參考資料，國(guó)的專利一定要重視，不能侵權(quán)，但由于是仿制藥，化合物專利等大多已經(jīng)過期，沒有過期的專利大多可以繞過去，中國(guó)專利可以到國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局查閱，但要保證專利查齊全。九、國(guó)家政策情況對(duì)研究的藥物要保證是國(guó)家鼓勵(lì)的研發(fā)方向，查詢?cè)撍幬锸欠袷菄?guó)家醫(yī)保品種或者新農(nóng)合目錄品種，十、生產(chǎn)注冊(cè)情況對(duì)仿制藥品種的立項(xiàng)，要看仿制廠家的多少和原研廠家情況，最好原研藥廠是知名廠商，該藥物是今年來批準(zhǔn)的，這樣可以