MDS骨髓增生異常綜合征

1、MDS骨髓增生異常綜合征一、概述一、概述MDSMDS是一組造血干細胞克隆性疾病，血細胞是一組造血干細胞克隆性疾病，血細胞生成發(fā)生質(zhì)與量的異常。生成發(fā)生質(zhì)與量的異常。特點特點 外周血常有全血細胞減少外周血常有全血細胞減少 骨髓可見病態(tài)造血骨髓可見病態(tài)造血 部分患者可轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽〔糠只颊呖赊D(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽≡煅杉毎寺⌒约膊≡煅杉毎寺⌒约膊o效造血和外周血全血細胞減少無效造血和外周血全血細胞減少白血病前期（白血病前期（preleukemic disorder）2. 病因和發(fā)病機制病因和發(fā)病機制- 病毒作用和病毒作用和/或細胞原癌基因發(fā)生突變或細胞原癌基因發(fā)生突變- 經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放

2、射線等經(jīng)常接觸苯、化療藥物、放射線等Known molecular abnormalities in MDSGene Type of anomalyIncidence (%)RASPoint mutation (codon 12, 13 or 61)10-30%P53Point mutation or deletion of other allele5FMS(encodes M-CSF receptor)Point mutation (codon 969 or rarely 301)5-10病理生理學病理生理學干細胞首先受損干細胞首先受損:克隆生長優(yōu)勢增加克隆生長優(yōu)勢增加伴有伴有p53, FL

3、T3(fam樣酪氨酸激酶樣酪氨酸激酶3), RAS突變突變促進繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生促進繼發(fā)性遺傳事件的發(fā)生 (e.g. -5, -7, etc.)病理生理學病理生理學干細胞改變干細胞改變干細胞中抗原的改變干細胞中抗原的改變直接針對骨髓的自身免疫反應直接針對骨髓的自身免疫反應:最終結(jié)局最終結(jié)局:無效造血無效造血病理生理學病理生理學異常的細胞因子生成異常的細胞因子生成:干細胞粘附至干細胞粘附至基質(zhì)基質(zhì)/內(nèi)皮發(fā)生改變內(nèi)皮發(fā)生改變: 導致凋亡增加導致凋亡增加骨髓微環(huán)境異常骨髓微環(huán)境異常病程早期病程早期:無效造血和骨髓衰竭無效造血和骨髓衰竭急性白血病轉(zhuǎn)變急性白血病轉(zhuǎn)變:凋亡減少凋亡減少主要為成人發(fā)病主要

4、為成人發(fā)病 輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢輕微的男性發(fā)病優(yōu)勢3.流行病學流行病學4. 分類分類原發(fā)性原發(fā)性 繼發(fā)性繼發(fā)性 原發(fā)性原發(fā)性MDS幼兒粒單核細胞白血?。ㄓ變毫魏思毎籽。↗MML）嬰兒嬰兒 7 號染色體單體綜合征號染色體單體綜合征先天性先天性 MDS成人型成人型 MDS Refractory Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)RAEB in Transformation (RAEB-t)CMML繼發(fā)性繼發(fā)性MDS家族性家族性 MDS

5、可見于先天性骨髓衰竭綜合征可見于先天性骨髓衰竭綜合征治療后治療后MDS可發(fā)生于細胞毒性藥物化療后或輻射可發(fā)生于細胞毒性藥物化療后或輻射可繼發(fā)于可繼發(fā)于AA 烷化劑烷化劑相關(guān)病例相關(guān)病例 85% 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺,馬利蘭馬利蘭,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥（瘤可寧）瘤可寧）, MOPP, 亞硝基脲亞硝基脲 間隔時間通常為間隔時間通常為 5-7 年年表鬼臼毒素表鬼臼毒素相關(guān)病例相關(guān)病例 15% VP-16,依托泊甙依托泊甙,替尼泊甙替尼泊甙 間隔時間短于間隔時間短于 2 年年Both rapidly progressive to AML - poor prognosis5. 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)可無癥狀可無癥

6、狀貧血癥狀貧血癥狀二、實驗室檢查二、實驗室檢查1. 外周血外周血2. 骨髓象骨髓象 3. 骨髓活檢：骨髓活檢：ALIP現(xiàn)象現(xiàn)象4. 祖細胞培養(yǎng)：祖細胞培養(yǎng)：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5. 染色體檢查：染色體檢查：染色體易位、缺失等染色體易位、缺失等6. 免疫異常免疫異常7. 其他其他 8. 血型改變或血型抗原減弱血型改變或血型抗原減弱 全血細胞減少或紅細胞減少合并白細胞全血細胞減少或紅細胞減少合并白細胞減少或合并血小板減少，很少見有白細減少或合并血小板減少，很少見有白細胞合并血小板減少者。一系血細胞減少胞合并血小板減少者。一系血細胞減少則更少見則更少見紅細胞形態(tài)體積偏大，紅細胞形態(tài)體

7、積偏大，MCVMCV常常9595flfl。紅紅細胞可見大小不等，異形紅細胞增多，細胞可見大小不等，異形紅細胞增多，色素減低、嗜堿性點彩和淚滴狀細胞等。色素減低、嗜堿性點彩和淚滴狀細胞等。偶見巨大紅細胞（直徑偶見巨大紅細胞（直徑 正常紅細胞的正常紅細胞的2 2倍）倍）網(wǎng)織紅細胞減低或增高網(wǎng)織紅細胞減低或增高中性粒細胞絕對值中性粒細胞絕對值2210109 9/ /L,L,可見單核細可見單核細胞胞粒細胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、粒細胞的形態(tài)異常包括顆粒減少或缺乏、分葉減少（假性分葉減少（假性Pelger-HuPelger-Hut t異常）。這異常）。這二種異常見于二種異常見于9090以上病例，有

8、助于和其以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鑒別他骨髓增殖性疾患相鑒別白細胞減少者多有淋巴細胞增高白細胞減少者多有淋巴細胞增高血涂片中有時可見幼稚粒細胞血涂片中有時可見幼稚粒細胞缺少顆粒的中性粒細胞：缺少顆粒的中性粒細胞：血小板減少見于血小板減少見于1/2-2/31/2-2/3病例，伴有血小病例，伴有血小板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆板形態(tài)異常，如巨大血小板和病態(tài)的顆粒形成粒形成超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見超微結(jié)構(gòu)檢查可見膜系統(tǒng)延伸。如能見到血小板由到血小板由ADPADP誘導的聚集反應表現(xiàn)第二誘導的聚集反應表現(xiàn)第二波異常以及由腎上腺素誘導的第一、第波異常以及由腎上腺素誘導的第一、第

9、二波異常有助于和其他疾患鑒別二波異常有助于和其他疾患鑒別個別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或個別患者的血涂片可見淋巴樣小巨核或單圓核小巨核細胞單圓核小巨核細胞骨髓增生程度多為明顯活躍骨髓增生程度多為明顯活躍紅細胞系多增生亢進，骨髓表現(xiàn)各系的細胞紅細胞系多增生亢進，骨髓表現(xiàn)各系的細胞形態(tài)學異常。以紅細胞系的形態(tài)異常顯著形態(tài)學異常。以紅細胞系的形態(tài)異常顯著中性粒細胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺乏中性粒細胞的過氧化酶和堿性磷酸酶缺乏 5050的患者有幼稚前體細胞異常定位的患者有幼稚前體細胞異常定位（ALIPALIP），），表現(xiàn)原始及幼稚粒細胞不是沿骨表現(xiàn)原始及幼稚粒細胞不是沿骨內(nèi)膜分布而呈簇狀（內(nèi)膜分布而

10、呈簇狀（5 58 8個以上）聚集于骨個以上）聚集于骨髓腔的中央髓腔的中央骨髓涂片中有時亦可見三個或三個以上的原骨髓涂片中有時亦可見三個或三個以上的原始細胞簇，此與始細胞簇，此與ALIPALIP有同等意義有同等意義 多向祖細胞（多向祖細胞（CFU-mixCFU-mix）多表現(xiàn)為生長不良，證明多表現(xiàn)為生長不良，證明MDSMDS病變從多能干細胞開始。病變從多能干細胞開始。 CFU-GM CFU-E,BFU-ECFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS RA,RAS 正常正常/ /減少減少 正常正常/ /減少減少RAEB RAEB 減少減少 減少減少RAEBt RAEBt 減少減少 減少減少CM

11、MOL CMMOL 增加增加 減少減少 MDSMDS骨髓細胞染色體異常檢出率為骨髓細胞染色體異常檢出率為40407070常見染色體異常為常見染色體異常為+8,20+8,20q q- -, -5/5q, -5/5q- -, -7/7q, -7/7q- - MDSMDS病人的染色體異常還可能累及多條染色體。病人的染色體異常還可能累及多條染色體。 RAEBRAEB表現(xiàn)出復雜的染色體畸變，預示白血病即表現(xiàn)出復雜的染色體畸變，預示白血病即將發(fā)生將發(fā)生 返回返回幼紅細胞異常：幼紅細胞異常：MDS - Dysplastic Erythroblasts 紅細胞生成障礙紅細胞生成障礙 (dyserythropo

12、iesis)NormalDyserythropoiesisHowell-Jolly小體小體：多核巨幼紅樣細胞和雙核粒細胞：多核巨幼紅樣細胞和雙核粒細胞：巨晚幼粒細胞巨晚幼粒細胞：巨核細胞異常：巨核細胞異常：巨核細胞異常巨核細胞異常：MDS-RARS(鐵染色鐵染色)：Ringed sideroblastsMDS-RAEB:MDS-CMMOL:MDS-RAEBt:MDS-RAEBt(小巨核細胞小巨核細胞)： 紅細胞方面：有紅細胞方面：有PNH樣紅細胞缺陷；樣紅細胞缺陷； HbF升高升高中性粒細胞：粒細胞功能減低中性粒細胞：粒細胞功能減低血小板：功能減低血小板：功能減低 三、分型及診斷三、分型及診斷

13、分型分型診斷診斷臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主臨床表現(xiàn)以貧血癥狀為主, ,可兼有發(fā)熱、出血和感染；部分可兼有發(fā)熱、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大病人可有肝、脾、淋巴結(jié)腫大血象：全血細胞減少或任何一、二系血細胞減少，可有巨血象：全血細胞減少或任何一、二系血細胞減少，可有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病態(tài)造血現(xiàn)象大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病態(tài)造血現(xiàn)象骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病態(tài)造血骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病態(tài)造血除外其他引起病態(tài)造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纖除外其他引起病態(tài)造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板減少性紫癜維化、原發(fā)

14、性血小板減少性紫癜除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他紅系統(tǒng)增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細胞減少性疾病如再障除外其他引起全血細胞減少性疾病如再障 FAB Classification% Ringed SideroblastsPB BlastsBM BlastsPB MonocytesRA 1% 15% 1% 5%RAEB 5%21-30%CMML 1 X 109 /LWHO Classification SystemMyelodysplastic Syndromes（MDS）:Refractory Anemia (RA):With ringed sideroblasts

15、(RARS)Without ringed siderblastsRefractory Cytopenia (MDS) with Multilineage Dysplasia (RCMD)Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)5q- syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiableWHO Classification SystemMyelodysplastic/Myeloproliferative Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)Atypi

16、cal Chronic Myelogenous Leukemia (aCML)Leukemia (幼年型粒單核細胞白血病幼年型粒單核細胞白血病JMML)類型血象骨髓象RA原始細胞1%原始細胞5%環(huán)形鐵粒幼細胞15%RARS原始細胞標準同上原始細胞標準同上，環(huán)形鐵粒幼細胞15%RCMD原始細胞標準同上，無Auer小體原始細胞標準同上，另有粒系和/或巨核細胞病態(tài)造血RAEB-原始細胞5%，無Auer小體原始細胞5-9RAEB-原始細胞5%-19%,可有Auer小體原始細胞10-19MDS-U原始細胞無或極少，無Auer小體單系病態(tài)造血：髓系之一，原始細胞5，無Auer小體5q-綜合征原始細胞5原始

17、細胞5，無Auer小體，單獨del(5q)染色體異常WHO MDS分型標準四、與其他疾病關(guān)系四、與其他疾病關(guān)系A(chǔ)A AML MDS AL ALLPNH 混合型混合型 MPD 鑒別診斷鑒別診斷巨幼細胞性貧血巨幼細胞性貧血 其血象、骨髓象和其血象、骨髓象和RA頗為相似。頗為相似。血清維生素血清維生素B12或葉酸水平明顯降低及試驗性治療或葉酸水平明顯降低及試驗性治療有效為鑒別要點（見巨幼細胞性貧血）。有效為鑒別要點（見巨幼細胞性貧血）。 不典型不典型再生障礙性貧血再生障礙性貧血(AA) 部分部分AA骨髓增生活骨髓增生活躍，但無病態(tài)造血，而非造血細胞常增多，藉此可躍，但無病態(tài)造血，而非造血細胞常增多，

18、藉此可和和RA區(qū)別。且周圍血中不應出現(xiàn)幼稚細胞。區(qū)別。且周圍血中不應出現(xiàn)幼稚細胞。 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH) 不發(fā)作組不發(fā)作組PNH呈全血細胞減少，血片中可見核紅細胞，骨髓紅系呈全血細胞減少，血片中可見核紅細胞，骨髓紅系增生明顯，易與增生明顯，易與RA混淆。根據(jù)無病態(tài)造血，酸化混淆。根據(jù)無病態(tài)造血，酸化血清試驗（哈姆斯氏試驗）、糖水試驗、蛇毒溶血血清試驗（哈姆斯氏試驗）、糖水試驗、蛇毒溶血試驗及尿潛血、含鐵血黃素試驗陽性可資鑒別。試驗及尿潛血、含鐵血黃素試驗陽性可資鑒別。 紅紅白血病白血?。∕6） 當骨髓紅系當骨髓紅系50時，難與時，難與RAEB或或RAEB-T鑒

19、別，應單獨進行非紅系細胞計鑒別，應單獨進行非紅系細胞計數(shù)分類，如原始細胞數(shù)分類，如原始細胞30則為則為M6，30為為MDS。 低原始細胞性急性低原始細胞性急性白血病白血病 骨髓原始細胞骨髓原始細胞較典型急性較典型急性白血病白血病(AL)明顯降低，僅占明顯降低，僅占30左右，和左右，和RAEB-T不易區(qū)分。不易區(qū)分。RAEB-T絕絕大多數(shù)在短期內(nèi)轉(zhuǎn)化為大多數(shù)在短期內(nèi)轉(zhuǎn)化為AL，因此，有人認，因此，有人認為為 RAEB-T基本上已處于基本上已處于AL的邊緣，不應的邊緣，不應歸屬于歸屬于MDS。預后（預后（Prognosis）longest median survival for RARS and R